合理用药和出血管理课件.pptx

1、DVT治疗：拜瑞妥的合理应用L.CN.MKT.GM.07.2015.3622拜瑞妥的合理应用 治疗前u 权衡风险获益u 为不同患者选择适合的剂量u 注意药物相互作用u 不良反应 治疗中u 注意监测严密监测出血征象u 药物转换规范化u 漏服的处理u 药物过量处理出血管理u 出血管理所有抗凝药物，包括拜瑞妥，可增加出血风险2优先考虑用药安全性和合理性，以确保拜瑞妥的合理使用3 3抗凝药物可有效预防血栓栓塞3 1抗凝治疗之前，权衡获益和风险特殊人群/情况下拜瑞妥的用药指导围手术期及麻醉高龄，低体重血栓去除/滤器置入的后续抗凝肝、肾功能不全合并用药孕妇及哺乳期妇女、儿童拜瑞妥说明书Prins MH，e

2、t al.Thromb J.2013;11(1):21拜瑞妥治疗PE适应症在中国尚未获批特殊患者：高龄、低体重、肾功能不全拜瑞妥显著降低大出血相对风险73%u对EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE这两项设计完全一致的随机、开放性、事件驱动、非劣效性研究进行汇总分析，共包括全球的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者。主要疗效终点为VTE复发率，主要安全性终点为大出血或临床相关非大出血HR(95%Cl)0.27(0.130.54)P=0.011特殊患者年龄75 岁或CrCl50 ml/min 或体重75 岁）n=1279肾功能不全（CrCl50 ml/min）n=649大出血1.00.

3、01100HR(95%CI)依诺肝素/VKA更优拜瑞妥更优轻中度肾功能不全患者拜瑞妥较LMWH/VKA显著降低大出血风险u对EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE这两项设计完全一致的随机、开放性、事件驱动、非劣效性研究进行汇总分析，共包括全球的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者。主要疗效终点为VTE复发率，主要安全性终点为大出血或临床相关非大出血Bauersachs et al.Thrombosis Journal.2014,12:25.拜瑞妥治疗PE适应症在中国尚未获批u对于肾功能不全患者，拜瑞妥显著降低大出血风险优于依诺肝素/VKA肾功能损害患者拜瑞妥用药指导拜瑞妥说明书u 轻

4、度肾功能损害患者服用拜瑞妥无需剂量调整肾功能损害程度推荐剂量轻度肾功能损害(肌酐清除50-80ml/min)中度肾功能损害(肌酐清除率30-49ml/min)重度肾功能损害(肌酐清除率15-29ml/min)肾衰竭(肌酐清除率15ml/min)前三周三周后前三周三周后15mg，每日2次20mg，每日1次15mg，每日2次 20mg，每日1次若出血风险超过DVT及PE复发风险，降为15mg，每日1次避免用避免使用拜瑞妥说明书肝功能损害患者拜瑞妥用药指导肝功能损害程度推荐轻度肝功能损害(Child-Pugh A类)中度肝功能损害(Child Pugh B类)伴凝血功能异常和临床相关出血风险的肝病患

5、者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者无需调整剂量拜瑞妥的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍禁用拜瑞妥说明书u 拜瑞妥说明书对围手术期患者的剂量推荐指导在情况允许并基于医生的临床判断下，应在拜瑞妥停药至少24小时之后再实施干预临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始拜瑞妥治疗如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝药物围手术期患者拜瑞妥用药指导术前术后麻醉患者拜瑞妥用药指导轴索麻醉：u 在采用轴索麻醉(脊柱/硬膜外麻醉)或穿刺时，抗凝可增加硬膜外或硬膜下血肿的风险；因此，应密切监测神经受损

6、的体征和症状u 目前尚无拜瑞妥长期抗凝治疗患者采用轴索麻醉的证据，如可能可考虑全麻等其他麻醉方式；u 如果实施有创性脊柱穿刺(如腰穿)，拜瑞妥给药需延迟24小时硬膜外留置导管：u 术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪，不建议使用拜瑞妥u 拜瑞妥末次给药18小时后才能取出硬膜外导管；取出导管6小时后才能服用拜瑞妥拜瑞妥说明书1.CHEST 2012;141(2)(Suppl):e419Se494S2.中华医学会外科学分会血管外科学组，中国血管外科杂志（电子版）2013:12(5):209-213u进行血栓去除(包括导管、

7、系统性溶栓和手术取栓)的急性DVT患者的抗凝强度及疗程与未进行血栓去除的患者相同(1B)ACCP91 ACCP9制定时，尚无随机对照研究或观察性研究在该类患者中比较不同的抗凝方案 机械部件可能增加早期血栓复发风险，血栓去除对长期的VTE复发的影响还不确定 基于未进行血栓去除的患者数据，指南对进行血栓去除患者的间接指导，因此证据质量较低拜瑞妥用于溶栓、手术取栓后的抗凝治疗1.CHEST 2012;141(2)(Suppl):e419Se494S2.中华医学会外科学分会血管外科学组，中国血管外科杂志（电子版）2013:12(5):209-213u采用IVC滤器替代抗凝治疗的急性近端DVT患者，如果

