炎症小体与类风湿关节炎课件.pptx

1、炎症小体与类风湿关节炎炎症小体的发现感染与感染与RA模式识别受体模式识别受体TLRsNLRs1992年两个团队同时证实年两个团队同时证实caspase-1是是proIL-1的的转化酶转化酶2002年年Martinon等发现等发现inflammasomeNature.1992 Apr 30;356(6372):768-74.Science.1992 Apr 3;256(5053):97-100.Molecular Cell.2002;10:417-426.什么是炎症小体多蛋白复合体，分子量约多蛋白复合体，分子量约700kDaNLRs家族成员或家族成员或AIM2衔接蛋白衔接蛋白(ASC)Caspa

2、se1两个主要功能两个主要功能活化活化IL-1和和IL-18前体，促进炎症前体，促进炎症通过激活通过激活caspase1，诱导，诱导pyroptosis炎症小体的结构NLRs蛋白家族模式识别受体家族之一模式识别受体家族之一N端为效应结构域：端为效应结构域：caspase1招募结构域招募结构域热蛋白结构域热蛋白结构域(PYD)杆状病毒凋亡抑制重复结构域杆状病毒凋亡抑制重复结构域(BIR)等等中间：核苷酸结合寡聚化结构域中间：核苷酸结合寡聚化结构域C端：富含亮氨酸的结构域，可识别端：富含亮氨酸的结构域，可识别 的保守结构的保守结构病原相关分子模式病原相关分子模式(PAMPs)NLRs的分类根据根据

3、 N 端效应区域的不同，端效应区域的不同，NLRs分为分为5个个亚组：亚组：NLRA(N 端为端为AD)NLRB(N端为端为BIR)，包包 括括 NAIPNLRC(N端为端为CARD)，包括，包括NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4和和 NLRC5NLRP(N端为端为PYD)，包括，包括 NLRP1NLRP14N 端结构域不明确者命名为端结构域不明确者命名为 NLRX目前已发现的炎症小体NLRP1炎症小体炎症小体NLRP3炎症小体炎症小体NLRC4炎症小体炎症小体AIM2炎症小体炎症小体NLRC5炎症小体炎症小体NLRP6炎症小体炎症小体NLRP3炎症小体的激活因素外源性因素外源性因素病

4、毒：流感病毒病毒：流感病毒细菌及细菌来源的产物，如细菌及细菌来源的产物，如MDP、RNA真菌：酿酒酵母真菌：酿酒酵母晶体或微粒：二氧化硅、石棉晶体或微粒：二氧化硅、石棉内源性因素内源性因素尿酸钠结晶尿酸钠结晶淀粉体淀粉体-活化的炎症小体可诱导炎症或细胞死亡Pyroptosis “焦亡”NLRP3炎症小体活化过程细胞膜LRRsPYDPYDNBDCARDCARDASCASCSGT1HSP90proIL-1IL-1NLRP3caspase1caspase1NLRs家族成员或AIM22011 Oct;31(10):745-51.NLRC(N端为CARD)，包括NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4

5、和 NLRC52002年Martinon等发现inflammasome抑制NLRP3炎症小体可阻止关节炎P2X受体是一种允许Na+和Ca2+内流的非选择性阳离子通道，已发现的P2X受体家族有7种亚型P2X1P2X7活化IL-1和IL-18前体，促进炎症RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人Molecular Cell.Pyroptosis “焦亡”2012 Sep;39(3):222-8.NLRP3炎症小体的激活与调节ARTHRITIS&RHEUMATISM.细菌及细菌来源的产物，如MDP、RNANLRB(N端为BIR)，包 括 NAIPN 端结构域不明确者命名为 NLRX2

6、011 Oct;31(10):745-51.NLRP3炎症小体的激活与调节NF-B炎症小体与疾病感染性疾病感染性疾病非感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病型糖尿病痛风痛风阿尔兹海默病阿尔兹海默病肾脏疾病肾脏疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病肿瘤肿瘤与炎症小体相关的自身免疫性疾病泛发型白癜风泛发型白癜风银屑病银屑病炎症性肠病炎症性肠病类风湿关节炎类风湿关节炎镰状细胞性贫血镰状细胞性贫血慢性婴儿期皮肤关节综合征慢性婴儿期皮肤关节综合征家族性荨麻疹等家族性荨麻疹等炎症小体与类风湿关节炎大量地研究证实大量地研究证实IL-1、IL-18和和IL-33在在RA的发的发病机制具有重要作用病机制具有重要作用IL-1

