PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用课件.ppt

1、PD-1/PDL-1PD-1/PDL-1单抗的临床应用单抗的临床应用PD-1/PD-L1简介 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。随着

2、对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。PD-1/PDL1单抗作用机制T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合有了这些单抗，T细胞即可识别肿瘤细胞T细胞消灭肿瘤细胞FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗 百时美百时美施贵宝PD-1抑制Opdivo Nivolumab）)作为

3、末线药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。并且在日本、美国、欧洲均获得批文。默沙东的Keytruda（pembrolizumab）用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键的性数据，有望加快FDA批准。PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了黑色素瘤之外，在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效。业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。方法 BMS-936558是2012年6月百时美推出的一种PD-1单克隆抗体，可阻断活化的T细

4、胞表面的程序性死亡PD-1受体。通过抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力。本文招募了296列接受1-5个疗程治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤（104例）、结直肠癌（19例）、非小细胞癌（122例）、前列腺癌（17例）或肾癌（34例）等患者，对其每2周注射0.1、0.3、1.0、3.0或10.0mg/Kg体重的BSM-936558（每3-6个病人用一个剂量，每8周评估一次疗效，（2008.10-2012.2）。病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全性

5、评估、生存期等分析。结果（1）安全性分析 在所有296例患者中，41例（14%）观察到严重的副作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂体炎、甲状腺炎等。296例患者中，15例（5%）患者由于副作用而中断治疗。9例（3%）发生治疗性相关肺炎，尽管采取了早期识别，积极治疗等措施，仍有3例患者因肺炎死亡，2例非小细胞肺癌，1例结肠癌。在这项研究中62例患者死亡，疾病进展是主要的死亡原因。结果（1）临床有效性分析 1.所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活性。表2中列出了黑色素瘤（104）、非小细胞肺癌（12

6、2）、肾癌（34）的客观有效率。但在结肠癌（19）和前列腺癌（17）中未观察到客观有效反应。2.在94例在黑色素瘤患者（0.1-10mg/Kg)剂量中有26例有客观反应，客观反应率28%，其中3.0mg/Kg体重，客观有有效率达41%，疾病稳定24周以上占6%（6/94），24周生存率40%。3.在76例肺癌患者中14例有客观反应，的客观应答率为18%，鳞状细胞肿瘤应答率为33%，而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。疾病稳定24周以上占7%（6/94），24周生存率26%。4.33例肾细胞癌患者中9例观察到客观反应，客观反映率为27%，其中1.0mg/Kg组为24%，10mg/Kg组为31%。

7、27%的患者疾病稳定期超过24周，24周生存率为56%。27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大部分患者显示客观有效。B图57岁肾细胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿瘤负荷缩小。C图显示62岁转移性黑色素瘤治疗后出现白斑病，但黑色素瘤细胞减少。转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退药代动力学及药效分析 PD-1单抗的中位峰值出现在注射后的1-4小时。PD-1单抗的药效分析以PD-1受体占有率的CD3+T细胞来评估，在65位接受一个疗程各个剂量PD-1单抗的PBMC中，中位的单抗占有率为

8、64%-70%。不同剂量患者的PD-1受体占有率结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、）肿瘤细胞表面。其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益于该药物。方法 病例筛选：B、期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者：135例：

9、Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 137例：多西他宾 75mg/m3，静滴，1疗程/3周 主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用 评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准)安全性评估，及PDL1表达分析临床基本特征，影响因素及之前的治疗 年龄、年龄范围、各个年龄段的人数两组均无差别 人种、疾病所处的阶段、是否转移、是否吸烟、地理区域（加拿大、欧洲、其他）最近接受的治疗（贝伐单抗、西妥昔单抗、依托扑沙、氟尿嘧啶、等）对最近接受治疗的反应效果（完全或部分反应）疾病现状（维持或疾病进展）、完成最近治疗的时间等各个因素间无显著差异。（表1）临床基本特征：中位年龄63岁，