8、出血风险已消除，建议采取常规抗凝治疗(2B)u抗凝疗程与未植入IVC滤器者相同，并根据DVT复发风险、与癌症的关系及出血风险等因素调整治疗时间ACCP91 ACCP9制定时，尚无随机对照研究或前瞻性观察性研究评价在DVT患者中单独使用IVC滤器（不合并抗凝治疗）的数据 植入IVC滤器的DVT患者合并抗凝的推荐级别较低，因为抗凝可能增加出血风险拜瑞妥用于下腔静脉滤器置入后的抗凝治疗红色 禁用；桔色 减少剂量；如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影 无相关数据；从药代动力学方面提出的建议。BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白Heidbuchel H et al.Eur

9、 Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.药物间的相互作用达比加群阿哌沙班依度沙班*拜瑞妥阿托伐他汀P-gp/CYP3A4 抑制+18%无反应无反应地高辛P-gp 竞争无反应无反应无反应无反应维拉帕米P-gp 竞争，弱CYP3A4 抑制剂+12180%（同时减少剂量和次数）+53%（缓释）（减少一半剂量）轻微影响（CrCl 15-50 ml/min时需注意）地尔硫卓P-gp 竞争，弱CYP3A4 抑制剂无反应+40%轻微影响（CrCl 15-50 ml/min时需注意）奎尼丁P-gp 竞争+50%+80%（减少一半剂量）+50%胺碘酮P

10、-gp 竞争+1260%+53%轻微影响（CrCl 15-50 ml/min时需注意）决奈达隆P-gp/CYP3A4+70100%(美国：2x75 mg)+80%（减少一半剂量）酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp 和 BCRP/CYP3A4+140-150%(美国：2x75 mg)+100%最高+160%拜瑞妥说明书孕妇及哺乳期妇女拜瑞妥用药指导u 尚未在人体中进行过评价拜瑞妥对生育力产生影响的专门研究孕育及哺乳期妇女推荐育龄妇女妊娠期妇女分娩儿童u 需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师u 在接受拜瑞妥治疗期间应避孕哺乳期妇女u 拜瑞妥禁用于妊娠期妇女u 尚未在临床试验中研究拜瑞妥在分

11、娩期间的安全性及有效性u 拜瑞妥禁用于哺乳期妇女u 必须决定究竟是停止哺乳还是停止拜瑞妥治疗u 尚无任何证据明确拜瑞妥用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将拜瑞妥用于18岁以下的儿童先天性或获得性凝血障碍未控制的严重高血压血管源性视网膜病支气管扩张症或肺出血史高出血危险患者不推荐使用拜瑞妥拜瑞妥说明书高出血风险 治疗前u 权衡风险获益u 为不同患者选择适合的剂量u 注意药物相互作用 治疗中u 注意监测严密监测出血征象u 药物转换规范化u 漏服的处理u 药物过量处理出血管理u 出血管理目 录拜瑞妥实验室监测无需对拜瑞妥进行常规凝血功能监测u特殊情况下*可通过测定凝血酶原时间(PT)或

12、Xa因子活性评估拜瑞妥抗凝作用：凝血酶原时间：采用Neoplastin Plus法评估拜瑞妥的抗凝作用不推荐采用国际标准化比值(INR)、活化部分凝血酶原时间(APTT)和 HepTest评估拜瑞妥抗凝疗效抗Xa因子活性：如果有临床指征，可通过校准定量抗Xa因子试剂盒测量拜瑞妥水平*疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差拜瑞妥说明书u INR不能反映拜瑞妥的抗凝活性，患者在同时接受拜瑞妥及VKA时，INR不应在上一次给药后24小时以内检测，而是应在下一次拜瑞妥给药前检测拜瑞妥与华法林的转换拜瑞妥说明书u INR不能反映拜瑞妥的抗凝活性，因此服用拜瑞妥无需监测INR拜瑞妥

13、与华法林的转换拜瑞妥说明书拜瑞妥说明书u 拜瑞妥说明书对拜瑞妥与非口服抗凝药物相互转换的推荐推荐对正在接受非口服抗凝药的患者：u 非持续给药的(例如皮下注射低分子肝素)，应在下一次预定给药时间前0-2小时开始服用拜瑞妥u 持续给药的(例如静脉给药的普通肝素)，应在停药时开始服用拜瑞妥停用拜瑞妥，并在下一次拜瑞妥预定给药时间时给予首剂非口服抗凝药非口服抗凝药(肝素/低分子肝素)转换为拜瑞妥拜瑞妥与非口服抗凝药的转换转换拜瑞妥转换为非口服抗凝药用于治疗DVT漏服拜瑞妥时如何处理拜瑞妥说明书第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片u 如果在15mg每日两次治疗期间(第1-21天)发生

