欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用培训课件.ppt

1、欣维宁盐酸替罗非班欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的在急性冠脉综合症的临床应用床应用临床应用床应用 欣维宁欣维宁(盐酸替罗非班盐酸替罗非班)n 血栓形成的病理生理过程血栓形成的病理生理过程 n ACS疾病简介n 抗血栓药物作用机理n GPIIb/IIIa临床应用n 替罗非班临床应用n 欣维宁临床应用欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用2Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGP la/lla bindvon WillebrandFactor/GP lb bindActivation2ThrombinADP5 HTTXA2Aggregation3F

2、ibrinogenActivatedGP llb/lllaHandin RI.Harrisons Principles of Internal Medicine.Vol 1.14th ed.NY,NY:McGraw-Hill;1998:339-345.Schafer AI.Am J Med.1996;101:199-209.黏附黏附激活激活聚集聚集欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用3血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生，因此血小板聚集在血栓形成中发挥着关键的作用。抗血小板聚集是ACS的首要治疗措施之一。欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的

3、临床应用床应用4 欣维宁欣维宁(盐酸替罗非班盐酸替罗非班)n 血栓形成的病理生理过程血栓形成的病理生理过程 n ACS疾病简介n 抗血栓药物n GPIIb/IIIa临床应用n 替罗非班临床应用n 欣维宁临床应用欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用5 ACS是指由冠状动脉急性缺血所导致的一系列疾病，通常（但并非总是）由CAD所致,并 且可以增加心性死亡和MI的危险。这类病人起 病急，危险程度十分不均一。对对ACS进行早期诊断、及时危险分层和合进行早期诊断、及时危险分层和合理的临床干预，是减少不良心血管事件、改善理的临床干预，是减少不良心血管事件、改善预后的关键。预后的关键。(Acu

4、te coronary syndrome ACS)欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用61ST段抬高的ACS ST断抬高的急性心肌梗死(STEMI)2ST段不抬高的ACS ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)-cTn 不稳定性心绞痛(UA)UA/NSTEMI是病因和临床表现相似但严重程度不同的密切相关的情况，其主要区别在于缺血是否严重到有足够量的心肌损害，以至于能够检测到心肌损害的标记物：TnI，TnT或CK-MB。欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用7胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续ST段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高T

5、nT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP 欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用8STEMI闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主血管性闭塞，血流持续中断“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性尽早、完全、持续开通梗死相关动脉避免形成Q 波溶栓、直接PTCANSTEMI/UA非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断；栓塞可“防患未然”，具有可挽救性稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 避免形成ST段抬高的心肌梗死抗栓+抗缺血+PCI不能溶栓ST抬高的ACSST不抬高的ACS欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用9Fuster et al.N Engl J Med.19

6、92;326:310-318.Davies et al.Circulation.1990;82(Suppl II):II-38,II-46.巨噬细胞巨噬细胞内在的压力，张力内在的压力，张力欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用10Medical TheapyRisk ModificationCABGPCIAntithrombotic therapyOther medical therapyADP antagonistsNitratesBBsSTATINSACE-IOTHERSHeparinASAGPIIb/IIIas欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用11（Circu

7、lation.2003;107:2640.)2003 American Heart Association,Inc.）欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用12 欣维宁欣维宁(盐酸替罗非班盐酸替罗非班)n ACS疾病简介n 抗血栓药物作用机制n GPIIb/IIIa临床应用n 替罗非班临床应用n 欣维宁临床应用欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用13抗血栓药物抗血栓药物抗凝药抗凝药抗血小板药抗血小板药溶栓药溶栓药环氧化酶抑制剂环氧化酶抑制剂如如 阿司匹林阿司匹林血小板血小板IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂ADP抑制剂抑制剂噻氯匹啶噻氯匹啶 氯吡格雷氯吡格雷单克隆抗

