药理学与临床合理用药-课件.ppt

1、蚌埠市第一人民医院 主讲人：葛少波时辰药理学与临床合理用药时辰药理学与临床合理用药10/20/2022一、概一、概 述述二、时辰药理学对药动学的影响二、时辰药理学对药动学的影响三、时辰药理学对药效学的影响三、时辰药理学对药效学的影响四、时辰药理学的临床合理应用四、时辰药理学的临床合理应用10/20/20222 时辰药理学（时辰药理学（CPh，时间药理学）：是研究药物与生物的，时间药理学）：是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。内源性周期节律变化关系的科学。生物节律（生物节律（biological rhythm）：机体的功能状态随时间推）：机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包

2、括超昼夜节律、昼夜节律、周移所呈现的规律性变化，包括超昼夜节律、昼夜节律、周节律、年节律等形式。节律、年节律等形式。10/20/20223 有形制剂有形制剂(如片剂、颗粒剂等如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程崩解，溶解成溶液的过程药剂学相药剂学相 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程药动学相药动学相 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程药效学相药效学相 药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程的过程药物治

3、疗学相药物治疗学相口服药物口服药物药物临床效果：药物临床效果：10/20/20224药物药物CPh疾病发生、发展及转归疾病发生、发展及转归人体生理机能人体生理机能生物节律生物节律 人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现出独特、严谨人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现出独特、严谨和有规律的运转变化。对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗和有规律的运转变化。对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明，人体的激素分效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明，人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物

4、利用度、血浓度、代谢泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化。和排泄等也具有昼夜节律性的变化。10/20/202251.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律（发挥最佳疗效、避免或减少不良反素，使药物治疗适应机体节律（发挥最佳疗效、避免或减少不良反应、诱导紊乱的人体节律恢复正常）应、诱导紊乱的人体节律恢复正常）时辰药理学对临床医药的指导意义：时辰药理学对临床医药的指导意义：其主要研究内容其主要研究内容:时辰药动学（时辰药动学（chronoph

5、armacokinetics）机体的生物节律对药物体内过程的影响机体的生物节律对药物体内过程的影响时辰药效学（时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体的生物节律对药物作用的影响机体的生物节律对药物作用的影响10/20/20226药物理化性质、生物膜面积与结构药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液胃酸分泌、胃液pH值值胃肠道血流量胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空胃肠蠕动、胃排空节律性节律性2.1机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响影响药物吸收因素影响药物吸收因素细胞膜两侧浓度差细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物脂溶性药物解离度药物解离度胃酸上午胃酸上午10开始

6、分泌开始分泌 晚上晚上10点高峰点高峰饭后增加饭后增加多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳 早上早上Tmax晚上晚上Tmax 早上早上Cmax晚上晚上Cmax水溶性药物受胃肠水溶性药物受胃肠pHpH影响较大，不遵守以上规律影响较大，不遵守以上规律Tmax 早早Cmax 早早Tmax 晚晚Cmax 晚晚不同时间点或时间段给药，药物不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和和AUC不同，产不同，产生的药效亦就不同。保持疗效，晚上酌情加量。生的药效亦就不同。保持疗效，晚上酌情加量。72.1机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响82.2机体昼夜节

7、律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响峰值峰值-16:00 峰值峰值-8:00谷值谷值-4:00 谷值谷值-4:00血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律 血浆游离药物浓度血浆游离药物浓度血浆蛋白含量血浆蛋白含量及生物活性及生物活性血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率上午高上午高夜间低夜间低下午高下午高夜间低夜间低？健康成人健康成人 老年人老年人92.2机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响 结合率结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果合率的昼夜节律变化将明显影响

8、其治疗效果一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度游离浓度-白天低，夜间高白天低，夜间高102.3机体节律对药物代谢的影响机体节律对药物代谢的影响肝药酶活性肝药酶活性肝血流量肝血流量药物在肝代谢药物在肝代谢昼夜节律昼夜节律人肝血流量人肝血流量8:00时最高时最高,14:00最低最低主要经肝血流量消除的水溶性药物主要经肝血流量消除的水溶性药物 -血浆清除率早晨较高血浆清除率早晨较高大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高最高-诱导大鼠睡眠时间最短诱

