经皮给药临床试验的重点和难点课件完整版.pptx

1、 临床试验（临床试验（ClinicalTrialClinicalTrial）是一种前瞻性试验研究，）是一种前瞻性试验研究，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。是确定试验药物的疗效与安全性。一个新药的上市一个新药的上市一般都要经过一般都要经过、期临床试验。期临床试验。1“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须发展民族医药产业，鼓励自主创新，

2、就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路发，实施国际化战略的必由之路”。全国人大常委会副委员长桑国卫全国人大常委会副委员长桑国卫20112011年底在年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出。上指出。2经皮传递系统经皮传递系统(transdermal drug(transdermal drug del

3、ivery systems,TDDS)delivery systems,TDDS)又称经皮治疗系统又称经皮治疗系统(Transdermel therapeatic(Transdermel therapeatic systems,TTS)systems,TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。3TDDSTDDS优点优点可避免口服

4、给药可能发生的肝首过效应及胃肠可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；胃肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。4TDDS TDDS 的局限性的局限性由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能药物，即用

5、药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；选用；不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。果。5TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点1 1、非劣效设计非劣效设计，并达到，并达到一定病例数即可满一定病例数即可满足注册要求。足注册要求。2 2、采用采用阳性药阳性药、对照药对照药及安慰剂进行三组及安慰剂进行三组平行

6、对照设计，且多以平行对照设计，且多以临床临床治愈率的差异治愈率的差异作为临床终点作为临床终点。6TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点3 3、局部药代动力学局部药代动力学试验试验结果结果作为用法用量作为用法用量依依据，比较成熟的有据，比较成熟的有“胶带粘贴法胶带粘贴法”和和“微透析方法微透析方法”。4 4、某些特殊品种需要探索经皮最佳部位，、某些特殊品种需要探索经皮最佳部位，如中医药的穴位探索等。如中医药的穴位探索等。7fraud,是故意欺骗伪造数据，misconduct则指无意识地错误，性质有本质的区别。英文全称 Site Management Organization紧急问题、重要问

7、题和一般问题培训时间与第1例受试者入组时间“正”字从一，从止。对于临床试验机构存在问题的，国家局将加大处理力度，对于严重违反GCP甚至弄虚作假的行为，不再给整改机会，直接取消临床试验机构资格并予以曝光。2、邮寄交付，邮寄单？3、入组最多的研究中心；基本所有受试者都是15天用药14支？！一般问题：填写不规范、修改不规范、签名不规范等。2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。2、邮寄交付，邮寄单？某试验，疗程14天，每个编号大包装有16支药物，1支/天；3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。举例：如某试验

8、方案中规定育龄女性首次访视需要做妊娠试验，研究者由于对方案不熟悉，没有对女患者进行妊娠测试，这种行为是misconduct。住院病历的临时医嘱、长期医嘱2、邮寄交付，邮寄单？CRO以商业利益为出发点，ARO以疾病和社会利益为出发点，一般是由学术机构发起5 5、对于皮肤用药对于皮肤用药，用法用量，用法用量不仅从规格浓不仅从规格浓度还要从用药面积两方面进行探索度还要从用药面积两方面进行探索，而且，而且并不是并不是涂的厚吸收就多。对于患处面积大涂的厚吸收就多。对于患处面积大的患者，即使是低规格，但是面积非常大，的患者，即使是低规格，但是面积非常大，药物进入体内吸收的量也就大药物进入体内吸收的量也就大

9、。如果没有。如果没有事先设计好方案，就会影响临床试验结果。事先设计好方案，就会影响临床试验结果。8TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点6 6、对于皮肤病用药，例如股癣、足癣等，、对于皮肤病用药，例如股癣、足癣等，需要采集皮屑标本做微生物培养，以及需要采集皮屑标本做微生物培养，以及靶皮靶皮损损部位部位拍照拍照。那么如何保证微生物培养阳性。那么如何保证微生物培养阳性率，如何确保拍照清楚可辨都是需要考虑的率，如何确保拍照清楚可辨都是需要考虑的重点。重点。9TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点107 7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是

