从定植到感染：关注危重患者的念珠菌定植课件.pptx

1、从定植到感染从定植到感染：关注危重患者的念珠菌定关注危重患者的念珠菌定植植解放军总医院呼吸科佘丹 阳CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,Jan.2007,p.133163U.S.crude mortality rates for IC and IA,1991 to 2003Incidence of IC and IA in the United States美国侵袭性念珠菌病美国侵袭性念珠菌病侵袭性曲霉病的发病率和病死侵袭性曲霉病的发病率和病死率率2004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布布*其它酵母包括其它酵母包括6例

2、马拉色菌例马拉色菌属属 ，26例肺孢子菌，例肺孢子菌，12例红酵母，例红酵母，21例啤酒酵母和例啤酒酵母和6例毛孢子例毛孢子菌菌*其它霉菌包括其它霉菌包括2例支顶孢菌，例支顶孢菌，9例交链孢霉，例交链孢霉，3例双极孢菌，例双极孢菌，53例镰刀霉，例镰刀霉，10例拟青霉菌，例拟青霉菌，13例赛多孢子菌例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和例足分枝霉菌和1例白色簇孢例白色簇孢霉霉Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153念珠菌属是非移植患者院内念珠菌属是非移植患者院内IFIIFI的主要致病的主要致病原原 曲霉是造血干细胞移植患者院内

3、曲霉是造血干细胞移植患者院内IFIIFI的主要致病的主要致病原原肺真菌病：中国肺真菌病：中国15家医院家医院10年回顾年回顾类型病例数%肺曲霉病17736.80肺念珠菌病16333.89肺隐球菌病7515.59肺孢子菌病214.37肺毛霉病112.29组织胞浆菌病30.62肺马纳菲青霉病30.62放线菌病20.42肺球孢子菌病10.21肺孢子丝菌病10.21其他真菌（含所有以上未包括的真菌）306.24合计(人数)481100基于基于11项大型尸检结果报告的项大型尸检结果报告的IFI流行病学荟萃分流行病学荟萃分析析Dignani MC.F1000Prime Rep.2014 Sep 4;6:8

4、1.Autopsy reports on invasive fungal diseases published between 2008 and 2013Dignani MC.F1000Prime Rep.2014 Sep 4;6:81.Etiological agents of invasive fungal diseases from autopsy reports published between 2008 and 2013Dignani MC.F1000Prime Rep.2014 Sep 4;6:81.一家法国医院一家法国医院ICUICU患者患者8 8年念珠菌定植情年念珠菌定植情况

5、况Intensive Care Med(2015)41:10771088危重患者体内念珠菌存在的不同状危重患者体内念珠菌存在的不同状态态 无念珠菌定植或感染无念珠菌定植或感染 念珠菌定植念珠菌定植轻度定植重度定植：3 body sites on two or more consecutive occasions 念珠菌感染念珠菌感染CandidemiaPrimary candidemiaCatheter-related candidemiaDeep-seated infectionIntra-abdominal candidiasisOthers：Pleural candidiasis、Ocu

6、lar candidiasis、Candida meningitis、Candida endocarditisIntensive Care Med(2014)40:808819gastric aspirates(45.6%)oropharyngeal samples(34.3%),tracheal aspirates(23.4%)perirectal swabs(21.2%)urine(18.7%)Eur J Clin Microbiol Infect Dis 28:233242Natural history of invasive candidiasis in ICUIntensive Ca

7、re Med(2014)40:808819从念珠菌定植到念珠菌感染的病理生理过程Annals of Intensive Care 2011,1:37OvergrowthColonization versus invasion of Candida albicansGow NA et al.Nat Rev Microbiol.2011 Dec 12;10(2):112-22.从酵母相到菌丝相的转变在念珠菌定植向 感染发展的过程中扮演了关键角色从酵母相向假菌丝相转变的信号通从酵母相向假菌丝相转变的信号通路路Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2012)31:2131念珠

8、菌定植念珠菌定植念珠菌感染念珠菌感染屏障功能丧失屏障功能丧失不同基础状态下念珠菌定植进展为念珠菌病的病理生理过程不同基础状态下念珠菌定植进展为念珠菌病的病理生理过程持续的粒细胞减少和功能障碍持续的粒细胞减少和功能障碍长期严重的长期严重的T细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷粘膜物理屏障破坏是核心机制粘膜物理屏障破坏是核心机制长期的侵入性器官功能支持长期的侵入性器官功能支持长时间反复的广谱抗生素暴露长时间反复的广谱抗生素暴露 高浓度的念珠菌定植高浓度的念珠菌定植反复化疗导致进行性粘膜损伤反复化疗导致进行性粘膜损伤粘膜屏障相对完整粘膜屏障相对完整粒细胞数量和功能轻度缺损粒细胞数量和功能轻度缺损 皮皮肤粘膜念珠

