病理生理学课件-9-细胞信号转导与疾病.ppt

1、病病 理理 生生 理理 学学 邓松华邓松华PATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY安安 徽徽 医医 科科 大大 学学 基基 础础 医学医学 院院 Basic Medical College,Anhui Medical University细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病一、概念一、概念二、细胞信号转导的主要途径二、细胞信号转导的主要途径 三、细胞信号转导障碍与疾病三、细胞信号转导障碍与疾病四、病防细胞信号转导调控与疾治四、病防细胞信号转导调控与疾治概念：概念：1 1、细胞信号转导、细胞信号转导 细胞通过位于胞细胞通过位于胞膜膜或或胞内胞内的受体感受胞外信的受体感受胞外信

2、息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为为细胞信号转导细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成：细胞信号转导由三部分组成：（1）能接收信号的特定的受体；（）能接收信号的特定的受体；（2）受体后的）受体后的信号转导通路（由酶催化一系列有序发生的生信号转导通路（由酶催化一系列有序发生的生化反应，起始信号后参与其中的分子数量增多，化反应，起始信号后参与其中的分子数量增多，出现出现信号级联，使信号级联，使弱刺激渐增强弱刺激渐增强-信号放大信号放大）；）；（3）信号的生物学效应。）信号

3、的生物学效应。2 2、跨膜信号转导、跨膜信号转导胞外信息分子两类：一类胞外信息分子两类：一类能穿过细胞膜能穿过细胞膜（如大多数脂溶性信息分子）；另一类（如大多数脂溶性信息分子）；另一类不不能穿过细胞膜能穿过细胞膜（如水溶性信息分子）。不（如水溶性信息分子）。不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，也合才能进一步激活细胞内的信息分子，也就是要先把胞外信号转变为胞内信号，就是要先把胞外信号转变为胞内信号，然后启动细胞内的信号传递系统，经然后启动细胞内的信号传递系统，经过信号转导的过信号转导的级联反应级联反应将细胞外的信将细胞外的信

4、息传递至胞浆或核内，进而调节靶细息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能。由于这一过程必须有胞的功能。由于这一过程必须有膜受膜受体体的参与，且将信息分子的刺激由膜的参与，且将信息分子的刺激由膜外传至膜内，称为外传至膜内，称为跨膜信号转导跨膜信号转导。细胞表面受体：细胞表面受体：胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域离子通道受体离子通道受体 电压依赖性电压依赖性 受体操（配体门）控性受体操（配体门）控性 GABAGABA受体受体 5-HT5-HT受体受体 谷氨酸谷氨酸/门冬氨酸受体门冬氨酸受体G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 肾上腺素能肾上腺素能 趋化因子受体趋化因子

5、受体跨膜受体跨膜受体 表皮生长因子表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等血小板源性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表 细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径 一、一、G G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径G G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两类由类由三个亚基组成三聚体，在三个亚基组成三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；小分子作用；小分子G G蛋白蛋白,只

6、具有只具有G G蛋白蛋白亚亚基的功能，在细胞内进行信号转导。基的功能，在细胞内进行信号转导。G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，N端端在细胞外侧，在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个端在细胞内侧，中段形成七个跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白（环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein）G蛋白相偶联，当受体被激活时，蛋白相偶联，当受体被激活时，G上上GDP为为GTP取代取代 GTP-Ga和和G 影响影响酶活性酶活性 第二信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 生物效

7、应。生物效应。l l G蛋白是跨膜信号转导的分子开关，蛋白是跨膜信号转导的分子开关，Ga又分又分Gs、Gi、Gq与与G12，Gs、Gi通过增加或抑制通过增加或抑制AC活性来活性来调节细胞内调节细胞内cAMP浓度来影响浓度来影响PKA调节细胞功能调节细胞功能胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素能肾上腺素能 ACTH 受体激活受体激活 催化催化 Gs的的GDP与与GTP交交换换 s-GTP AC ATP cAMP r复合体（与复合体（与亚基拮抗）亚基拮抗）（一）腺苷酸环化酶信号通路（一）腺苷酸环化酶信号通路1 1、通过刺激或抑制型、通过刺激或抑制型G G蛋白蛋白 2肾上腺素能肾上腺素能M2胆碱能胆碱能 生