10、门诊病人，病情较轻，访视试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。所可来可不来，导致访视超窗现象普遍。所以对受试者进行教育和适当补偿显得格外以对受试者进行教育和适当补偿显得格外重要。重要。TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。GCP第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。紧急问题、重要问题和一般问题英文全称 Site Management Organization临床试验（ClinicalTrial）是一种前瞻性试验研究，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证

11、实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。总结报告生成后，临床总结会之前：总结报告、统计分析报告与原始资料的数据不一致是常见问题。紧急问题、重要问题和一般问题TDDS临床试验的重点”最后刺史实在没有办法，只得放了戴就。7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。英文全称 Site Management Orga

12、nization英文全称 Site Management Organization注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等如果没有事先设计好方案，就会影响临床试验结果。2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。竹板打折了，鞭子抽断了，戴就说：“是黑的，白不了，让我说假话办不到！1、医生，避免被受试者过多纠缠；1、医生，避免被受试者过多纠缠；古时会稽郡的太守叫成公浮，他有位下人叫戴就。患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。118 8、辅助治疗的参与：对单纯和复杂皮肤及皮、辅助治疗的参与：对单纯和复

13、杂皮肤及皮下组织的细菌感染下组织的细菌感染,经常用辅助治疗。如经常用辅助治疗。如:每每天的包扎更换、日常清创术等。必须明确规天的包扎更换、日常清创术等。必须明确规定定,哪些属于可采取的辅助治疗措施哪些属于可采取的辅助治疗措施,哪些是哪些是不允许的治疗措施。通过合理的设盲与随机不允许的治疗措施。通过合理的设盲与随机化化,试验药物组和对照药物组用这些辅助治疗试验药物组和对照药物组用这些辅助治疗措施措施,应有可比性。应有可比性。TDDSTDDS临床试验的重点临床试验的重点 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）第四十五条第四十五条:监查的目的是为监查的目的是为了保证临床试验

14、中受试者的权益受到了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。案和有关法规。12监查员监查员的职责的职责 用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿，大便常规蛋白尿，大便常规+OB+OB的潜血阳性，肝功的的潜血阳性，肝功的ALTALT、ASTAST异常异常升高升高等等，一律判定为异常无，一律判定为异常无临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。原因：原因：1 1、医生医生，避免，避免被被受试者

15、过多受试者过多纠缠；纠缠；2 2、监查员监查员大部分是药学专业，对大部分是药学专业，对临床医学知识临床医学知识不不够了解够了解。13实验室检查异常值判定实验室检查异常值判定14两年前稽查过的一个项目：两年前稽查过的一个项目：某试验，某试验，疗程疗程1414天，每个编号天，每个编号大包装大包装有有1616支药支药物，物，1 1支支/天；天；发药记录：发药发药记录：发药1616支，回收支，回收2 2支支，实际使用，实际使用1414支支 首次用药日期：首次用药日期：20092009年年1111月月2 2日日 末次用药日期：末次用药日期：20092009年年1111月月1616日日基本所有受试者都是基

16、本所有受试者都是1515天用药天用药1414支？！支？！15与研究者沟通情况与研究者沟通情况 稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、末次用药日期的？末次用药日期的？研究者：发药的那天为首次用药日期，他实际研究者：发药的那天为首次用药日期，他实际使用了使用了1414支，那么末次用药日期就是往后推支，那么末次用药日期就是往后推1414天。天。1617数据由推理得来，这是国内临数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！床试验普遍存在的问题！18一个一个皮肤外用药的试验皮肤外用药的试验，发现发现剩余药品剩余药品药管药管上挤压的痕迹都在同一个位置。上挤压的

17、痕迹都在同一个位置。一般情况是不同病人挤一般情况是不同病人挤药膏药膏习惯不同，习惯不同，有的有的在管口，有的在管尾，有的在中间。在管口，有的在管尾，有的在中间。可以怀疑是由同一个人挤的。可以怀疑是由同一个人挤的。192021CRO服务于药企，SMO服务于临床试验机构5、有“前科”的研究中心；4、第一次合作的研究中心；3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。3、局部药代动力学试验结果作为用法用量依据，比较成熟的有“胶带粘贴法”和“微透析方法”。避免再次发生。因此，进行科学的临床试验质量管理，获取真实、全面的临床试验数据就显得非常重要。患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部