9、菌定植肤粘膜念珠菌定植/感染常见感染常见菌群失调菌群失调/抗生素使用抗生素使用/侵入性器侵入性器官功能支持措施增加官功能支持措施增加IC风险风险 早早期以期以IAC为主，念珠菌血症为主，念珠菌血症长时间的广谱抗生素暴露长时间的广谱抗生素暴露 糖皮糖皮质激素的使用（？）质激素的使用（？）进行性加进行性加重的念珠菌定植重的念珠菌定植IC的主要形式是念珠菌血症的主要形式是念珠菌血症部分患者可出现突破性感染部分患者可出现突破性感染通常出现在疾病后期通常出现在疾病后期念珠菌血症较外科患者常见念珠菌血症较外科患者常见Intensive Care Med.2014 Oct;40(10):1429-48.物理

10、或机械屏障消化道：粘膜完整性输尿管和尿道：粘膜完整性、尿液的冲洗 化学屏障消化道：PH值、消化液的成份 输尿管和尿道：尿液PH 免疫屏障:免疫效应细胞、抗体 微生物屏障：正常定植菌群Mycoses,51(Suppl.2),1224Microbiol Res 168(2013)389 395Yan L et al.Microbiol Res.2013 Aug 25;168(7):389-95.泌尿系粘膜屏障破坏与侵袭性念珠菌感泌尿系粘膜屏障破坏与侵袭性念珠菌感染染物理或机械屏障的破物理或机械屏障的破坏坏 尿路梗阻 导尿管或泌尿系植入设备 结石 膀胱输尿管反流化学屏化学屏障障 尿液PH值 糖尿病免

11、疫屏免疫屏障障微生物屏障微生物屏障:长时间的抗生素使用导致会阴皮肤定植菌群的改变Mycoses,51(Suppl.2),1224气道念珠菌定植的效气道念珠菌定植的效应应Intensive Care Med(2014)40:13811384Intensive Care Med(2009)35:15261531中中 缺乏气道念珠菌定植发展为念珠菌肺缺乏气道念珠菌定植发展为念珠菌肺 炎的确凿依据，一项前瞻性的基于尸炎的确凿依据，一项前瞻性的基于尸 检的研究结果倾向于认为气道念珠菌检的研究结果倾向于认为气道念珠菌 定植不会导致念珠菌肺炎定植不会导致念珠菌肺炎 越来越多的动物实验和临床研究显示越来越多的

12、动物实验和临床研究显示，气道内定植的念珠菌在，气道内定植的念珠菌在VAPVAP的转归的转归 并不是并不是“无辜的旁观者无辜的旁观者（innocent bystander）”气道念珠菌定植者IC发生率增加 增加MDR菌感染风险 增加PA-VAP风险 增加住院病死率、延长ICU住院时间P=0.04*IC：Invasive candidiasis 侵袭性念珠菌病对美国Johns Hopkins 医院1998.7-1999.1入住的260位外科ICU患者，排除如下情况：入住少于3天；妊；7天内接受抗真 菌药物；不满18岁；预期24小时内死亡。入组182名，对尿道、口咽、气管抽取物、胃抽取物、直肠或造口

13、5个部位进行念 珠菌多次连续培养，发现任意一次气管抽取物念珠菌培养阳性者中就有8%发生了IC，而培养阴性者98.8%未发生IC。说明 气管分离出念珠菌和发生IC正相关。P=0.04.Magill SS,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2006 Aug;55(4):293-301.Intensive Care Med(2014)40:13811384气道念珠菌定植增加发生铜绿假单胞菌气道念珠菌定植增加发生铜绿假单胞菌VAP的风的风险险P P =0.07=0.07P P =0.04=0.04Azoulay E,et al.Chest.2006 Jan;129(1)

14、:110-7.为期4年的前瞻性研究，纳入6个中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。Crit Care Med 2013;41:e191e199气道念珠菌定植导致肺内IFN-水平显 著升高，后者可抑制肺泡巨噬细胞对外 源性细菌的吞噬活动Crit Care Med 2013;41:e191e199抗真菌治疗显著降低念珠菌气道定植的 浓度，降低肺内IFN-水平，降低肺组 织铜绿假单胞菌菌落数和肺重量Crit Care Med 2013;41:e191e199念珠菌定植增加念珠菌定植增加csVAPcsVAP患者病死率和气道患者病死率和气道MDRMDR菌分离机菌分离机会会1