8、长激素抑制素生长激素抑制素 胰岛素胰岛素受体激活则与受体激活则与Gi偶联，偶联，抑制抑制Ac活性活性,降低细降低细 胞胞内内cAMP水平水平cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作是重要的第二信使，其对细胞的调节作用是激活蛋白激酶用是激活蛋白激酶A，PKA来实现的。来实现的。2 2、通过抑制型、通过抑制型G G蛋白蛋白PKA是一种由四聚体（是一种由四聚体（C2R2）组成的别构酶。组成的别构酶。其中其中C为催化亚基，为催化亚基，R为调节亚基。每个调节为调节亚基。每个调节亚基有亚基有2个个cAMP结合位点，催化亚基具有催结合位点，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸

9、残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基结合时，的功能。调节亚基与催化亚基结合时，PKA呈无活性状态。当呈无活性状态。当4分子分子cAMP与与2个调节亚基个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性，其过程需要有蛋白激酶活性，其过程需要Mg+。cAMP 激活激活 PKA 多种蛋白质丝多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化从而调节细胞物质代谢从而调节细胞物质代谢 CREPCREP的丝的丝/苏苏AAAA磷酸化磷酸化+DNADNA上上CRE,CRE,靶基因转录靶基因转录 核内组核内组PrPr、酸性、酸性PrPr、胞浆内、胞浆内核蛋白

10、体核蛋白体PrPr、微管、微管PrPr受体蛋白受体蛋白磷酸化，影响其功能磷酸化，影响其功能 CRE：cAMP反应元件反应元件CREP：cAMP反应元反应元件结合蛋白件结合蛋白（二）通过（二）通过GqGq激活磷脂酶激活磷脂酶CC信号通路信号通路近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三三磷酸，磷酸，IP3）和二脂酰甘油（）和二脂酰甘油（DAG）为第二信）为第二信使的双信号途径。使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条蛋白偶联受体可激活一条由磷酸酯酶由磷酸酯酶C-（PLC-）介导的通路。该）

11、介导的通路。该系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以与与cAMP-蛋白激酶系统蛋白激酶系统及及酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代谢和基因表达。谢和基因表达。促甲状腺素释放素促甲状腺素释放素 去甲肾素、去甲肾素、ADH 内皮素、内皮素、II 受体激活受体激活+特定特定G蛋白（蛋白（Gq）(+)浆膜上磷酯酶浆膜上磷酯酶C亚基（亚基（PLC）催化催化 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇二磷酸（二磷酸（PIP2）三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（甘油二脂（DAG）l lIP3水溶性小分

12、子水溶性小分子可激活平滑肌和心肌可激活平滑肌和心肌内质网内质网/肌浆网钙通道的肌浆网钙通道的IP3受体，促进内受体，促进内质网，肌浆网释质网，肌浆网释Ca+,胞浆钙增高；胞浆钙增高；与与PKC结合，在结合，在DAG和膜磷脂共同诱和膜磷脂共同诱导导PKC的激活的激活IP3通路：通路：DAG通路：通路：DAG与与Ca+能协调能协调促进促进PKC激活激活 PKC激活激活 靶蛋白丝靶蛋白丝/苏苏AA磷酸化磷酸化 调节多种调节多种 生理活动生理活动 H外流外流 （Na/H交换交换Pr磷酸化）磷酸化）Ca+通道磷酸化通道磷酸化 激活电压依赖性激活电压依赖性钙通通道钙通通道 Ca+内流内流转录因子转录因子(

13、ap-1,NF-kB)磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录细胞增殖细胞增殖Ca+作为第二信使作为第二信使启动多种细胞反应启动多种细胞反应 钙通路：钙通路：(+)细胞细胞胰岛素胰岛素触发肌收缩触发肌收缩 与钙调蛋白结合（与钙调蛋白结合（+）Ca+-CaM激酶激酶Ca+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路：钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路：（Ca+-CaMK）钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的调节蛋白。调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体是一条多肽链组成的单体蛋白。人体的蛋白。人体的CaM有有4个个Ca+结合位点，结合位点，Ca+与与CaM结合，其构象发生改变而激活结合，其构

14、象发生改变而激活Ca+-CaM-K。Ca+-CaM可以磷酸化许多蛋白质的丝可以磷酸化许多蛋白质的丝/苏氨酸苏氨酸残基，使之激活或失活。残基，使之激活或失活。Ca+-CaM激酶既能激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速既加速cAMP的生成又加速的生成又加速cAMP的降解，使的降解，使信息迅速传至细胞内，又迅速消失，不仅参与信息迅速传至细胞内，又迅速消失，不仅参与调节调节PKA的激活和抑制，还能激活胰岛素受体的激活和抑制，还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞的信息传递中的酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞的信息传递中起非常重要的作用。起非常