9、导大鼠睡眠时间最短人体代谢磺胺类肝药酶活性人体代谢磺胺类肝药酶活性16:00高；高；4:00、14:00、20:00很低很低人体代谢人体代谢aspirin肝药酶活性肝药酶活性6:00低，低，1822:00高高 112.4机体节律性对药物排泄的影响机体节律性对药物排泄的影响 昼夜节律昼夜节律肾血流量肾血流量肾小球滤过率肾小球滤过率尿液尿液pH值值肾排泄率肾排泄率昼夜节律昼夜节律肾功能肾功能肾功能昼夜节律肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄影响亲水性药物肾排泄 生物活动期生物活动期-亲水性药物的肾排泄较快亲水性药物的肾排泄较快反映反映尿液尿液pHpH值节律性对药物排泄的影响值节律性对药物排泄的影响

10、 夜间或早晨尿液夜间或早晨尿液pHpH值低值低-碱性药物（如苯丙胺）尿排碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高泄率高 白天尿白天尿pHpH值高值高-碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低122.5机体节律性对反复给药时药物浓度的影响机体节律性对反复给药时药物浓度的影响 在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物给药方案时，应该考在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物给药方案时，应该考虑到给药时间差异，以提高有效性和安全性。虑到给药时间差异，以提高有效性和安全性。一次性用药，机体节律影响一次性用药，机体节律影响Tmax和和Cmax，连续多次用药影响连续多次用药影响Css（稳态血浓度）（稳态血浓

11、度）TmaxCmax13l激素类激素类l抗哮喘药物抗哮喘药物l治疗胃肠病药治疗胃肠病药l非甾体抗炎药非甾体抗炎药l免疫抑制剂免疫抑制剂l鸦片制剂鸦片制剂l治疗精神病的药物治疗精神病的药物近年来时辰药动学研究中涉及的药物近年来时辰药动学研究中涉及的药物l化疗药化疗药l抗生素抗生素l抗癌药抗癌药l心血管系统的药物心血管系统的药物l强心苷类强心苷类l抗心绞痛药抗心绞痛药l高血压药高血压药l 受体阻断药受体阻断药l 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂l 有机硝酸盐有机硝酸盐l ACEI14 三、时辰药效学三、时辰药效学机体的生物节律机体的生物节律药物吸收、分布、代谢药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异及排泄的时

12、辰差异剂型剂型/剂量剂量/给药途径给药途径/批号相同批号相同同一药物给药时间不同同一药物给药时间不同时时辰辰药药效效学学时辰药动学时辰药动学1516哮喘哮喘-夜间发作黎明前加重，晚上服用氨茶碱或夜间发作黎明前加重，晚上服用氨茶碱或-受体激动药更有利受体激动药更有利抗胃溃疡药抗胃溃疡药H2H2受体阻断药受体阻断药-晚上服用晚上服用原发性高血压患者原发性高血压患者-早上服用抗高血压药早上服用抗高血压药继发性高血压患者继发性高血压患者-晚上服用抗高血压药晚上服用抗高血压药NSAIDsNSAIDs治疗风湿性疾病治疗风湿性疾病-晚上用药最合适晚上用药最合适17药物毒性的昼夜节律药物毒性的昼夜节律 药物急

13、性毒性的昼夜节律药物急性毒性的昼夜节律尼可刹米皮下注射小鼠尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率给药死亡率67%，2:00给药死亡率给药死亡率33%小鼠注射氨茶碱小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率用药死亡率63%，16:00给药死亡率给药死亡率75%，24:004:00给药死亡率仅给药死亡率仅10%;药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素庆大霉素200 mg/kg 大剂量给药后，测定大剂量给药后，测定30天内动天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间184.1糖皮质激素糖皮质激素(

14、GCs)类药类药GCs分泌具有明显的昼夜节律分泌具有明显的昼夜节律 峰值峰值 早晨早晨7:008:00 谷值谷值 午夜午夜0:00长期就长期就GC激素治疗，每日晨和隔晨给药，激素治疗，每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻194.2心血管系统类药物心血管系统类药物正常人血压正常人血压 明显的昼夜节律性明显的昼夜节律性,为双峰一谷型为双峰一谷型即清晨起床后迅速上升即清晨起床后迅速上升 8 10-高峰或（高峰或（9-11点）点）1618-高峰，从高峰，从18点起呈缓慢下降趋势点起呈缓慢下降趋势次日凌晨次日凌晨23时最低时最低 原发性高血压患者原发性高血压

15、患者,特别是老年患者特别是老年患者,这种这种“日高夜低日高夜低”更为显更为显著著,有明显的低谷与高峰。有明显的低谷与高峰。20如如:尼群地平片尼群地平片 1片片tid改为改为2片片,清晨觉醒后顿服。清晨觉醒后顿服。卡托普利卡托普利(开搏通开搏通)清晨一次顿服清晨一次顿服2片效果好。片效果好。大多数原发性高血压患者大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。可有效控制血压的高峰。如效果不满意如效果不满意,下午仍有高峰出现下午仍有高峰出现,可以约下午可以约下午14:0014:00时再时再加服加服1 1片。片。21 心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物心力衰竭

