制药工程原理课件.ppt

1、LOGOe-mail:yaors163 yaorisheng-jfhfut.eduPhone:2901771(o)Workroom:room 709,Shenghua Building制药工程原理与设备制药工程原理与设备Principle and Equipment of Pharmaceutical Engineeringv药剂生产为什么是分批的？药剂生产为什么是分批的？药品质量的稳定是如药品质量的稳定是如何实现的？何实现的？v固体药剂和液体药剂是如何完成处方配料的？固体药剂和液体药剂是如何完成处方配料的？v药物混配结束后，取样分析结果会有很大的差异，药物混配结束后，取样分析结果会有很大的差

2、异，这是为什么？如何解决？这是为什么？如何解决？v不同的粉体混合后堆放过程中会出现变化吗？不同的粉体混合后堆放过程中会出现变化吗？v固体药物通常是要通过混合制粒，为什么？液体固体药物通常是要通过混合制粒，为什么？液体药物在灌注的同时，其贮存罐内物料是在循环的，药物在灌注的同时，其贮存罐内物料是在循环的，为什么？为什么？v冻干过程中有预冻，为什么？冻干过程中有预冻，为什么？v如何保证热水喷淋或水浴灭菌的均匀性？如何保证热水喷淋或水浴灭菌的均匀性？Why and Know Howv药物制剂过程就是将原料药与各种辅料的混合物药物制剂过程就是将原料药与各种辅料的混合物经过物理形态等转变为药剂。经过物理

3、形态等转变为药剂。v药物剂型按形态分有固体剂型、半固体剂型（软药物剂型按形态分有固体剂型、半固体剂型（软膏剂、糊剂等）、液体剂型和气体剂型。膏剂、糊剂等）、液体剂型和气体剂型。v药物制剂过程涉及混合、制粒和过滤分离等单元药物制剂过程涉及混合、制粒和过滤分离等单元操作，这些单元操作涉及流体的流动、界面形成操作，这些单元操作涉及流体的流动、界面形成与扩散、结晶过程与控制、胶体以及粉体的分散与扩散、结晶过程与控制、胶体以及粉体的分散与黏附等行为，它们的集合构成了药物制剂的工与黏附等行为，它们的集合构成了药物制剂的工程原理。程原理。v药物制剂关键过程有：药物制剂关键过程有：混合、溶解、制粒混合、溶解、

4、制粒v 在典型的固体制剂生产各环节中都运用到了粉末技术，生在典型的固体制剂生产各环节中都运用到了粉末技术，生产过程经历了制粒，整粒和成型。产过程经历了制粒，整粒和成型。v 在固体制剂流程中运用在固体制剂流程中运用粒子化技术的操作步骤包括：配制、粒子的悬粒子化技术的操作步骤包括：配制、粒子的悬浮和溶解、结晶、半连续结晶、粉碎、过筛、流化床干燥、喷雾干燥、浮和溶解、结晶、半连续结晶、粉碎、过筛、流化床干燥、喷雾干燥、颗粒包衣、湿法制粒、熔化制粒、干混、团块的分散、粉末和颗粒的颗粒包衣、湿法制粒、熔化制粒、干混、团块的分散、粉末和颗粒的转运、滚轮的压制、压片、胶囊填充、片或胶囊的包衣。转运、滚轮的压

5、制、压片、胶囊填充、片或胶囊的包衣。v液体制剂过程相对简单一些，主要是药物的溶液的配制，且基本离不开混合和液体制剂过程相对简单一些，主要是药物的溶液的配制，且基本离不开混合和溶解以及过滤；中药制剂通常需要有浸出提取工序。溶解以及过滤；中药制剂通常需要有浸出提取工序。v现代固体制剂过程还必须关注：微晶结构物质的制现代固体制剂过程还必须关注：微晶结构物质的制造，对它们性质的了解和控制，将它们制成带有特造，对它们性质的了解和控制，将它们制成带有特定的微观和宏观结构的产品的技术方法，生产含有定的微观和宏观结构的产品的技术方法，生产含有微量高效化合物的纳米药物技术运用，以及药物分微量高效化合物的纳米药物

6、技术运用，以及药物分子效用及对受体靶向性等等子效用及对受体靶向性等等v 在药物合成和制剂过程中，存在着分子、纳米在药物合成和制剂过程中，存在着分子、纳米/微米、颗粒（含气泡、微米、颗粒（含气泡、液滴）、聚团（非均匀结构）、设备和工厂在内的六种尺度。液滴）、聚团（非均匀结构）、设备和工厂在内的六种尺度。分子尺度：分子尺度：微观混合，因分子碰撞、成核和速度的涨落而引起的分相，微观混合，因分子碰撞、成核和速度的涨落而引起的分相，分子碰撞产生的传递（生物或化学反应所需）分子碰撞产生的传递（生物或化学反应所需）设备尺度：设备尺度：将引起分相的多态行为和突变，通过返混、扩散和分级实将引起分相的多态行为和突

7、变，通过返混、扩散和分级实现传递，流动引起的径向和轴向非均匀分布现传递，流动引起的径向和轴向非均匀分布 对纳米和微米的研究涉及：对纳米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附与固着，纳米和微米的团、微孔微隙的吸附与固着，纳米和微米的团、簇分相，微孔微隙中的物质交换引起的传递，小尺度流动。簇分相，微孔微隙中的物质交换引起的传递，小尺度流动。v任何一个微观混合过程任何一个微观混合过程，必须经过各种尺度的调，必须经过各种尺度的调控，才能在设备尺寸上达到理想的均一性。控，才能在设备尺寸上达到理想的均一性。v对药物制剂的混合过程的任何调控通常都在设备对药物制剂的混合过程的任何调控通常都在设备尺度上进行，然后，通