8、体单克隆抗体abciximab肽类肽类eptifibatide非肽类衍生物非肽类衍生物Tirofiban,lamifiban欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用14欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用15White HD.Am J Cardiol.1997;80(4A):2B-10B.RestingplateletPlaquerupture andplateletadhesionPlateletactivationPrevention of plateletaggregationGP IIb/IIIaexpressionFibrinogenGP IIb/IIIain

9、hibitorvWFvWFvWFAgonistsreleasedVessel Wall*GP IIb/IIIa inhibitor与与Fibrinogen 竟争性抑制竟争性抑制GP IIb/IIIa受体受体*欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用16 作用机制：血小板IIb/IIIa受体拮抗剂阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受 体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制 各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。快速,直接,可逆地抑制血栓形成的关键和唯一通路欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用17Topol E,et al.Lancet.

10、1999;353:227-231.AbciximabEptifibatideTirofibanOOOOOOOOOHHNHNSSNHNHNNHHNNHNHH2NH2NHNSO2C4H9OCOOHHNFab fragment of a chimeric monoclonal antibodyMW 50,000 DNonpeptide tyrosine derivative MW 500 DCyclic heptapeptide MW 800 D鼠源性单克隆抗体鼠源性单克隆抗体合成非肽类合成非肽类合成肽类合成肽类欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用18AciximabEptifibat

11、ideTirofibanTirofiban结构鼠人IgG嵌合体环肽KGD小分子非肽小分子非肽RGDRGD分子量(道尔顿)5000800500500GPb/a选择性差较强较强较强化学计量法1.5:1100:1100:1100:1血浆半衰期10-15分钟1.5-2.5小时1.5-2.51.5-2.5小时小时受体抑制可逆性差(输注血小板)较强(停药)较强较强(停药停药)出血发生率多较少较少较少血小板无力症相对较多少少少安全性相对较差相对较好相对较好相对较好价格昂贵相对较低相对较低相对较低适应症(FDA)PCIACS;PCIACS;PCIACS;PCI欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用

12、19依替巴肽依替巴肽欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用20 欣维宁欣维宁(盐酸替罗非班盐酸替罗非班)n ACS疾病简介n 抗血栓药物作用机理n GPIIb/IIIa临床应用n 替罗非班临床应用n 欣维宁临床应用欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用21欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用220.252.01IIb/IIIa 较好较好安慰剂较好安慰剂较好N173932431113682311126852901所有所有PCI试验试验所有所有ACS试验试验ACS 肌钙蛋白肌钙蛋白(+)ACS PCIACS 未行未行PCIACS 肌钙蛋白肌钙蛋白(-)0.66

13、8.5%5.6%0.8912.8%11.4%0.4216.3%6.9%0.6614.4%9.6%0.9314.3%13.3%1.056.2%6.5%RRR安慰剂安慰剂IIb/IIIa30天死亡或天死亡或 MIChew&Moliterno JACC 2000;36:2028欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用2330-Day Mortality Among Nondiabetic Patients with ACSRoffi M.et al.,Circulation 2001;104:2767-71.TrialNPURSUIT7291PRISM2545PRISM-PLUS1208G

14、USTO IV6094PARAGON A1870PARAGON B4064Pooled23072PlaceboIIb/IIIa3.0%3.0%3.5%2.4%3.8%3.6%2.8%3.5%2.5%3.3%2.9%2.4%3.0%3.0%IIb/IIIa BetterPlacebo BetterP=0.07P=0.10P=0.88P=0.18P=0.37P=0.37P=0.99欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用2430-Day Mortality Among Diabetic Patients with ACSRoffi M.et al.,Circulation 2001;10

15、4:2767-71.TrialNPURSUIT2163PRISM687PRISM-PLUS362GUSTO IV1677PARAGON A412PARAGON B1157Pooled5458PlaceboIIb/IIIa6.1%5.1%4.2%1.8%6.7%3.6%7.8%5.0%6.2%4.6%4.8%4.9%6.2%4.6%IIb/IIIa BetterPlacebo BetterP=0.33P=0.07P=0.17P=0.022P=0.51P=0.23P=0.007欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用250.62(0.55,0.71)p 2 倍倍n=773n=797PCI

