肿瘤相关性贫血临床实践指南课件.ppt

1、背背 景景 在2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识发布以后，此共识受到各级临床机构以与科研单位的重视。随着对于共识的不断实践以与深入，我们积累了越来越多的经验和知识。同时，根据国外相关指南以与共识的更新，越来越多的新的知识和经验被带入到肿瘤相关性贫血治疗的领域中。专家委员会决定将2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识进行更新，并且将其升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南。希望本指南能够更好更深入地指导临床实践。同时，本指南是开放的和不断更新的，盼能够随时接纳更多的临床意见和建议，为中国的医疗事业做出更大贡献！2更更 新新 将2010-201

2、1版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南。在病因学方面，重点加入了“肿瘤相关性炎症”的概念。在病因学方面，加入了非化疗相关性贫血的实验室检查表现 加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的IV期临床研究。加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的剂量最新进展，提到了对于肿瘤相关性贫血病人大剂量少次数使用EPO，以与与常规用法的比较。在指南1 肿瘤相关性贫血诊断以与病情评估中，引入了血红蛋白基线值的概念。加入了指南4 肿瘤患者输血相关适应症。加入了指南6 MDS相关贫血的治疗。在指南7 EPO使用方法和剂量中，加入了36,000IU

3、 EPO的使用方法。加入了指南8 接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以与选择。统一了一些专用名词和称谓。为了便于理解，调整了一些表格、图表的格式以与注释。修正了一些错误。3肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言前言内内 容容4前前 言言肿瘤相关贫血(Cancer related anemia,CRA)恶性肿瘤常见的伴随疾病之一因素主要包括：肿瘤本身：肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯肿瘤治疗：放化疗所致骨髓抑制5前前 言言 国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识 （NCCN指南，ASH/ASCO指南，ESMO指南)2010.9 CSCO发布：(2010-20

4、11版版)基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗共识 目的：利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗 提供指导和帮助6肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言内 容71 肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia,CRA）：肿瘤患者在其疾病的发展过程中以与治疗过程中发生的贫血肿瘤相关性贫血概述肿瘤相关性贫血概述复合因素肿瘤消耗衰竭出血治疗2红细胞寿命缩短2Epo生成相对不足2红系祖细胞对Epo反应性减弱3铁代谢障碍肿瘤贫血的发生机理肿瘤贫血的发生机理贫血8CRA分类：按红细胞形态学分

5、类分类：按红细胞形态学分类表2.肿瘤相关性贫血的分类贫血类型概 述鉴别诊断小细胞性贫血正常细胞性贫血大细胞性贫血红细胞平均体积（MCV）减小（MCV100 fl）,红细胞体积变大缺铁性贫血慢性疾病性贫血轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血9肿瘤相关性贫血的诊断肿瘤相关性贫血的诊断贫血分级标准：NCI(National Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所）标准 WHO(World Health Organization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差

6、别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准10肿瘤贫血严重程度分级：贫血分级标准贫血分级标准109.5986.5636.58J Natl Cancer Inst,1999张之南等，血液病诊断与疗效标准，2007表表3 肿瘤贫血严重程度分级肿瘤贫血严重程度分级（3-4）级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）40级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）6.56.512g/dL，女性11g/dL11肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血(CRA)的流行病学情况的流行病学情况 CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国 CRA患病率：1040，

7、且有别于其它类型的贫血 与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种 等存在差异 针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段12国内肿瘤相关贫血的治疗现状国内肿瘤相关贫血的治疗现状中国贫血调查的报告结果：中国贫血调查的报告结果：大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl 2000多例患者中，贫血者为757例（35%）因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%）而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.59%）表表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百

8、分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血13发 生 率：相似严重程度：女性 男性重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外 HB10g/dl 必需治疗 国内 HB7-8g/dl 才考虑治疗 ECAS VS.CCAS治疗比例 39%12.42%输血比例 14.9%10.83%EPO 比例 17.4%1.59%肿瘤贫血比较：中国肿瘤贫血比较：中国 vs.vs.欧洲欧洲14肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性