18、分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。药物临床试验质量管理规范（GCP）第四十五条:监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。4、第一次合作的研究中心；培训时间与第1例受试者入组时间造假现象在国内临床试验中非常普遍！临床试验入组20%及50%病例时：及早发现问题，通过加强培训，避免问题再次发生；2、邮寄交付，邮寄单？住院病历的临时医嘱、长期医嘱1、医生，避免被受试者过多纠缠；而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于1998年和2006年通过了美国FDA审查，应用于治疗麻风结节性

19、红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。一个皮肤外用药的试验，发现剩余药品药管上挤压的痕迹都在同一个位置。有的涂改，有的换页，聪明一点的索性在预统计后一次性填写。医药企业:研发实力弱，投入不足，缺乏专业的临床试验团队，更缺少合格的质控稽查人才。7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。TDDS临床试验的重点22CRFCRF填写出生日期为：填写出生日期为：19701970年年3 3月月1 1日，日，研究病历填写年龄为研究病历填写年龄为4242岁（知情同意书岁（知情同意书签署日期签署日期20102010年年4 4月月2 2日）日）

20、23造假现象在国内临床试验造假现象在国内临床试验中非常普遍！中非常普遍！24中药项目的疗前疗后症状评分：中药项目的疗前疗后症状评分：都是根据需要填写评分。有的都是根据需要填写评分。有的涂改，有的换页，聪明一点的涂改，有的换页，聪明一点的索性在预统计后一次性填写。索性在预统计后一次性填写。25患者日记卡：应该是最原始的患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人据补充填写，有时是同一个人笔迹。笔迹。26FraudFraud与与 misconduct misconductfraud,fr

21、aud,是故意欺骗伪造数据，是故意欺骗伪造数据，misconductmisconduct则指则指无意识地错误，性质有本质的区别。无意识地错误，性质有本质的区别。举例：举例：如如某试验某试验方案中规定方案中规定育龄育龄女性女性首次访视首次访视需要做妊娠需要做妊娠试验试验，研究者由于研究者由于对方案不熟悉，对方案不熟悉，没有没有对女患者对女患者进行妊娠测试，这种行为是进行妊娠测试，这种行为是misconductmisconduct。但是。但是如果如果这位这位研究者为了试验的研究者为了试验的完整性，完整性，没有作妊娠测试却在没有作妊娠测试却在CRFCRF表中填写表中填写“阴性阴性”，这种行为就是，这

22、种行为就是fraudfraud，属于，属于造假。造假。27分期、分级分期、分级28注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等报告时间等2930方案与知情同意书的版本号、方案与知情同意书的版本号、定稿日期定稿日期：20120606伦理委员会批准日期伦理委员会批准日期:20120505GCP第十条试验方案需经伦理委员会第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准均应经伦理委员会批准31分中心启动培

23、训会分中心启动培训会培训时间与第培训时间与第1 1例受试者入组例受试者入组时间时间参与试验的研究者是否都参加参与试验的研究者是否都参加培训培训32药物交接问题药物交接问题1 1、当面交付，签字？、当面交付，签字？2 2、邮寄交付，邮寄单？、邮寄交付，邮寄单？3 3、药品破损？、药品破损？335、对于皮肤用药，用法用量不仅从规格浓度还要从用药面积两方面进行探索，而且并不是涂的厚吸收就多。最后一例受试者出组：在收表前发现问题，避免过多的统计学答疑；2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。某试验，疗程14天，每个编号大包装有16支药物，1支/天；CRO服务于药企，SMO服务于临床试验机构

24、住院病历的临时医嘱、长期医嘱在国内临床试验质量普遍堪忧的今天，独立的第三方稽查代理公司的出现具有重大意义。最后一例受试者出组：在收表前发现问题，避免过多的统计学答疑；沙利度胺事件（又称反应停，“海豹胎”事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。可以怀疑是由同一个人挤的。伦理委员会的伦理审查能力不足。患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。fraud,是故意欺骗伪造数据，misconduct则指无意识地错误，性质有本质的区别。7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来