15、重要的作用。总之：总之：PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传递，调节细胞功能。递，调节细胞功能。PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。期反应两个阶段。PKC能使立早基因能使立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子的反式作用因子 磷酸化，磷酸化，加速立早基因的表达。加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因立早基因多数为细胞原癌基因（c-fos,AP1/c-jun）它们表达的蛋白质寿命短暂它们表达的蛋白质寿

16、命短暂（半衰期为（半衰期为12小时）小时）具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。期反应基因并导致细胞增生或核型变化。(三）三）G G蛋白其他磷脂酶途径蛋白其他磷脂酶途径 激活磷脂酶激活磷脂酶A2AA （PG、白三烯）、白三烯）激活磷脂酶磷脂酸激活磷脂酶磷脂酸（胞内脂质第（胞内脂质第二信使）二信使）胆碱胆碱（四）（四）PI-3-PKB(PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途径磷酯酰肌醇）途径可被可被G蛋白和小蛋白和小G蛋白激活（见后）蛋白激活（见

17、后）（五）离子通道途径（五）离子通道途径多种多种G蛋白耦联受体同配体结合后能直蛋白耦联受体同配体结合后能直接或间接地调节离子通道活性，参与神接或间接地调节离子通道活性，参与神经、心血管功能调节。经、心血管功能调节。二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径TPK在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的TPK包括两大类：位于细胞膜上为包括两大类：位于细胞膜上为受体型受体型TPK，如胰，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码岛素受体、表皮生

18、长因子受体及某些原癌基因编码的受体，它们均属于催化型受体；位于胞浆中为的受体，它们均属于催化型受体；位于胞浆中为非受体型非受体型TPK，如底物酶，如底物酶JAK(just another kinase,另一类激酶另一类激酶)和某些原癌基因和某些原癌基因(src,yes等等)编码的编码的TPK，它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。细胞内存在一些连接物蛋白细胞内存在一些连接物蛋白(adaptor protein)，它们具有它们具有SH2结构域，这些结构域与原癌基因结构域，这些结构域与原癌基因src编码编码的酪氨酸蛋白激酶区同源。的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构

19、域能识别磷酸化结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白，这些效应物蛋白本身具酶蛋白可偶联其他效应蛋白，这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大 非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPKTPK磷酸化磷酸化 （一）受体型（一）受体型TPKTPK途径途径 1 1、经、经RasRas蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶（TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK）途径途径催化型受体与配体结合后，

20、发生自身磷酸化并催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子磷酸化中介分子Grb2Grb2和和SOSSOS，使其活化，进，使其活化，进而激活而激活rasras蛋白。由于蛋白。由于rasras蛋白为多种蛋白为多种 生长因子生长因子信息传递过程所共有，因此又称为信息传递过程所共有，因此又称为RasRas通路通路。在哺乳动物 已克隆出4个MAPK亚族：细胞外信号调节激酶ERK,大丝裂原活化蛋白激酶BMK,c-JUN N端蛋白激酶JNK/应激激活的蛋白激酶SAPK,p38 MAPK Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因原癌基因ras编码而得名

21、。它的性质类似于编码而得名。它的性质类似于G蛋蛋白中的白中的Ga亚基，它的活性与其结合亚基，它的活性与其结合GTP或或GDP直接有关，直接有关，Ras与与GDP结合时无活性，但结合时无活性，但磷酸化的磷酸化的SOS可促进可促进GDP从从Ras脱落，使脱落，使Ras转转变成变成GTP结合状态而活化。结合状态而活化。Ras蛋白的分子量蛋白的分子量为为21KD，故又名，故又名p21蛋白，因其分子量小于与蛋白，因其分子量小于与七个跨膜受体偶联的七个跨膜受体偶联的G蛋白，也被称作蛋白，也被称作小小G蛋蛋白白。活化的。活化的Ras蛋白可进一步活化蛋白可进一步活化Raf蛋白。蛋白。Raf蛋白具有丝蛋白具有丝

22、/苏氨酸蛋白激酶的活性，它可激活苏氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有丝分裂原活化蛋白激酶（有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）系统）系统。导致细胞外信号调节激酶。导致细胞外信号调节激酶（ERK）、或）、或c-jun N端粒酶端粒酶（JNK)/应激激活的蛋白应激激活的蛋白激酶（激酶（SAPK)激活，激活的激活，激活的ERK可促进胞浆靶蛋可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其蛋白激酶的活性，更重要的是激白磷酸化或调节其蛋白激酶的活性，更重要的是激活的活的ERK可进入核内，促进多种转录因子磷酸化，可进入核内，促进多种转录因子磷酸化，增强转录活性。增