9、贫血的治疗肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南前言内内 容容15 输血优点：迅速升高血红蛋白水平 输血缺点：多 在在Hb下降至下降至6g/dl 之前，原则上不考虑输血之前，原则上不考虑输血 可考虑输血：当Hb6g/dL或临床急需纠正缺氧状态时表9 输血治疗肿瘤相关贫血优点优点起效快起效快可用于可用于EPO无效的病人无效的病人缺点缺点过敏的危险性过敏的危险性感染的危险性感染的危险性免疫抑制免疫抑制血容量增大血容量增大铁负荷过重铁负荷过重肿瘤相关性贫血的治疗输血治疗肿瘤相关性贫血的治疗输血治疗16病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：输血、血浆、血制品

10、等，80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群 接受过输血接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器 和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等输血的问题：病毒感染输血的问题：病毒感染17中国病毒性肝炎防治基金会数据，2007年中国一般人群抗-HCV阳性率为3.2，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势 （中国卫生部法定报告传染病疫情统计）本指南认为：本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗 CRA，推荐，推荐EPO 的使用等级，中国应强于欧美国家的使用等级，中国应强

11、于欧美国家丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎18 EPO治疗：CRA常用的治疗方法 优点：减少因贫血而导致的输血需求 同时提高患者的生存质量，更加符合病人的生理状况 曾经存在争论：EPO缩短病人生存期？缩短病人生存期？最新的荟萃分析：在说明书用法之内在说明书用法之内 使用使用ESAs是安全的是安全的ESAs 和患者的和患者的 OS、PFS、肿瘤进展无任何肿瘤进展无任何相关性相关性JCO荟萃分析Heinz Ludwig，et，JCO,2009:（27）17：2838-47肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血的治疗EPO治疗治疗19*J Bohlius,et al,Lancet 2009;373:1532

12、-42*Heinz Ludwig，et，JCO,VOLUME 27 NUMBER 17 JUNE 10 2009:2838-47结论：结论：lESAs缩短了患者的总体生缩短了患者的总体生存时间存时间lESAs缩短了无进展生存时缩短了无进展生存时间间lESAs促进肿瘤进展促进肿瘤进展结论：结论：lESAs不会增加死亡率，不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响疾病进展产生影响两篇荟萃分析对这个砝码的选择两篇荟萃分析对这个砝码的选择2023Lancet荟萃分析*：2009.5.2.发表53个临床研究时间跨度：1985 200813,933癌症患者53有安慰剂

13、对照；30有随机抽样步骤；70临床研究完成（4提前终止，26尚在进行中）JCO荟萃分析*：2009.6.10.发表6个临床研究时间跨度：2002 20072122癌症患者100有安慰剂对照；100有随机抽样步骤；100临床研究完成38个研究针对肿瘤化疗病人3个研究针对肿瘤放疗病人5个研究针对肿瘤放化疗病人5个研究针对未接受化疗或放疗的肿瘤病人2个研究的病人贫血原因不详6个研究全部针对肿瘤化疗病人两篇荟萃分析的纳入研究对比两篇荟萃分析的纳入研究对比1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针的研究，如针 对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而对放疗或

14、者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应研究只在适应 症规定的化疗研究之内。症规定的化疗研究之内。2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方 面均不如面均不如JCO荟萃分析定义明确。荟萃分析定义明确。3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰。荟萃分析清晰。纳纳 入入 研研 究究 对对 比比2124Lancet荟萃分析JCO荟萃分析病人组成分析病人组成分析1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占 37.1%2.JCO

15、荟萃分析中，乳腺癌病人占荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未与。，头颈癌未与。3.乳腺癌和头颈癌是乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的用药指南中明确的ESAs用药风险用药风险 肿瘤。肿瘤。病病 人人 组组 成成 对对 比比22ESAs不会增加死亡率（危险比不会增加死亡率（危险比=0.97；95%CI，0.85至至1.1），也不会对无进），也不会对无进展生存时间（危险比展生存时间（危险比=0.93；95%CI，0.84至至1.04）和疾病进展（危险比）和疾病进展（危险比=0.92；95%CI，0.82至至1.03）产生影响。）产生影响。ESAs能增加血栓事件的风险（危险比能增加血栓事件

16、的风险（危险比=1.57；95%CI，1.10至至2.26）。）。总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，而似乎血红蛋总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，而似乎血红蛋白能达到超过白能达到超过12或或13 g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间。的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间。输血与死亡和疾病进展风险增加相关联。输血与死亡和疾病进展风险增加相关联。对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险。对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险。与对照组相比，使用与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受的