25、可不来，导致访视超窗现象普遍。首次用药日期：2009年11月2日2、邮寄交付，邮寄单？5、对于皮肤用药，用法用量不仅从规格浓度还要从用药面积两方面进行探索，而且并不是涂的厚吸收就多。而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于1998年和2006年通过了美国FDA审查，应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。CRO服务于药企，SMO服务于临床试验机构2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。英文全称 Site Management Organization1 1、医生签名栏空白；、医生签名栏空白；2

26、2、受试者和医生签名的日期填写、受试者和医生签名的日期填写笔迹一致，有的直接空白；笔迹一致，有的直接空白；3 3、受试者家属代签，没有注明与、受试者家属代签，没有注明与受试者本人关系受试者本人关系、34知情同意书签署问题知情同意书签署问题住院病历的临时医嘱、长期医嘱住院病历的临时医嘱、长期医嘱35国内临床试验现状国内临床试验现状 临床试验机构：我国临床试验机构的专业化临床试验机构：我国临床试验机构的专业化专职化研究团队建设还滞后；设施设备建设投入专职化研究团队建设还滞后；设施设备建设投入不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要；不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要；质量管理体系不健全，

27、质量控制与质量保证措施质量管理体系不健全，质量控制与质量保证措施落实不到位；伦理委员会的伦理审查能力不足。落实不到位；伦理委员会的伦理审查能力不足。36 CROCRO公司公司：国内大部分国内大部分CROCRO公司规模公司规模较小，技术水平低，人员流动性大，培训和较小，技术水平低，人员流动性大，培训和管理不到位，员工执行力差。少数不规范的管理不到位，员工执行力差。少数不规范的CROCRO公司责任感缺失，以追求低成本和短期公司责任感缺失，以追求低成本和短期利益为中心，使利益为中心，使GCPGCP流于形式。流于形式。37 医药企业医药企业:研发实力弱，投入不足，缺研发实力弱，投入不足，缺乏专业的临床

28、试验团队，更缺少合格的质控乏专业的临床试验团队，更缺少合格的质控稽查人才。稽查人才。38 新药临床试验获取的安全性和疗效性数据新药临床试验获取的安全性和疗效性数据不仅关系到医药企业的投资风险和应用前景，不仅关系到医药企业的投资风险和应用前景，更关系到整个人类社会的健康。更关系到整个人类社会的健康。因为没有进行真实全面的临床研究，沙因为没有进行真实全面的临床研究，沙利度胺事件（又称反应停事件，利度胺事件（又称反应停事件，“海豹胎海豹胎”事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。药品发展史上留下了深刻教训。3940沙利度胺事件（又称反应

29、停，沙利度胺事件（又称反应停，“海豹胎海豹胎”事件）给人类社会事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。发展史上留下了深刻教训。19561956年反应停进入市场至年反应停进入市场至19621962年撤药，全世界年撤药，全世界3030多个国家和多个国家和地区地区(包括我国台湾省包括我国台湾省)共报告了共报告了“海豹胎海豹胎”1 1万余例，各个国家万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，在西德就的销售量呈正相关，在西德就引起至少引起至少60006000例畸胎，英国出例畸胎，英国出生了生了55005500

30、个这样的畸胎，日本个这样的畸胎，日本约约10001000余例，台湾省也至少有余例，台湾省也至少有6969例畸胎出生。例畸胎出生。”最后刺史实在没有办法，只得放了戴就。某试验，疗程14天，每个编号大包装有16支药物，1支/天；2、邮寄交付，邮寄单？注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。患者日记卡：应该是最原始的数据，

31、但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。5、对于皮肤用药，用法用量不仅从规格浓度还要从用药面积两方面进行探索，而且并不是涂的厚吸收就多。总结报告生成后，临床总结会之前：总结报告、统计分析报告与原始资料的数据不一致是常见问题。刺史一气之下，把戴就抓进了监狱，用尽各种残酷的刑罚，先是用竹板打，皮鞭抽。2、第三方稽查公司提供的稽查报告是临床试验中存在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查仅提供结论；CRO服务于药企，SMO服务于临床试验机构GCP第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。英文全称Contract Research Organi