16、患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨的敏感性以凌晨4:004:00最高最高,比其他比其他 时间给药的时间给药的 疗效疗效约高约高4040倍。倍。暴风雪气候和环境气压低时暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏人体对强心苷的敏感感 性显著增强。性显著增强。应用方案应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否否则易出现毒性反应则易出现毒性反应22心绞痛发作高峰为上午心绞痛发作高峰为上午6 61212时时心肌缺血有两个高峰心肌缺血有两个高峰 主峰：上午主峰：上午612时时-最为明显最为明显 次峰：下午次峰：下午1824时时23肝内胆固醇合成

17、具有昼夜节律性肝内胆固醇合成具有昼夜节律性-胆固胆固醇主要在夜间合成醇主要在夜间合成应用方案：晚上给药应用方案：晚上给药24肾排泄率具有明显昼夜节律性，在白天，人体肾排泄率具有明显昼夜节律性，在白天，人体肾功能相对较好，尿肾功能相对较好，尿pH值高。值高。应用方案应用方案 晨起空腹服用疗效好晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨如：氢氯塞嗪早晨7:00 服用疗效好服用疗效好,不良反应小不良反应小 呋塞米上午呋塞米上午10:00 服用服用,利尿作用最强利尿作用最强4.3利尿药利尿药25哮喘哮喘-夜间发作黎明前加重夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率哮喘在睡眠时的发作率是白天的是白天的100100

18、倍。倍。凌晨凌晨0:000:005:00 5:00 是支气管哮喘发作高峰。是支气管哮喘发作高峰。4.4平喘药平喘药应用方案应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如：如：2受体激动药受体激动药-特布他林特布他林 晨晨8:00 为为5 mg,晚晚20:00 为为10 mg 沙酊胺醇缓释片沙酊胺醇缓释片-睡前服用睡前服用16 mg,能获好疗效。能获好疗效。晨服氨茶碱疗效最佳晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低且毒性最低264.5解热镇痛及抗炎药解热镇痛及抗炎药环加氧酶在晚间活性较强。环加氧酶在晚间活性较强。吲哚美辛虽然在吲哚美辛虽然在7:00 口服可得到最高血药

19、浓度口服可得到最高血药浓度,但晨但晨服比晚服的不良反应大服比晚服的不良反应大25倍倍应用方案：应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小。早晨剂量宜小。27糖尿病患者的空腹血糖和尿糖糖尿病患者的空腹血糖和尿糖-昼夜节律性昼夜节律性 早晨有一峰值早晨有一峰值(即即“拂晓现象拂晓现象)胰岛素的降血糖作用胰岛素的降血糖作用-昼夜节律昼夜节律 凌晨凌晨4:00 4:00 靶组靶组织对胰岛素最敏感织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子糖尿病患者的致糖因子-具有昼夜节律具有昼夜节律 早晨有一峰值早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰其升糖作

20、用远远大于胰岛素降糖作用岛素降糖作用应用方案：早晨应用方案：早晨(7:00)(7:00)用药用药+增加剂量增加剂量4.6降血糖药降血糖药（一）胰岛素（一）胰岛素28（二）口服降糖药（二）口服降糖药-磺酰脲类磺酰脲类糖尿病患者糖尿病患者-“-“拂晓现象拂晓现象”T2DM患者患者-午餐前午餐前(11 时时)高血糖高血糖29 肿瘤细胞：上午肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛时繁殖最旺盛,2223是第是第2个生长小高峰个生长小高峰 正常细胞：下午正常细胞：下午16时生长最快时生长最快4.7抗癌药物抗癌药物30肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性如阿霉素如阿霉

21、素 18时时-毒性最小毒性最小10,22时给药最佳时给药最佳甲氨蝶呤甲氨蝶呤 6 时时-毒性最大毒性最大 24时时-毒性最小毒性最小(疗效最小疗效最小)卡铂卡铂 凌晨凌晨2时给药动物死亡率最低时给药动物死亡率最低,平均存活期最长平均存活期最长,对骨髓毒性较低对骨髓毒性较低,而下午而下午14 时给药死亡率最高时给药死亡率最高31阿糖胞苷类阿糖胞苷类阿糖胞苷的毒性阿糖胞苷的毒性 23:00 2:00时毒性最大时毒性最大 11:00 14:00时最小时最小 应用方案：应用方案：一般采用每天一般采用每天1次或每周次或每周1或或2次给药方法次给药方法给药时间：给药时间：11:00 14:00时时32氨基