17、试验组能显著降低接受1次或次或1次以上输血的风险。次以上输血的风险。25JCO荟萃分析结果荟萃分析结果 汇汇 总总23EPO治疗放疗导致贫血的治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究研究 结果显示，结果显示，EPO治疗组无进展生存期（治疗组无进展生存期（PFS）、无局部进展生存期和总）、无局部进展生存期和总生存期（生存期（OS）均比安慰剂组差（）均比安慰剂组差（P=0.0008；P=0.007；P=0.02）。）。治疗组与对照组患者的分组特征不平衡治疗组与对照组患者的分组特征不平衡 EPO预防性使用预防性使用(起始起始Hb：1213g/dl)Hb的水平升得过高（终点的水平升得过高（终点Hb达达15

18、.4g/dl)约约40的病例未按方案治疗而被剔除的病例未按方案治疗而被剔除EPO预防化疗导致贫血的预防化疗导致贫血的BEST研究研究 结果显示，结果显示，1年生存率年生存率EPO组组70%vs.安慰剂组安慰剂组76%(P=0.017)，EPO组在前组在前 4 个月增加了死亡风险；疾病进展个月增加了死亡风险；疾病进展EPO组组 6%vs.安慰剂组安慰剂组3%；血栓形成率；血栓形成率EPO组组1%vs.安慰剂组安慰剂组0.2%。EPO预防性使用预防性使用(Hb12 g/dl）的研究中观察到化疗背景下）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（有关的死亡信号

19、，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，等，2008）ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值 多项分析表明：多项分析表明：ESA治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；升高或根本无升高；n=1089）与对）与对ESA治疗反应良好的患者（治疗反应良好的患者（n=385）相）相比，死亡率高两倍比，死亡率高两倍弱弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较

20、差预后的一个标志治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志当前的当前的ESA标签信息推荐在标签信息推荐在Hb无反应的癌症患者中停止使用无反应的癌症患者中停止使用ESAEPO是否有促进肿瘤进展的尚无定是否有促进肿瘤进展的尚无定论论26EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论如何应对？控制靶目标值在10-12g/dl监控Hb与Hct，防止过度红细胞生成引起的血栓事件不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者不用于放疗相关贫血患者不推荐把EPO用于那些以治愈为目的的瘤种牢记REMS(Risk Evaluation and Mitigration Strategy,REMS)REMS：对于ESA类药物的风险评估与

21、最小化策略-在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大益处 在于减少输血）。-正确的使用促红素类药物的策略是：在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量。早期乳腺癌睾丸癌早期非小细胞肺癌 霍奇金氏淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定是否有促进肿瘤进展的尚无定论论2730同时考虑到Hb值和血小板数量，Hb=12g/dl是死亡风险曲线的临界值The Oncologist 2009;14(suppl 1):4356Hb值，血小板值与死亡风险值，血小板值与死亡风险2831对于女性来说，Hb=7.5mmol/l是死亡风险的临界值。对于男性来说，Hb=8

22、.5mmol/l是死亡风险的临界值。7.5mmol/l=12g/dl8.5mmol/l=13g/dlThe Oncologist 2009;14(suppl 1):4356不同性别中，不同性别中，HB值和死亡风险的关系值和死亡风险的关系29肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血临床实践指南前言内内 容容304.1 指南指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以与病情评估肿瘤相关性贫血诊断以与病情评估Hb11g/dl或者Hb低于基线值2g/dlb肿 瘤 相 关 性 贫 血（非化疗相关）见指南2肿瘤化疗引起的贫血血液学检查b病情评估 贫血严重性 轻度（Hb11g/dl

23、）中度（Hb8g/dl）重度（Hb6g/dl）极重度（Hb4g/dl）症状严重性 生理性症状 心脏症状 肺部症状 伴随症状 心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病治疗见指南3非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗根据病因进行治疗a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。故根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要关注b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等314.2 指南指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非

24、化疗相关）实体肿瘤根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行补铁a 如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物造血系统恶性肿瘤MDS见指南6其他造血系统恶性肿瘤根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c，见指南4 还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治a：在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5324.3 指南指南 3肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗引