32、zation7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。基本所有受试者都是15天用药14支？！3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。fraud,是故意欺骗伪造数据，misconduct则指无意识地错误，性质有本质的区别。7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。紧急问题：包括真实性问题、一致性问题，国家现场核查一律判定为“不通过”。而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于胺分别于19981998年和年

33、和20062006年通过了美国年通过了美国FDAFDA审查，审查，应用于治疗麻风结节性红斑和应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤，发，发挥了真正的药用价值。挥了真正的药用价值。因此，因此，进行科学的临床试验质量管进行科学的临床试验质量管理，获取真实、全面的临床试验数据理，获取真实、全面的临床试验数据就显得非常重要。就显得非常重要。41 为此，国家局出台了几项具体举措来规范药物临床为此，国家局出台了几项具体举措来规范药物临床试验。特别强调改进现场检查的方式方法：将建立品试验。特别强调改进现场检查的方式方法：将建立品种检查与机构检查相结合，事前（资格认定检查）、种检查与机构检查相结合

34、，事前（资格认定检查）、事中（过程检查）、事后（项目检查）管理相结合，事中（过程检查）、事后（项目检查）管理相结合，技术审评与现场检查相结合的工作模式，发挥现场检技术审评与现场检查相结合的工作模式，发挥现场检查的最大效能。查的最大效能。42 对于临床试验机构存在问题的，国家局将对于临床试验机构存在问题的，国家局将加大处理力度，对于严重违反加大处理力度，对于严重违反GCPGCP甚至弄虚作甚至弄虚作假的行为，不再给整改机会，直接取消临床试假的行为，不再给整改机会，直接取消临床试验机构资格并予以曝光。验机构资格并予以曝光。43 2011 2011年年1212月月7 7日，温总理主持召开国务院常务日，

35、温总理主持召开国务院常务会议讨论通过国家药品安全规划（会议讨论通过国家药品安全规划（2011201520112015年），明确要求年），明确要求“强化药品和医疗器械全过程强化药品和医疗器械全过程质量管理。完善药品研制规范，促进与国际接轨。质量管理。完善药品研制规范，促进与国际接轨。提高临床试验现场监督检查覆盖率提高临床试验现场监督检查覆盖率”。44紧急问题、重要问题和一般问题紧急问题、重要问题和一般问题 紧急问题：紧急问题：包括真实性问题、一包括真实性问题、一致性问题，国家现场核查一律判定致性问题，国家现场核查一律判定为为“不通过不通过”。45紧急问题、重要问题和一般问题紧急问题、重要问题和一

36、般问题 重要问题：重要问题：包括伦理问题、资质问题、逻包括伦理问题、资质问题、逻辑性问题、随机问题、访视超窗问题、数辑性问题、随机问题、访视超窗问题、数据库统计错误问题、数据记录与计算标准据库统计错误问题、数据记录与计算标准不统一问题、异常数据临床意义判定及随不统一问题、异常数据临床意义判定及随访问题、主观指标评测不一致问题、药物访问题、主观指标评测不一致问题、药物发放管理不当问题、研究中心间调药不规发放管理不当问题、研究中心间调药不规范问题、不良事件报告与记录不合格问题、范问题、不良事件报告与记录不合格问题、合并用药记录不全面问题及不符合入选标合并用药记录不全面问题及不符合入选标准问题等准问

37、题等。46紧急问题、重要问题和一般问题紧急问题、重要问题和一般问题 一般问题：一般问题：填写不规范、修改不规填写不规范、修改不规范、签名不规范等。范、签名不规范等。47建议：建议：及早发现，及早发现，如实记录，如实记录，加强培训，加强培训，避免再次发生避免再次发生。48 在国内临床试验质量普遍堪忧的今天，独立的第在国内临床试验质量普遍堪忧的今天，独立的第三方稽查代理公司的出现具有重大意义。三方稽查代理公司的出现具有重大意义。1 1、稽查公司的专业团队可弥补临床试验机构的不完、稽查公司的专业团队可弥补临床试验机构的不完善；善；2 2、稽查公司的独立性可以监督、稽查公司的独立性可以监督CROCRO