10、多数为男性，多数EGOG评分为期，所有病人都接受过前期治疗，34%接受过紫杉醇治疗。Nivolumab组中位生存时间（9.2个月）VS(6.0个月）和一年生存率（42%VS24%）均高于多西他宾组进展期肺鳞癌中nivolumab组（客观反应率20%）和多西他宾组（客观反应率9%）的临床效应对比Nivolumab组（持续反应率63%）和多西他宾组（持续反应率33%）临床反应特征和疾病进展对比Nivolumab组和多西他宾组中位无进展时间（3.5个月VS2.8个月）和一年无进展生存率21%VS6%)对比Nivolumab组和多西他宾组安全性对比组和多西他宾组安全性对比 Nivolumab：58%有

11、不良反应，其中7%有3-4级不良反应，没有5级以上不良反应。最常见的不良反应有：疲乏（16%）、食欲减退（11%）,无力（10%）。多西他宾组：86%有不良反应，其中55%有3-4级不良反应，2%有5级不良反应。最常见不良反应有：中性粒细胞减少症（33%）、疲乏（33%）、脱发22%、恶心（23%）小结 基于基因分型富集的免疫治疗时代的到来：2015 年 5 月 30 日在免疫治疗专场口头报告的来自约翰霍普金斯医院的基于 MMR（基因错配修复）状态的晚期癌症抗 PD-1（Keytruda）免疫治疗的研究，尽管只是一个 41 例的单臂、II 期研究，尽管它没有登上全体大会的讲台。在 ASCO 大

12、会进行口头报告的同一天，全球最顶尖的医学杂志新英格兰医学杂志（NEJM）就在线同步发表了这个研究的全文。在 NEJM 的历史上，这是很罕见的，NEJM 的举动已经很明显地将该研究定位为免疫治疗的一个重要里程碑。THANK YOU!爱是什么？一个精灵坐在碧绿的枝叶间沉思。风儿若有若无。一只鸟儿飞过来，停在枝上，望着远处将要成熟的稻田。精灵取出一束黄澄澄的稻谷问道：“你爱这稻谷吗？”“爱。”“为什么？”“它驱赶我的饥饿。”鸟儿啄完稻谷，轻轻梳理着光润的羽毛。“现在你爱这稻谷吗？”精灵又取出一束黄澄澄的稻谷。鸟儿抬头望着远处的一湾泉水回答：“现在我爱那一湾泉水，我有点渴了。”精灵摘下一片树叶，里面盛

13、了一汪泉水。鸟儿喝完泉水，准备振翅飞去。“请再回答我一个问题，”精灵伸出指尖，鸟儿停在上面。“你要去做什么更重要的事吗？我这里又稻谷也有泉水。”“我要去那片开着风信子的山谷，去看那朵风信子。”“为什么？它能驱赶你的饥饿？”“不能。”“它能滋润你的干渴？”“不能。”爱是什么？一个精灵坐在碧绿的枝叶间沉思。风儿若有若无。一只鸟儿飞过来，停在枝上，望着远处将要成熟的稻田。精灵取出一束黄澄澄的稻谷问道：“你爱这稻谷吗？”“爱。”“为什么？”“它驱赶我的饥饿。”鸟儿啄完稻谷，轻轻梳理着光润的羽毛。“现在你爱这稻谷吗？”精灵又取出一束黄澄澄的稻谷。鸟儿抬头望着远处的一湾泉水回答：“现在我爱那一湾泉水，我有

14、点渴了。”精灵摘下一片树叶，里面盛了一汪泉水。鸟儿喝完泉水，准备振翅飞去。“请再回答我一个问题，”精灵伸出指尖，鸟儿停在上面。“你要去做什么更重要的事吗？我这里又稻谷也有泉水。”“我要去那片开着风信子的山谷，去看那朵风信子。”“为什么？它能驱赶你的饥饿？”“不能。”“它能滋润你的干渴？”“不能。”爱是什么？一个精灵坐在碧绿的枝叶间沉思。风儿若有若无。一只鸟儿飞过来，停在枝上，望着远处将要成熟的稻田。精灵取出一束黄澄澄的稻谷问道：“你爱这稻谷吗？”“爱。”“为什么？”“它驱赶我的饥饿。”鸟儿啄完稻谷，轻轻梳理着光润的羽毛。“现在你爱这稻谷吗？”精灵又取出一束黄澄澄的稻谷。鸟儿抬头望着远处的一湾泉