25、起的贫血症状评估重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者可以考虑输血并见指南4输血以与使用EPO均能增加患者血栓形成风险a,预防患者血栓形成风险，详见指南5推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养师即可改善症状的患者有输血过敏史的患者a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明22 ，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9334.4 指南指南4肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者

26、红细胞输注的适应症a以与目标值Hb500mU/mlEPO 40000-60000U 1-3次/周，皮下注射以治疗原发病为主a 输血ba:可以参考NCCN2011年版MDS治疗指南以与其他相关指南。b:输血以与相关适应症见见指南 438EPO 20,000 IU每周3次，或者36,000IU每周2次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂4.7 指南指南7EPO使用方法和剂量使用方法和剂量EPO 10,000 IU每 周 3 次，或 者36,000IU每周1次，皮下注射，1疗程46周有 反 应（第89周Hb上升1g/dl）继续治疗H b 水 平 稳定（处于基线水平1g/dl）酌 情 增 加EPO剂量任

27、何 情 况 下Hb12g/dl,则停止使用EPO，如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗无反应进行输血，见指南4a 对于接受EPO治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8b 对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以与剂量，请见指南9无反应有 反 应（H b 上 升1g/dl）39 讨论功能性缺铁和非缺铁的详细区别 将不同情况的治疗分开铁检查 血清铁 总铁结合力 血清铁蛋白功能性缺铁 铁蛋白800ng/ml 铁传递蛋白饱和度800ng/ml 铁传递蛋白饱和度20%考虑补铁a，b不需要补铁指南指南8-接受接受EPO治疗患者功能性治疗患者功能性铁缺乏症的

28、治疗判断以与选择铁缺乏症的治疗判断以与选择40主要更新讨论主要更新讨论41 近年来，肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症越来越引起重视。肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网织内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝。强调肿瘤相关性炎症和贫血的关系肿瘤相关性炎症肿瘤相关性炎症42 细化非化疗相关性贫血的实验室检查表现，必要时作鉴别诊断 表 4 非化疗相关性贫血的实验检查表现病因

29、 表现缺铁 转铁蛋白饱和度15%，铁蛋白30ng/mlB12、叶酸缺乏 B12或 叶酸水平低下出血 便潜血阳性或内镜发现出血溶血 Coombs 试验阳性，DIC试验阳性，结合珠蛋白水平低下，间接胆红素升高肾性疾病 GFR60ml/min/1.73m2,EPO水平低下遗传性贫血 有家族史铁粒幼细胞贫血 骨髓中出现大量“环形”铁粒幼红细胞非化疗相关性贫血的实验室检查表现非化疗相关性贫血的实验室检查表现43 表12 纳入研究的19项临床研究研究中心 n p长征肿瘤科等 121 0.05福建省肿瘤医院肿瘤内科 43 0.05华西医院肿瘤中心 44 0.01武汉协和医院肿瘤中心 60 0.01华西医院肿

30、瘤化疗科 60 0.01武汉协和医院肿瘤中心 64 0.01武汉协和医院肿瘤中心 93 0.01中山大学附属第三医院血液科 35 0.05日照市人们医院 44 0.01浙江省肿瘤医院 40 0.01徐州医学院第二附属医院 60 0,05日照市人民医院肿瘤科 64 0.01湖北省武汉市普爱医院肿瘤科 56 0.05复旦附属中山医院青浦分院 49 0.05昆山市第一人民医院血液肿瘤科 98 0.01济南军区青岛医疗院 116 NS青岛大学附属医院肿瘤科 72 0.01四川锦阳中心医院 33 0.01兰州医学院第二附属医院 45 0.01 注：NS：不适用EPO治疗肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血的IV期临床研究期临床研究442周4周8周冲击-维持用法:d1-2,20000U;d3-8,10000U,qd 说明书用法：40000U,qw 或 10000U,tiw低剂量用法：20000U,qw不用益比奥血红蛋白升幅华西药学杂志 2005,20(6):563-4福建医药杂志 2010，32(3):122-5中国医院药学杂志 2009,29(23)2023-5实用癌症杂志2005年20（6）:624-8g/L备注备注:各用药组均在前各用药组均在前4周内周内Hb升幅升幅10g/L时，上调周剂量时，上调周剂量50各类剂量方案的起效特点比较各类剂量方案的起效特点比较4546