16、n=475tirofiban 0.1ug/kg/m iv 1224h肝素肝素1000u/h iv1224h肝素肝素50007500u iv肝素肝素1000u/h iv1224hACT2 倍倍欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用32RR=risk reduction.The PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.RR=66%P=0.012 Days7 DaysRR=43%P=0.006RR=27%P=0.0330 Days2.60.98.34.911.98.7Patients(%)051015H

17、eparin(n=797)Tirofiban+Heparin(n=773)MI/Death event 欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用33PTCA=percutanueous transluminal coronary angioplasty.The PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.2 414212870.120.080.040.00Heparin onlyRR=44%475 Patients Undergoing PTCA0.0300.0250.0200.0150.0100.00

18、50.000630012 18 2436 42 48Heparin onlyTirofiban+HeparinRR=66%All 1570 Patients EvaluatedHoursDaysMean Duration of Study Drug Infusion:71.3+20 hoursProbability of Death or MITirofiban+Heparin欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用3401020304050Heparin(n=622)LargeTirofiban+Heparin(n=608)PossibleSmallModeratePossible

19、SmallModerateOverallOdds Ratio:0.77P=0.02217.1%24.1%LargeRecent OcclusionRecent OcclusionZhao X-Q,et al.Circulation.1999;100:1609-1615.血栓病变血栓病变(%)欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用35TIMI=Thrombolysis in Myocardial Infarction.Zhao X-Q,et al.Circulation.1999;100:1609-1615.0510152025MinimalPerfusion(TIMI 1)Tiro

20、fiban+Heparin(n=570)Heparin(n=580)TotalOcclusion(TIMI 0)PartialPerfusion(TIMI 2)TotalOcclusion(TIMI 0)PartialPerfusion(TIMI 2)OverallOdds Ratio:0.65P=0.00218.1%25.5%TIMI 3达达81.9%TIMI Flow(%)欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用36PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.n=773n=797P=0.34*主要出

21、血的定义：血红蛋白下降主要出血的定义：血红蛋白下降4.0g/dl、需输血、需输血2u、需外科纠正出血、颅内出血、腹膜后出血、任何复合出血情况、需外科纠正出血、颅内出血、腹膜后出血、任何复合出血情况*欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用37欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用38PRISM-PLUS Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.Throux P,et al.Circulation.2000;102:2466-2472.HeparinTirofiban+HeparinRR=30%RR=22%HeparinR

22、R=46%RR=72%Tirofiban+HeparinDayDayAll Patients(n=1570)Diabetic Patients(n=362)P=0.002P=0.044P=0.03P=0.02261014180 7306090120150180261014180306090120150180P=0.06*Y-axes represent percentage of patients that experienced death/MI at 6 months.欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用39Heparin (n=193)Tirofiban+Heparin(n

23、=169)Patients(%)9.3%0.0%P=0.0315.5%4.7%P=0.00219.2%11.2%P=0.03Day 7Day 30Day 180501510201.2%3.1%48 hoursP=0.005 100%87%70%42%Throux P,et al.Circulation.2000;102:2466-2472.欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用40静脉应用静脉应用Tirofiban期间可明显降低死亡或心肌梗死期间可明显降低死亡或心肌梗死 联合终点，达联合终点，达66%（p0.05）7天和天和30天心脏事件分别下降天心脏事件分别下降43%和和27%（

24、p0.05）在最初在最初48小时用药后进行冠脉造影和血管重建小时用药后进行冠脉造影和血管重建 治疗可降低心脏事件的风险治疗可降低心脏事件的风险44%（p0.05）对糖尿病的近远期预后（对糖尿病的近远期预后（7、30天和天和6月）均有明显月）均有明显 改善改善与肝素合用出血副作用未见明显增加与肝素合用出血副作用未见明显增加欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用41一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究入选对象：入选对象：n=2141，发病，发病72h内接受内接受PTCA或定或定 向斑块旋切术治疗的向斑块旋切术治疗的UA/AMI者者研究终点：各种原