22、糖苷类药物的毒性是白天低氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高夜间高 应用方案：白天剂量增加应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少夜间剂量减少,既能提高抗菌效果既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应又能降低毒性反应青霉素皮试阳性反应率青霉素皮试阳性反应率 7:0011:00 最低最低 23:00-最高最高 夜间皮试发生过敏性休克可能性大夜间皮试发生过敏性休克可能性大 应用方案：白天皮试应用方案：白天皮试4.8抗菌药抗菌药33一般口服抗菌药应在饭前空腹服用一般口服抗菌药应在饭前空腹服用 使药物通过胃时不致过分稀释使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快达峰时间快,疗效佳疗效佳半合成青霉素半合成青霉素 10

23、:00 服用血液浓度比服用血液浓度比22:00服用高服用高2 倍倍 应用方案：应用方案：10:00 服用抗菌作用最强服用抗菌作用最强抗结核药属于浓度依赖型杀菌药抗结核药属于浓度依赖型杀菌药 早餐前早餐前1次服用的次服用的“冲击疗法冲击疗法”34抗酸药抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等如氢氧化镁、胃舒平等 应用方案：餐后应用方案：餐后13 h(延缓胃排空延缓胃排空)和临睡前服用和临睡前服用H2受体拮抗药受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁如西咪替丁、雷尼替丁 应用方案：早晚各应用方案：早晚各1 次或临睡前次或临睡前1 次服用。次服用。质子泵抑制药质子泵抑制药-奥美拉唑、兰索拉唑等奥美拉唑、兰索拉唑等 应用

24、方案：早晨空腹服用如需第应用方案：早晨空腹服用如需第2次用药，在次用药，在20时加服一次时加服一次胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等 应用方案：需半空腹应用方案：需半空腹(两餐之间两餐之间)服用服用4.9 其其 它它人体胃酸分泌中午开始上升，人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上时左右急剧上 升，升，22时达高峰时达高峰35皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-2319-23时为高峰时为高峰应用方案应用方案一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等，以临睡前一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等，以临睡前服用疗效最佳服用疗效最佳,不良反应少

25、不良反应少赛庚啶赛庚啶-晨晨7:00 7:00 给予给予,疗效可以维持疗效可以维持151517 h;17 h;19:00 19:00 给药给药,疗效只能维持疗效只能维持6 68 h8 h。36阿司匹林早晨服用阿司匹林早晨服用F 较晚服较晚服F 阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生件发生新近研究发现：新近研究发现：早晨服用前列环素早晨服用前列环素(PGI2)效果较好效果较好,夜间服较差。夜间服较差。37铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收收,故宜在饭后故宜在饭后3060 min

26、胃酸分泌最活跃的胃酸分泌最活跃的 时候服用。时候服用。研究证明，铁盐在下午研究证明，铁盐在下午19:00 时口服比上午时口服比上午7:00口口服吸收率可增加服吸收率可增加1倍倍应用方案应用方案:晚饭后半小时一次口服晚饭后半小时一次口服0.3 g为宜。为宜。38试验证明，试验证明，14:0014:00滴眼药滴眼药,眼睛的吸收量大，治疗眼睛的吸收量大，治疗效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减小。减小。应用方案：在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼应用方案：在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1 1 次治次治疗法代替以往每日滴眼疗法代替以往每

27、日滴眼2 2次次39时辰药理学与最佳给药时间时辰药理学与最佳给药时间早晨或上午早晨或上午糖皮质激素糖皮质激素抗高血压药抗高血压药抗心绞痛抗心绞痛抗抑郁药抗抑郁药利尿药利尿药抗肿瘤药抗肿瘤药降糖药降糖药 晚上晚上平喘药平喘药他汀类降脂药他汀类降脂药麻醉性镇痛药（吗啡）麻醉性镇痛药（吗啡）免疫增强剂（副作用少）免疫增强剂（副作用少）铁剂铁剂轻泻剂（轻泻剂（8-10h见效）见效）催眠药催眠药抗组胺药（赛庚啶例外）抗组胺药（赛庚啶例外）空腹或饭前空腹或饭前降糖药降糖药消化系统药物消化系统药物抗菌药抗菌药 饭后饭后刺激性药物刺激性药物如非甾体类抗如非甾体类抗炎药炎药餐后服用可使餐后服用可使生物利用度增生物利用度增加的药物加的药物（VitB12、苯、苯妥英钠、氢氯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯噻嗪、螺内酯等）等）4010/20/20224142