14、漏服立即补服一片，15mg用于治疗DVT漏服拜瑞妥时如何处理拜瑞妥说明书第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片立即补服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片u 如果在15mg每日两次治疗期间(第1-21天)发生漏服立即补服两片，15mg*2用于治疗DVT漏服拜瑞妥时如何处理拜瑞妥说明书第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片立即补服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片立即补服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片u 如果在15mg每日两次治疗期间(第1-21天)发生漏服用于治疗DVT漏服拜瑞妥时

15、如何处理拜瑞妥说明书第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片立即补服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片立即补服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片第n-1天1片20mg第n天漏服u 如果在15mg每日两次治疗期间(第1-21天)发生漏服u 如果在20mg每日一次治疗期间(第22天和以后)发生漏服应立即服用拜瑞妥，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍当日想起漏服一片，立即补服20mg用于治疗DVT漏服拜瑞妥时如何处理拜瑞妥说明书第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片

16、立即补服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片立即补服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片第n-1天1片20mg第n天漏服补服1片20mg第n+1天1片20mg。第n+n天u 如果在15mg每日两次治疗期间(第1-21天)发生漏服u 如果在20mg每日一次治疗期间(第22天和以后)发生漏服应立即服用拜瑞妥，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍当天漏服，并且未想起服药用于治疗DVT漏服拜瑞妥时如何处理拜瑞妥说明书第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片立即补服1片 第n+1天1片15mg

17、1片15mg第n+2天0片0片立即补服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片第n-1天1片20mg第n天漏服补服1片20mg第n+1天1片20mg。第n+n天0片。第n+n+1天1片20mgu 如果在15mg每日两次治疗期间(第1-21天)发生漏服u 如果在20mg每日一次治疗期间(第22天和以后)发生漏服应立即服用拜瑞妥，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍不应为了弥补前一日漏服的剂量，而在一日之内将剂量加倍拜瑞妥药物过量处理u 曾报告过少数用药过量病例(最高达600mg)，但没有出血并发症或其他不良反应u 由于吸收有限

18、，在50mg拜瑞妥及更高的剂量下，平均血浆最高暴露量不会进一步升高u 在药物过量的情况下，可考虑使用活性炭减少吸收u 由于拜瑞妥的血浆蛋白结合率较高，不易被透析u 如果在服用拜瑞妥的患者中发生出血并发症，参照出血处理原则拜瑞妥说明书 治疗前u 权衡风险获益u 为不同患者选择适合的剂量u 注意药物相互作用 治疗中u 注意监测严密监测出血征象u 药物转换规范化u 漏服的处理u 药物过量处理出血管理u 出血管理目 录拜瑞妥真实世界的证据Dresden NOAC registry拜瑞妥8大出血发生率VKA1-7因大出血导致的死亡率68/100 患者/年34*/100 患者/年15%6%1.Beyth

19、RJ et al.Am J Med 1998;105:9199.2.Gitter MJ et al.Mayo Clin Proc 1995;70:725733.3.Steffensen FH et al.J Intern Med 1997;242:497503.4.Willey VJ et al.Clin Ther 2004;26:11491159.5.Gomes T et al.CMAJ 2013;185:E121E127.6.Linkins LA et al.Ann Intern Med 2003;139:893900.7.Snipelisky D Kusumoto F.J Blood M

20、ed 2013;4:8999.8.Beyer-Westendorf J et al.Blood 2014;124:955962.*SPAF:3.1(95%CI 2.24.3);VTE:4.1(95%CI 2.56.4)事件/100 患者/年Blood.2014;124:955-62.拜瑞妥在德国真实世界的证据纳入1,776 例服用拜瑞妥FFP新鲜冷冻血浆；PCC凝血酶原复合物；rFVII重组凝血因子VII DresdenNOAC注册研究出血处理拜瑞妥说明书个体化的出血管理u 延迟下一次给药，或停药 拜瑞妥的半衰期短（5-13小时），停药对于去除抗凝作用很重要。u 对症治疗，例如局部压迫、手术干预、补液、血流动力学支持或输血u 对于以上措施无法控制的出血，应考虑给予非特异性拮抗剂，例如 浓缩凝血酶原复合物(PCC)活化凝血酶原复合物(aPCC)重组VIIa因子(rFVIIa)总 结u 抗凝是DVT的基本治疗，应合理使用抗凝药物，选择合适的病人给予合适的剂量u 权衡获益和风险，重视高风险患者的个体化管理