15、水回答：“现在我爱那一湾泉水，我有点渴了。”精灵摘下一片树叶，里面盛了一汪泉水。鸟儿喝完泉水，准备振翅飞去。“请再回答我一个问题，”精灵伸出指尖，鸟儿停在上面。“你要去做什么更重要的事吗？我这里又稻谷也有泉水。”“我要去那片开着风信子的山谷，去看那朵风信子。”“为什么？它能驱赶你的饥饿？”“不能。”“它能滋润你的干渴？”“不能。”爱是什么？一个精灵坐在碧绿的枝叶间沉思。风儿若有若无。一只鸟儿飞过来，停在枝上，望着远处将要成熟的稻田。精灵取出一束黄澄澄的稻谷问道：“你爱这稻谷吗？”“爱。”“为什么？”“它驱赶我的饥饿。”鸟儿啄完稻谷，轻轻梳理着光润的羽毛。“现在你爱这稻谷吗？”精灵又取出一束黄澄

16、澄的稻谷。鸟儿抬头望着远处的一湾泉水回答：“现在我爱那一湾泉水，我有点渴了。”精灵摘下一片树叶，里面盛了一汪泉水。鸟儿喝完泉水，准备振翅飞去。“请再回答我一个问题，”精灵伸出指尖，鸟儿停在上面。“你要去做什么更重要的事吗？我这里又稻谷也有泉水。”“我要去那片开着风信子的山谷，去看那朵风信子。”“为什么？它能驱赶你的饥饿？”“不能。”“它能滋润你的干渴？”“不能。”其实，世上最温暖的语言，“不是我爱你，而是在一起。”所以懂得才是最美的相遇！只有彼此以诚相待，彼此尊重，相互包容，相互懂得，才能走的更远。相遇是缘，相守是爱。缘是多么的妙不可言，而懂得又是多么的难能可贵。否则就会错过一时，错过一世！择

17、一人深爱，陪一人到老。一路相扶相持，一路心手相牵，一路笑对风雨。在平凡的世界，不求爱的轰轰烈烈；不求誓言多么美丽；唯愿简单的相处，真心地付出，平淡地相守，才不负最美的人生；不负善良的自己。人海茫茫，不求人人都能刻骨铭心，但求对人对己问心无愧，无怨无悔足矣。大千世界，与万千人中遇见，只是相识的开始，只有彼此真心付出，以心交心，以情换情，相知相惜，才能相伴美好的一生，一路同行。然而，生活不仅是诗和远方，更要面对现实。如果曾经的拥有，不能天长地久，那么就要学会华丽地转身，学会忘记。忘记该忘记的人，忘记该忘记的事儿，忘记苦乐年华的悲喜交集。人有悲欢离合，月有阴晴圆缺。对于离开的人，不必折磨自己脆弱的生

18、命，虚度了美好的朝夕；不必让心灵痛苦不堪，弄丢了快乐的自己。擦汗眼泪，告诉自己，日子还得继续，谁都不是谁的唯一，相信最美的风景一直在路上。人生，就是一场修行。你路过我，我忘记你；你有情，他无意。谁都希望在正确的时间遇见对的人，然而事与愿违时，你越渴望的东西，也许越是无情无义地弃你而去。所以美好的愿望，就会像肥皂泡一样破灭，只能在错误的时间遇到错的人。岁月匆匆像一阵风，有多少故事留下感动。愿曾经的相遇，无论是锦上添花，还是追悔莫及；无论是青涩年华的懵懂赏识，还是成长岁月无法躲避的经历愿曾经的过往，依然如花芬芳四溢，永远无悔岁月赐予的美好相遇。其实，人生之路的每一段相遇，都是一笔财富，尤其亲情、友情和爱情。在漫长的旅途上，他们都会丰富你的生命，使你的生命更充实，更真实；丰盈你的内心，使你的内心更慈悲，更善良。所以生活的美好，缘于一颗善良的心，愿我们都能善待自己和他人。一路走来，愿相亲相爱的人，相濡以沫，同甘共苦，百年好合。愿有情有意的人，不离不弃，相惜相守，共度人生的每一个朝夕直到老得哪也去不了，依然是彼此手心里的宝，感恩一路有你！