25、因的死亡、研究终点：各种原因的死亡、MI、PCI或复发性或复发性 心肌缺血需再行心肌缺血需再行PCI或或CABG者者由独立盲终点委员评价第由独立盲终点委员评价第2天、第天、第7天、天、30天内的天内的 终点事件终点事件欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用42排除标准排除标准24小时内接受溶栓治疗或有溶栓禁忌症小时内接受溶栓治疗或有溶栓禁忌症有血小板功能异常或血小板减少史有血小板功能异常或血小板减少史有中风或其它颅内出血病变史有中风或其它颅内出血病变史拟择期性拟择期性PCI术者术者欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用43基线特征基线特征 Tirofiban组组 安慰剂

26、组安慰剂组平均年龄平均年龄 60Y 60Y男性男性 70%70%糖尿病糖尿病 20%20%高血压病高血压病 54%56%高胆固醇血症高胆固醇血症 50%49%吸烟吸烟 64%67%MI史史 35%34%PCI史史 21%20%CABG史史 6%8%UA 67%68%AMI 33%32%欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用44背景背景心脏介入治疗时不可避免会造成血管内膜的损伤心脏介入治疗时不可避免会造成血管内膜的损伤,可可 导致急性或亚急性血栓形成的心脏事件或需再次的导致急性或亚急性血栓形成的心脏事件或需再次的 PCI及及CABG已有临床试验显示已有临床试验显示,PCI围手术期联合

27、应用肝素和阿围手术期联合应用肝素和阿 司匹林后仍有司匹林后仍有4%12.8%发生血栓闭塞性事件发生血栓闭塞性事件Tirofiban是人工合成的小分子非肽类是人工合成的小分子非肽类GPb/a受受 体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后通路体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后通路欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用45用药方法用药方法n=2141阿司匹林阿司匹林325mg肝素肝素10000u iv介入导丝通过冠介入导丝通过冠脉病变脉病变随机分组随机分组 tirofiban 10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h安慰剂安慰剂10ug/kg iv 3 min 0.

28、15ug.kg-1.min-1 36hACT 300400Sn=1071n=1070欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用46The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.Figure 1.联合终点:tirofiban 组第2天下降38%(p0.05),第7天下降27%(p0.05),第 30天下降16%欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用47The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.Figure 2.联合终点中需再次PCI或需紧急C

29、AGB者：30天内安慰剂组为10.5%,tirofiban 组8%,相对下降 24%(p=0.52)欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用48The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.Figure 3.30天发生天发生MI的比例的比例:安慰剂组安慰剂组5.7%,tirofiban 组4.2%,下降26%(p0.113)即使是在PCI早期发生了MI,但停用tirofiban 后未见任何反弹迹象欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用49The RESTORE Investigators.Circulati

30、on.1997;96:1445-1453.Placebo(n=1070),n(%)Tirofiban(n=1071),n(%)P 大出血大出血40(3.7)57(5.3).096血红蛋白下降血红蛋白下降 5 g/dL19(1.8)25(2.3)输血输血 2 U24(2.2)38(3.5)出血需要外科治疗出血需要外科治疗3(0.3)2(0.2)颅内出血颅内出血3(0.3)1(0.1)腹膜后出血腹膜后出血3(0.3)6(0.6)大出血大出血(TIMI 标准标准)22(2.1)26(2.4).662血小板减少血小板减少 90 000/mm310(0.9)12(1.1)血小板减少血小板减少 200S（1C）UFH ACT值250300S（1C）按体重调节UFH 60100IU/kg（2C）PCI后常规静脉肝素（证据1A）是 否 欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用74（证据（证据2C2C）（证据（证据2C2C）（证据（证据2C2C）PCI根据LMWH时间（证据（证据1C1C）2C证据证据:very weak recommendation,other alternative may be equally reasonable.From observational study欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用75