15、、Independent predictors of death in patients with csVAPOdds ratio95%CIpCandida spp.Airway colonization1.721.052.810.03Age(years-old)1.041.021.050.01SAPS II1.031.011.050.012、Independent predictors of MDR bacteria isolation within the airway of patients with csVAPOdds ratio95%CIpTime elapsed between I

16、CU admission and VAP suspicion1.041.021.060.5:IC高风险Intensive Care Med.2014 Oct;40(10):1429-48.CCI0.4:IC高风险Advantages and pitfalls of the use of Candida CIIntensive Care Med.2014 Oct;40(10):1429-48.It has been successfully used to characterize colonization dynamics,assess the significance of candidur

17、ia,and to evaluate the impact of antifungal prophylaxis A low CI has a high negative predictive value for the further development of invasive candidiasis.It is work-intensive with a limited bedside practicability,that only limited data are available for nonsurgical patients Its cost-effectiveness an

18、d usefulness for the management of critically ill patients remain to be proven in large prospective clinical trials.Dupont score for candida isolation in peritoneal fluidCrit Care Med.2003 Mar;31(3):752-7念珠菌评分（念珠菌评分（candidacandida scorescore）EPCANEPCAN研研究究1 1分分1 1分分全胃肠外营养（全胃肠外营养（TPNTPN）外科手术外科手术 1 1分

19、分多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植脓毒症脓毒症 2 2分分念珠菌评分念珠菌评分 3 3分分敏感性为敏感性为81%81%特异性为特异性为74%74%Leon et al.Crit Care Med 2006;34:734-737.念珠菌评分在非粒缺重症患者中的应用研念珠菌评分在非粒缺重症患者中的应用研究究前瞻性队列研究前瞻性队列研究 ，包括西班牙、法国、阿根廷的，包括西班牙、法国、阿根廷的3636个内、外科个内、外科ICUICU06-0706-07年共纳入年共纳入11071107例（入住例（入住ICU6ICU6天），其中，天），其中，834834例定植，例定植，5858例感染例感染每周培养（气道

20、分泌物、咽、胃肠道、尿液）每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.不同念珠菌评分时IC的发生率念珠菌评分对IC的筛选能力必备条必备条件件入住入住ICUICU4 4天天+同时满足主要条同时满足主要条件件：MV=48hrs抗菌药物抗菌药物(d1-3)CVC(d1-3)结结果果6所医院共所医院共597例例ICU患者患者敏感性敏感性50%特异性特异性83%阴性预测值阴性预测值97%,阳性预测值阳性预测值10%准确性准确性81%+次要条件：至少符合以下次要条件：至少符合以下1条条major surgery(d 70)p

21、ancreatitis(d 70)corticosteroids or other immunosuppressive agents (d 70)TPN(d 13)dialysis(d 13)Mycoses.2011 Jan;54(1):46-51.Ostrosky rule:ICU真菌感染高风险人群评真菌感染高风险人群评估估-2011-2011年修正版年修正版Candida score和和Ostrosky rule的共同特的共同特点点 阴性结果的预测价值阴性结果的预测价值高高 阴性结果 IC风险很低 阳性结果的预测价值阳性结果的预测价值低低 阳性结果IC根据念珠菌定植程度和根据念珠菌定植程度

22、和ICIC风险评估结果对念珠菌定植进行干预风险评估结果对念珠菌定植进行干预Journal of Hospital Infection 89(2015)302-308念珠菌念珠菌biomarkers和和DNA检测可做为临床评估方法的补充检测可做为临床评估方法的补充NC/I no colonized/infected,CCLG Candidacolonization low grade,CCHG Candida colonization high gradeIntensive Care Med(2014)40:808819(1,3)-D-Glucan(BG)Mannan antigen and a

23、nti-mannan antibodiesAntimycelial antibodies(Candida albicans germ tubespecific antibody CAGTA)New proposal for antifungal treatment in critically ill patientsIntensive Care Med(2014)40:808819Step 1:病人分类病人分类免疫抑制患者腹部手术患者非腹部手术外科患者其他患者Step 2:按照患者类型选择按照患者类型选择IC风险评估方法风险评估方法Candida colonization index Ostr

24、osky ruleDupont score Candida colonization indexCandida score Candida colonization indexCandida score Candida colonization indexStep 3：高危患者严密监测高危患者严密监测biomarkerPositive biomarkerPositive biomarkerPositive biomarkerPositive biomarkerStep4:经验性抗真菌治疗经验性抗真菌治疗危重患者念珠菌定植的管理思危重患者念珠菌定植的管理思路路/Intensive Care Med.2014;40:1429-48/Intensive Care Med.2014;40:808819