7、通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏RA患者的血清和滑膜液中患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健的表达量明显高于健康人康人IL-33在在RA患者的血清和滑液中表达显著增加，且与患者的血清和滑液中表达显著增加，且与IgM以及以及RA相关自身抗体的产生密切相关相关自身抗体的产生密切相关J Autoimmun.2012 Sep;39(3):222-8.J Interferon Cytokine Res.2011 Oct;31(10):745-51.J Rheumatol.2

8、010;37:18-25.J Rheumatol.2010;37:2006-2013.炎症小体与类风湿关节炎我科与学校免疫研究所合作发现我科与学校免疫研究所合作发现NLRP1与与RA相关相关NLRP1基因启动子区基因启动子区rs878329多态性与多态性与RA易易感性相关感性相关转录因子转录因子RUNX-1可与可与rs878329位点位点 G等位基等位基因特异性结合，促进因特异性结合，促进NLRP1 mRNA转录转录rs878329 GG型的型的RA患者患者NLRP1 mRNA表达表达水平较水平较CC型高型高ARTHRITIS&RHEUMATISM.2012;64(3):647-654.炎症小

9、体与类风湿关节炎Joosten等研究表明等研究表明NOD1和和NOD2在在RA中的中的mRNA表达明显增高表达明显增高NOD2介导炎症反应，而介导炎症反应，而NOD1起调节炎症反应的起调节炎症反应的作用作用Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(26):9017-9022.炎症小体与类风湿关节炎Rosengren等研究证实等研究证实RA滑膜细胞的滑膜细胞的NALP3 mRNA表达增高，并且高于骨关节表达增高，并且高于骨关节炎炎Ann Rheum Dis,2005,64(5):708-714.NLRP3基因突变影响TNF拮抗剂疗效英夫利昔治疗可以调节英夫利昔治疗可以调节N

10、LRP3炎症小体的炎症小体的表达表达NLRP3和和CARD8基因突变与基因突变与RA的易感性的易感性及抗及抗TNF治疗反应有关治疗反应有关另一项研究进一步证实了另一项研究进一步证实了NLRP3 rs4612666 位点位点T等位基因突变可降低等位基因突变可降低RA对抗对抗TNF治治疗的反应，尤其是在吸烟患者疗的反应，尤其是在吸烟患者PLoS One.2014 Jun 26;9(6):e100361.炎症小体可能参与RA的发病Nat Genet.2011 Aug 14;43(9):908-12.A20(TNFAIP3)缺失小鼠可产生与缺失小鼠可产生与RA相似相似的自发性关节炎的自发性关节炎抑制N

11、LRP3炎症小体可阻止关节炎rs878329 GG型的RA患者NLRP1 mRNA表达水平较CC型高NLRB(N端为BIR)，包 括 NAIPJ Autoimmun.大量地研究证实IL-1、IL-18和IL-33在RA的发病机制具有重要作用RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人IL-1通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏慢性婴儿期皮肤关节综合征热蛋白结构域(PYD)细菌及细菌来源的产物，如MDP、RNARA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人炎症小体与类风湿关节炎J Rheumatol.炎症小体可能成为治疗RA的新靶点P

12、2X受体是一种允许受体是一种允许Na+和和Ca2+内流的非选择性内流的非选择性阳离子通道，已发现的阳离子通道，已发现的P2X受体家族有受体家族有7种亚型种亚型P2X1P2X7P2X4抑制剂可通过阻止抑制剂可通过阻止NLRP1炎症小体的激活，炎症小体的激活，下调下调IL-1、TNF-、IL-6、IL-17等的血清水平，等的血清水平，从而减轻从而减轻CIA小鼠的关节炎症及破坏小鼠的关节炎症及破坏Inflammation.2014 Feb;37(1):146-53.1111羟基类固醇脱氢酶拮抗剂羟基类固醇脱氢酶拮抗剂BVT-2733BVT-2733可减轻可减轻CIACIA小鼠关节炎症及自身抗体水平，降低前炎症小鼠关节炎症及自身抗体水平，降低前炎症因子水平，减少关节损伤因子水平，减少关节损伤BVT-2733BVT-2733可抑制可抑制CIACIA小鼠小鼠NF-NF-B B和和NLRP1NLRP1炎症小体炎症小体的激活的激活BVT-2733BVT-2733抑制抑制RARA患者滑膜细胞患者滑膜细胞NF-NF-B B和和NLRP1NLRP1炎炎症小体的激活症小体的激活Int Immunopharmacol.2013 Nov;17(3):489-94.