23、强转录活性。（生长因子等可激活（生长因子等可激活ERK,ERK,激活激活JNK/SAPK JNK/SAPK p38MAPKp38MAPK主要是应激原和促炎细胞因子）主要是应激原和促炎细胞因子）2、经磷脂酶、经磷脂酶C激活蛋白激酶激活蛋白激酶C受体受体TPK的磷酸化酪氨酸与含的磷酸化酪氨酸与含SH2区结构区结构域的域的PLC 结合并活化结合并活化PLC，水解，水解PIP2 生生成成 IP3和和DAG，PKC调节细胞活动。调节细胞活动。3、激活磷脂酰肌醇、激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）PI3K由调节、催化二亚单位组成二聚体，可被由调节、催化二亚单位组成二聚体，可被G蛋白激活，其催化亚单位可

24、使磷脂酰肌醇的羟蛋白激活，其催化亚单位可使磷脂酰肌醇的羟基磷酸化，其产物基磷酸化，其产物PIP2激活激活PDK,PDK再激活再激活PKB,在胰岛素调节糖代谢起重要作用，并在细在胰岛素调节糖代谢起重要作用，并在细胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用.4、受体、受体TPK 激活激活 AC cAMPPKA活化活化靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 靶基因转录靶基因转录 调控调控细胞细胞功能功能（二）非受体（二）非受体TPKTPK途径途径 IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受体无等受体无 TPK活性，借助胞内一类具激酶结构的连活性，借助胞内一类具激酶结构的连 接蛋白

25、接蛋白JAKS（janus kinase）完成信息转导）完成信息转导 JAKs家族分子内均有家族分子内均有SH2结构域结构域配体配体+非催化型受体非催化型受体 （+）各自的）各自的JAKs并与其并与其结合结合 激激 活活 信号转导子和转录激活因子（信号转导子和转录激活因子（Signal transducers and activators of transcription，STAT）并结合。在）并结合。在JAK催化下，催化下，STAT中酪氨酸中酪氨酸磷酸化，结合成磷酸化，结合成STAT二聚体移入核内二聚体移入核内 基因基因的转录调节，故又称的转录调节，故又称JAK-STAT信号通路信号通路。在

26、。在JAK-STAT通路中，通路中，激活后的受体可与不同的激活后的受体可与不同的JAKs和不同的和不同的STAT相结合，故该途径传递信号相结合，故该途径传递信号更具更具多样性和灵活性多样性和灵活性。三、受体丝三、受体丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 转化生长因子转化生长因子-(TGF-)+受体受体(含丝含丝/苏氨苏氨酸激酶域酸激酶域)磷酸化基因调控因子磷酸化基因调控因子(Smad)启动基因表达，靶基因转录。启动基因表达，靶基因转录。+Smad 细胞核细胞核 DNA特定位点特定位点 该受体家族有近该受体家族有近20个成员，配体包括个成员，配体包括TGF-，活化素家族、骨形发生蛋白家族，活化素家族、骨形发

27、生蛋白家族等。可调节细胞生长分化及激活细胞凋亡。等。可调节细胞生长分化及激活细胞凋亡。四、鸟苷酸环化酶信号转导途径四、鸟苷酸环化酶信号转导途径 GC激活过程与激活过程与AC不同，不同，GC的激活间接依的激活间接依赖赖Ca+。Ca+通过激活磷脂酶通过激活磷脂酶C和磷脂酶和磷脂酶A2使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活素而激活GC。l l 激素激素+受体受体 激活激活 GC GTP cGMP 激活激活 PKG 有关酶类，丝有关酶类，丝/苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化生生物效应，物效应，PKG为一单体酶，分子中有一个为一单体酶，分子中有一个cGMP结合位点。

28、结合位点。NO作为神经信息物质在平作为神经信息物质在平滑肌细胞中可激活滑肌细胞中可激活GC，导致血管平滑导致血管平滑 肌松弛，肌松弛，临床硝酸甘油可自发产生临床硝酸甘油可自发产生NO，松弛血管平滑，松弛血管平滑肌，使血管扩张肌，使血管扩张.五、肿瘤坏死因子受体途径五、肿瘤坏死因子受体途径 TNFTNF受体家族至少受体家族至少1212个成员，为个成员，为I I型膜蛋白，型膜蛋白，TNFTNF受体受体家族中的家族中的FasFas蛋白（膜受体）可与淋巴细胞表面蛋白（膜受体）可与淋巴细胞表面FasFas配体配体（Fas ligandFas ligand或或CD95CD95）结合诱导细胞凋亡。）结合诱导