38、公司的临床试验公司的临床试验质量；质量；3 3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。技术咨询服务。49稽查的最佳时间点稽查的最佳时间点临床试验入组临床试验入组20%20%及及50%50%病例时：病例时：及早发现问题，通及早发现问题，通过加强培训，避免问题再次发生；过加强培训，避免问题再次发生；最后一例受试者出组：最后一例受试者出组：在收表前发现问题，避免过在收表前发现问题，避免过多的统计学答疑；多的统计学答疑；总结报告生成后，临床总结会之前：总结报告生成后，临床总结会之前：总结报告、统总结报告、统计分析报告与原始资料的数据不一致是

39、常见问题。计分析报告与原始资料的数据不一致是常见问题。50被稽查研究中心的选择被稽查研究中心的选择1 1、组长单位；、组长单位；2 2、入组最快的研究中心；、入组最快的研究中心；3 3、入组最多的研究中心；、入组最多的研究中心；4 4、第一次合作的研究中心；、第一次合作的研究中心；5 5、有、有“前科前科”的研究中心；的研究中心；6 6、脱落率最高的研究中心。、脱落率最高的研究中心。51第三方稽查与国家现场核查的区别第三方稽查与国家现场核查的区别1 1、稽查关注的是临床试验的成功完成；、稽查关注的是临床试验的成功完成；2 2、第三方稽查公司提供的稽查报告是临床试验中存、第三方稽查公司提供的稽查

40、报告是临床试验中存在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查仅在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查仅提供结论；提供结论；3 3、第三方稽查的标准远比国家现场核查严格，需要、第三方稽查的标准远比国家现场核查严格，需要认真审核临床试验的每一本资料和每一个环节。认真审核临床试验的每一本资料和每一个环节。52住院病历的临时医嘱、长期医嘱6、对于皮肤病用药，例如股癣、足癣等，需要采集皮屑标本做微生物培养，以及靶皮损部位拍照。CRO服务于药企，SMO服务于临床试验机构质量管理体系不健全，质量控制与质量保证措施落实不到位；临床试验入组20%及50%病例时：及早发现问题，通过加强培训，避免问题再次发生；TD

41、DS临床试验的重点CRO服务于药企，SMO服务于临床试验机构临床试验（ClinicalTrial）是一种前瞻性试验研究，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。2、第三方稽查公司提供的稽查报告是临床试验中存在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查仅提供结论；因此，进行科学的临床试验质量管理，获取真实、全面的临床试验数据就显得非常重要。2、第三方稽查公司提供的稽查报告是临床试验中存在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查仅提供结论；戴就为人正直，一听要陷害太守，先是一言不发

42、，后来被逼急了便虎目圆睁，大骂坏人。3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。方案与知情同意书的版本号、定稿日期7、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。又称经皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems,TTS)系指经皮给药的新制剂。4、第一次合作的研究中心；紧急问题、重要问题和一般问题少数不规范的CRO公司责任感缺失，以追求低成本和短期利益为中心，使GCP流于形式。1、医生，避免被受试者过多纠缠；基本所有受试者都是15天用药14支？！CRO以商业利益为出发点，ARO以疾病和社会

43、利益为出发点，一般是由学术机构发起名词解释名词解释 CROCRO合同研究组织合同研究组织 英文全称英文全称Contract Research OrganizationContract Research Organization SMOSMO 英文英文全称全称 Site Management OrganizationSite Management OrganizationCROCRO服务于药企，服务于药企，SMOSMO服务于临床试验机构服务于临床试验机构53名词解释名词解释 AROARO 英文英文全称全称 Academic Research OrganizationAcademic Resear