29、细胞凋亡。TNFTNF被称为被称为死亡因子（死亡因子（death factordeath factor）,介导它们诱导凋亡作用的介导它们诱导凋亡作用的受体被称为死亡受体（受体被称为死亡受体（DRDR）。激活的受体通过与多种具）。激活的受体通过与多种具有死亡域的受体连接蛋白结合，形成死亡诱导信号复合有死亡域的受体连接蛋白结合，形成死亡诱导信号复合体（体（DISCDISC），同时激活），同时激活caspasecaspase级联反应，诱发细胞凋级联反应，诱发细胞凋亡。亡。TNFa与受体结合还能激活多种磷脂酶与受体结合还能激活多种磷脂酶PLC、PLD，PLA2等，并可激活转录因子等，并可激活转录因子N

30、FB，保护细胞免于凋，保护细胞免于凋亡亡.六、核受体及其信号转导途径六、核受体及其信号转导途径一些脂溶性胞外信号如类固醇激素能弥散一些脂溶性胞外信号如类固醇激素能弥散进入胞内，核内受体结合，在核内启动信进入胞内，核内受体结合，在核内启动信号转导并影响基因转录，称为核受体。号转导并影响基因转录，称为核受体。型核受体定位在胞浆或胞核穿梭型核受体定位在胞核 1、类固醇受体家族、类固醇受体家族 目前已知通过核受体调节的激素有糖、盐目前已知通过核受体调节的激素有糖、盐皮质激素，雄、雌、孕激素，甲状腺素，皮质激素，雄、雌、孕激素，甲状腺素，1.25（OH）2D3等，除甲状腺素外均为类固醇化合等，除甲状腺素

31、外均为类固醇化合物，胞内受体又可分物，胞内受体又可分核内受体和胞浆内受体核内受体和胞浆内受体。胞浆受体未与配体结合前与胞浆受体未与配体结合前与HSP结合，处非结合，处非活化状态，配体与受体结合后，移入核内与活化状态，配体与受体结合后，移入核内与激素反应元件（激素反应元件（HRE）结合，增强或抑制靶）结合，增强或抑制靶基因转录基因转录 2、甲状腺素受体家族（甲状腺素、甲状腺素受体家族（甲状腺素、VitD、维、维 甲酸受体）甲酸受体）受体位于核内受体位于核内(与共遏蛋白结合），配体入与共遏蛋白结合），配体入核激活受体（共遏蛋白脱落），以同源或异核激活受体（共遏蛋白脱落），以同源或异源二聚体形式与靶

32、基因中的源二聚体形式与靶基因中的HRE结合，募集结合，募集RNA聚合酶、共激因子等促进基因转录。聚合酶、共激因子等促进基因转录。细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病 信息传递系统是一个十分复杂的网络，在信息传递系统是一个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的调控，控制细胞几每个层次上都受到严密的调控，控制细胞几乎所有生命活动，其中任何一环节发生障碍，乎所有生命活动，其中任何一环节发生障碍，都会影响细胞功能代谢而造成疾病都会影响细胞功能代谢而造成疾病.细胞信号通路异常 信号起始环节异常 配体与受体数量和功能 信号中继环节 G蛋白异常 信号效应环节 信号靶分子功能失调 信号终止环节信号转

33、导与炎症信号转导与糖尿病肿瘤发生与转导异常 一、受体异常与疾病一、受体异常与疾病受体下调或受体下调或减敏减敏下调为受体数量减少，下调为受体数量减少，减敏为对配体刺激的反应性减弱或消失。减敏为对配体刺激的反应性减弱或消失。受体上调或受体上调或增敏增敏靶细胞对配体刺靶细胞对配体刺 激反应过度激反应过度编码受体基因突变编码受体基因突变受体受体数量数量改变改变受体受体功能功能异常异常发生在发生在生殖细胞生殖细胞遗传性受体病遗传性受体病发生在发生在体细胞体细胞与肿瘤有关与肿瘤有关（一）遗传性受体病（一）遗传性受体病编码受体的基因突变使编码受体的基因突变使受体缺失、结构异常或功能改变而引起的疾病受体缺失、

34、结构异常或功能改变而引起的疾病（1）、家族性高胆固醇血症（）、家族性高胆固醇血症（FH）常常染色体显性染色体显性遗传，基因突变至低密度脂蛋遗传，基因突变至低密度脂蛋白（白（LDL）受体缺失，数量减少或功能常，）受体缺失，数量减少或功能常，对对LDL清除下降，血浆清除下降，血浆LDL增高，易发生动增高，易发生动脉粥样硬化。脉粥样硬化。、受体缺陷导致疾病、受体缺陷导致疾病正常时在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存正常时在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白（在着低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中）受体，它能与血浆中富含胆固醇的富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的颗粒相结

35、合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在细胞内受体与内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL解离，解离，再回到细胞膜，而再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。含量。纯合子纯合子FH编码受体的等位基因均缺编码受体的等位基因均缺陷，陷，LDL可高于正常可高于正常6倍，儿童期可出现冠倍，儿童期可出现冠脉狭窄，脉狭窄，20岁前可死亡。岁前可死亡。杂合子杂合子FH编码编码LDL受体的单个基因缺受体的单个基因缺陷，患者陷，患者LDL受体量为正常人的一半，血受体量为正常人的一半，血浆浆LDL含量

36、约为正常人的含量约为正常人的2-3倍，常于倍，常于40-50岁出现冠心病。岁出现冠心病。按按LDL受体突变类型分：受体突变类型分：（1）受体合成障碍）受体合成障碍不能编码正常受体不能编码正常受体 蛋白，受体数量下降蛋白，受体数量下降（2）受体转运障碍）受体转运障碍转运信号的基因突转运信号的基因突 变，影响受体翻译后加工过程，使受变，影响受体翻译后加工过程，使受 体前体成熟障碍，转移到胞膜的受体体前体成熟障碍，转移到胞膜的受体 量减少量减少（3）受体与配体结合障碍）受体与配体结合障碍受体与配体受体与配体 结合区的碱基缺失或点突变，缺陷的结合区的碱基缺失或点突变，缺陷的 受体不能与配体结合受体不能

37、与配体结合（4）体内吞缺陷）体内吞缺陷受体与受体与LDL受体结受体结 合后不能聚集并内吞入细胞合后不能聚集并内吞入细胞（2）家族性肾性尿崩）家族性肾性尿崩（肾小管对（肾小管对ADH反应低下为反应低下为肾性尿崩肾性尿崩，中枢性尿崩中枢性尿崩症是症是由于由于ADH分泌减少，由遗传性分泌减少，由遗传性ADH受体异常为受体异常为家族性肾家族性肾性尿崩性尿崩，患者血，患者血ADH水平正常但表现出该激素缺少症状，水平正常但表现出该激素缺少症状，是是ADH受体减少或缺陷以至受体减少或缺陷以至ADH不能发挥作用）不能发挥作用）编码编码ADH受体基因位于受体基因位于X染色体，故为染色体，故为X连锁连锁遗传遗传，

38、机制涉及传导通路为，机制涉及传导通路为cAMP途径，基因途径，基因突变使突变使ADH受体合成减少或胞外环结构异常受体合成减少或胞外环结构异常 ADH对远曲小管集合管刺激作用下降，患者对远曲小管集合管刺激作用下降，患者口渴、多饮、多尿等，多在口渴、多饮、多尿等，多在1岁内发病。岁内发病。（3）、甲状腺素抵抗综合征）、甲状腺素抵抗综合征靶细胞对激素靶细胞对激素反应低下或丧失而引起的一系列病理变化反应低下或丧失而引起的一系列病理变化编码编码型受体的基因突变型受体的基因突变有缺陷的受体不有缺陷的受体不能与能与T3结合，外周组织对甲状腺素抵抗，临床结合，外周组织对甲状腺素抵抗，临床上相应激素反应减弱，甲

39、状腺机能低下，但循上相应激素反应减弱，甲状腺机能低下，但循环血中该激素水平升高，可影响生长发育。环血中该激素水平升高，可影响生长发育。、受体过度激活所致疾病、受体过度激活所致疾病促甲状腺素受体（促甲状腺素受体（TSHR）激活型突变，）激活型突变，TSHR+TSH甲状腺增殖甲状腺增殖,甲状腺素过度分泌，甲状腺素过度分泌，甲亢甲亢激活激活Gs-AC-cAMP-PKA通路通路激活激活Gq-PLC-DAG-PKC通路通路（二）（二）自身免疫性受体病自身免疫性受体病体内产生抗受体体内产生抗受体 的自身抗体引起的疾病的自身抗体引起的疾病 刺激型抗体刺激型抗体细胞对配体的反应增强细胞对配体的反应增强 阻断型