44、ch Organization CRO CRO以商业利益为出发点，以商业利益为出发点，AROARO以疾病和社会利以疾病和社会利益为出发点，一般是由学术机构发起益为出发点，一般是由学术机构发起 CQOCQO 英文英文全称全称 Clinicaltrial Quality Organization Clinicaltrial Quality Organization 临床试验质量管理组织临床试验质量管理组织5455 古时会稽郡的太守叫成公浮，他有位下人叫戴就。古时会稽郡的太守叫成公浮，他有位下人叫戴就。成太守为官清廉得罪了刺史欧阳参，欧阳参就派人抓了成太守为官清廉得罪了刺史欧阳参，欧阳参就派人抓了戴

45、就，要他做假证说成太守贪污。戴就为人正直，一听戴就，要他做假证说成太守贪污。戴就为人正直，一听要陷害太守，先是一言不发，后来被逼急了便虎目圆睁，要陷害太守，先是一言不发，后来被逼急了便虎目圆睁，大骂坏人。刺史一气之下，把戴就抓进了监狱，用尽各大骂坏人。刺史一气之下，把戴就抓进了监狱，用尽各种残酷的刑罚，先是用竹板打，皮鞭抽。竹板打折了，种残酷的刑罚，先是用竹板打，皮鞭抽。竹板打折了，鞭子抽断了，戴就说：鞭子抽断了，戴就说：“是黑的，白不了，让我说假话是黑的，白不了，让我说假话办不到！办不到！”最后刺史实在没有办法，只得放了戴就。最后刺史实在没有办法，只得放了戴就。戴就为人正直，不说假话的故事在

46、会稽郡广为流传，戴就为人正直，不说假话的故事在会稽郡广为流传，成为老百姓心目中的大英雄。成为老百姓心目中的大英雄。5657 “正正”字从一，从止。字从一，从止。“一一”意为意为“一一天下天下”、“天下定于一天下定于一”、“天下一统天下一统”。“止止”意为意为“止步止步”。“一一”与与“止止”联联合起来表示合起来表示“从一开始，止步于天下一统从一开始，止步于天下一统之时之时”。58谢谢大家！谢谢大家！用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿，大便常规蛋白尿，大便常规+OB+OB的潜血阳性，肝功的的潜血阳性，肝功的ALTALT、ASTAST异常异常升高升高

47、等等，一律判定为异常无，一律判定为异常无临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。原因：原因：1 1、医生医生，避免，避免被被受试者过多受试者过多纠缠；纠缠；2 2、监查员监查员大部分是药学专业，对大部分是药学专业，对临床医学知识临床医学知识不不够了解够了解。59数据由推理得来，这是国内临数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！床试验普遍存在的问题！60患者日记卡：应该是最原始的患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人据补充填写，有时是同

48、一个人笔迹。笔迹。611956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。质量管理体系不健全，质量控制与质量保证措施落实不到位；培训时间与第1例受试者入组时间紧急问题、重要问题和一般问题2、第三方稽查公司提供的稽查报告是临床试验中存在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查仅提供结论；古时会稽郡的太守叫成公浮，他有位下人叫戴就。CRF填写出生日期为：1970年3月1日，研究

49、病历填写年龄为42岁（知情同意书签署日期2010年4月2日）3、局部药代动力学试验结果作为用法用量依据，比较成熟的有“胶带粘贴法”和“微透析方法”。注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；对于临床试验机构存在问题的，国家局将加大处理力度，对于严重违反GCP甚至弄虚作假的行为，不再给整改机会，直接取消临床试验机构资格并予以曝光。设施设备建设投入不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要；2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。临床试验机构：我国临床试验机构的专业化专职化研究团队建

50、设还滞后；4、第一次合作的研究中心；古时会稽郡的太守叫成公浮，他有位下人叫戴就。2、邮寄交付，邮寄单？避免再次发生。稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、末次用药日期的？3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。3、局部药代动力学试验结果作为用法用量依据，比较成熟的有“胶带粘贴法”和“微透析方法”。英文全称 Academic Research Organization分期、分级分期、分级62分中心启动培训会分中心启动培训会培训时间与第培训时间与第1 1例受试者入组例受试者入组时间时间参与试验的研究者是否都参加参与试验的研究者是否都参加培训培训63住院病历的临时医嘱、长期医嘱