40、抗体阻断型抗体干扰配体与受体结合，干扰配体与受体结合，靶细胞反应低下靶细胞反应低下 1、重症肌无力、重症肌无力患者产生抗患者产生抗Ach受体抗体（胸腺上皮及淋巴细受体抗体（胸腺上皮及淋巴细胞有胞有n-Ach受体结构相似物质受体结构相似物质机体产生抗机体产生抗Ach受体抗体），抗受体抗体），抗n-Ach受体抗体通过干扰受体抗体通过干扰Ach与受体的结合，导致运动神经未梢释放的与受体的结合，导致运动神经未梢释放的Ach不能充分与运动终板上的不能充分与运动终板上的n-Ach受体结合，受体结合，使使兴奋不能正常传递影响肉收缩。兴奋不能正常传递影响肉收缩。2、自身免疫性甲状腺病、自身免疫性甲状腺病促甲状

41、腺素（促甲状腺素（TSH）作用于甲状腺细胞膜）作用于甲状腺细胞膜 TSH受体经受体经 GsAccAMP GqPLCDG和和IP3-PKC 甲状腺素分泌甲状腺素分泌自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病TSH受体抗体分两种：受体抗体分两种：（1）TSH刺激性受体抗体刺激性受体抗体，和受体结合起模，和受体结合起模 拟拟TSH作用，激活作用，激活G蛋白，促进腺体蛋白，促进腺体（促甲状（促甲状腺生长免疫球蛋白（腺生长免疫球蛋白（TGI）生长，甲状腺素分生长，甲状腺素分泌泌甲亢甲亢（弥散性甲状腺肿者可检出此抗体）（弥散性甲状腺肿者可检出此抗体）（2）阻断性受体抗体阻断性受体抗体（桥本氏症患者（桥本氏症患者

42、慢性慢性 淋巴细胞性甲状腺炎），和受体结合淋巴细胞性甲状腺炎），和受体结合 减少减少 TSH与受体结合，抑制甲状腺素分泌与受体结合，抑制甲状腺素分泌甲低甲低（三）继发性受体异常（三）继发性受体异常 受体数量及亲和力因受体数量及亲和力因 配体的含量、配体的含量、PH、细、细 胞合成与分解蛋白质的能力及膜磷脂的环境等胞合成与分解蛋白质的能力及膜磷脂的环境等 变化所发生的继发性改变变化所发生的继发性改变如心衰时如心衰时1受体减敏受体减敏抑制心收缩力抑制心收缩力 心衰心衰 长期用异丙肾上腺素（过高浓度可使受体下调）长期用异丙肾上腺素（过高浓度可使受体下调）受体减敏受体减敏支气管平滑肌对药物反应底下支气

43、管平滑肌对药物反应底下.二、二、G G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 （中继环节）（中继环节）G蛋白是跨膜信号传递过程中一种重要的信蛋白是跨膜信号传递过程中一种重要的信号转换蛋白，相当于信号传递通路中的号转换蛋白，相当于信号传递通路中的“分分子开关子开关”。霍乱弧菌分泌活性极强（霍乱弧菌分泌活性极强（Gsa仍可与仍可与GTP结结合），外毒素干扰细胞内信号转导，主要使合），外毒素干扰细胞内信号转导，主要使GTP酶失活，不能水解酶失活，不能水解GTP生成生成GDP，Gsa处处于不可逆激活状态，刺激于不可逆激活状态，刺激AC生成生成cAMP（大于（大于正常正常100倍），使小肠上皮膜倍），使小肠上皮膜

44、Pr构型变化构型变化严重脱水（腹泻、吐）、电介质紊乱循环衰竭，严重脱水（腹泻、吐）、电介质紊乱循环衰竭，严重者死亡。严重者死亡。（一）霍乱（一）霍乱急、烈性肠道传染病急、烈性肠道传染病（二）（二）假性甲状旁腺功能减退症假性甲状旁腺功能减退症（PHP）靶器官靶器官对对PTH反应低下反应低下,为遗传性疾病为遗传性疾病（+）远曲小管重吸远曲小管重吸Ca+PTH+Ga Ac cAMP （+）1.25（CH）2D3（+）骨钙动员）骨钙动员（）远曲小管远曲小管P的重吸收的重吸收 PHP A型型编码编码Gsa等位基因的单个基因等位基因的单个基因 突变导致突变导致PTH受体与受体与AC间信间信 号脱偶联号脱偶

45、联.PHP B型型机制不明，仅对机制不明，仅对PTH抵抗，抵抗，Gs正常正常.（三）肢端肥大症和巨人症（三）肢端肥大症和巨人症 N：生长激素释放激素：生长激素释放激素（+）Gs Ac cAMP GH分泌分泌 生长抑素生长抑素 腺垂体瘤腺垂体瘤 编码编码Gs的基因突变的基因突变（）GTP酶，酶，Gs持续激活持续激活 Ac cAMP GH过度分泌过度分泌肢端肥大肢端肥大 巨人症巨人症三、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病三、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病细胞内信号传递分子种类很多，它们的量的细胞内信号传递分子种类很多，它们的量的变化会影响信号转导的生物效应，改变细胞变化会影响信号转导的生物

46、效应，改变细胞的功能代谢，可导致疾病的发生。的功能代谢，可导致疾病的发生。（一）（一）NONO与缺血再灌流损伤与缺血再灌流损伤 （NO可作为信号转导分子）可作为信号转导分子）心肌缺血心肌缺血 （+）NO合成酶合成酶 NO AG cGMP （+）PKG 调节血管张力调节血管张力（二）信号转导和炎症（二）信号转导和炎症炎症启动首先是炎症细胞的激活，炎细胞包括：炎症启动首先是炎症细胞的激活，炎细胞包括：内皮细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤内皮细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、中性粒和血小板等维细胞、中性粒和血小板等，它们释放炎症介，它们释放炎症介质，可进一步激活炎症细胞，使炎症反应

47、放大。质，可进一步激活炎症细胞，使炎症反应放大。参与炎症调节的激素、细胞因子、体液因子和粘参与炎症调节的激素、细胞因子、体液因子和粘附分子等构成复杂的炎症调控网络，信号转导系附分子等构成复杂的炎症调控网络，信号转导系统与炎症的启动、放大和反应密切相关。统与炎症的启动、放大和反应密切相关。核因子核因子 B B 与炎症与炎症 核因子核因子B（NF-B）体系主要涉及机体）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF-B系统的最早发现源于研究产生免疫系统的最早发现源于研究产生免疫球蛋

48、白球蛋白亚基，（亚基，（NF-B包括包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如和某些癌基因蛋白如Rel A等），为等），为B细胞细胞中一种能与免疫球蛋白中一种能与免疫球蛋白轻链基因的轻链基因的B序列序列特异性结合的核蛋白因子。并特异性结合的核蛋白因子。并存在于多种存在于多种基因的启动子中，调控基因转录、免疫应基因的启动子中，调控基因转录、免疫应答、细胞生长答、细胞生长.NF-B能被能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，等所激活，静息时静息时NF-B与其抑制性蛋白与其抑制性蛋白IB 结合，以无结合，以无活性的形式存在于胞浆。信号受体通过接头活性的形式存在于胞浆。信号受体通过接头蛋白激活蛋白激

49、活NF-B激酶激酶（NIK)，NIK是一种丝是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化IB激酶激酶（IKK)，后者使后者使IB磷酸化，导致磷酸化，导致IB与与NF-B解离，解离，NF-B进入核内调节多种基因，包括细胞因进入核内调节多种基因，包括细胞因子（子（IL2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趋化因子、某些黏附分子、脂质炎症介质及趋化因子、某些黏附分子、脂质炎症介质及诱导性诱导性NO合成酶等的表达，参与并放大炎症合成酶等的表达，参与并放大炎症反 应，引 起 炎 症 级 联 反 应。反 应，引 起 炎 症 级 联 反 应。许多炎症介质及细胞因子基因的启动子和增许多炎

50、症介质及细胞因子基因的启动子和增强子中存在强子中存在一个一个或或多多个个B序列，活化的序列，活化的NF-B可可单独单独或与其他转录因子或与其他转录因子协同协同，参于上述基因，参于上述基因的诱导表达，形成正反馈调节。的诱导表达，形成正反馈调节。病原体识别和炎症反应启动：病原体识别和炎症反应启动：Toll样受体（样受体（Tolllike receptor,TLRs),同同果蝇果蝇Toll样蛋白相似命名，含转导信号结构样蛋白相似命名，含转导信号结构（TIR）,是一类是一类病原体识别相关受体病原体识别相关受体。人类有。人类有10种以上种以上TIR，每种，每种TIR可识别不同细菌或病毒产可识别不同细菌或