8、过多尺度过程将这一调控尺度上进行，然后，通过多尺度过程将这一调控的作用传递到微观尺度水平上，才能最终对混合的作用传递到微观尺度水平上，才能最终对混合过程施加影响。过程施加影响。v5.1 5.1 粉体的流动与混合粉体的流动与混合v5.2 5.2 流体的流动与混合流体的流动与混合v5.3 5.3 药品的冻干药品的冻干第五章第五章 制剂工程原理制剂工程原理5.1 粉体的流动与混合粉体的流动与混合v 药物粉体的混合是药物制剂工程的重要单元操作，通过机械的或流体的方法使得不同物理性质(如粒度、密度等)和化学性质(如成分等)的颗粒在宏观上分布均匀。v 虽然在药物加工过程中的各粉末组分的重量是固定的，但是，

9、可以通过改变组分的形态从而改变其流变学性质，并将影响药物的一些性能。5.1.1 粉体及其流动粉体及其流动 一、粉体及其流体一、粉体及其流体“自由流体自由流体”粉末：粉末：具有平滑的运动平面而可以自由运动。缺点是分散不稳定，组分容易分离。“黏性流体黏性流体”粉末：粉末：表面不规则而无法自由运动，在“黏性流体”混合粉末的加工中，其“黏性流体”混合粉末的固有结构必须要被破坏，这样微粒个体才有机会迁移而使混合均匀。二、粉体的流动性二、粉体的流动性粉粒的流动性取决于物质本身的特性粉粒的流动性取决于物质本身的特性(如粒子大小、孔隙率、密度、形态等如粒子大小、孔隙率、密度、形态等)以外，还受很多因素的影响：

10、以外，还受很多因素的影响：形态不规则的粒子间的机械力；粒子间作相对运动时产生摩擦力；粒子间因摩擦等而产生静电，载荷不同的电荷的粒子间的吸引力；粒子表面吸附着一层水，因此而有表面张力以及毛细管引力；粒子间的距离近时的分子间引力(范德华力)。在药剂学中最常用的有休止角和流速等描述粉体流动性质。在药剂学中最常用的有休止角和流速等描述粉体流动性质。1 休止角休止角(Angle of repose)休止角休止角()是表示粉粒流动性的最常用的方法之一。方法是使粉粒堆成尽可能陡的堆(圆椎状)，堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时，可将粉粒置漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高为H，底部的半径为r，则:

11、tan=H/r休止角测定方法 休止角的测定方法休止角的测定方法 固定漏斗法：将漏斗固定于水平放置的坐标纸上的适宜高度，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆椎体的尖端接触漏斗的出口为止，圆柱的半径可由坐标纸测出(图4-2a)。固定圆椎底法：将圆椎体底部的直径固定，例如可由适宜大小的圆盘接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中连续地注入粉粒，直到得到最高的四椎体为止(图4-2b)。倾斜箱法：将粉粒小心地装入矩形的盘中并铺平，但不得加压，将盒的一端抬起使倾斜，直到粉粒开始流动为止，盒的底与水平的夹角即为休止角(图4-2c)。用此法测定的角又称为滑角或摩擦角(Angle of f

12、riction)。转动圆柱体法：在一圆柱体中装入粉粒使半满，将圆柱体在水平方向缓缓转动，粉粒表面与水平的夹角，即为休止角(图4-2d)。一般认为当粉粒的休止角小于30时，其流动性良好，休止角大于40的流动性不好。2 流速流速 流速是指单位时间内粉粒由一定孔径的孔或管中流出的速度。W流速 b粉粒的堆密度 D0孔的直径 休止角5.205.0231DKWb5.1.2 粉体的混合原理与过程粉体的混合原理与过程一、混合方法固体粉粒的混合按混合机制分类，一般有以下三种形式：对流混合 指相邻的粉团从物料中的一处移到另一处，由于容器自身或浆叶的旋转，固体粒子随着器壁上升，处在超过休止角高度的粒子便纷纷落至容器

13、壁的下部，于是，干粉粒借助此滑动而达到混合。扩散混合 指单个颗粒进入粉团的过程，或者说，由两种粉粒互相扩散交换位置而达到混合的一种形式。进一步说，因粒子间的粒子形状、充填状态或流动速度的不同，会导致相邻粒子间相互交换位置，产生局部混合的作用。常见于连续旋转物面的粉体，粒子在边缘处不断分散、展开，从而实现互相掺和、渗透而混合。剪切混合 指粉团不断被分割或粉末在滑移面上流动，它是借助固体粉粒各层之间速度差形成颗粒间相对运动，换句话说，滑移面是由于粒子群内的速度分布不均匀而产生的。于是，滑移面之间的剪切应力便导致若干滑移面的相互掺和、混合，从而实现粒子间的混合。a 扩散b 对流c 剪切粉体混合过程的

14、三种混合模式 混合方法混合方法搅拌混合研磨混合过筛混合：二、混合过程1 混合过程混合过程粉体的混合过程大致可分为三个阶段：I 对流混合阶段，混合进度很快；II 对流与剪切共同作用阶段；III 扩散混合阶段处于混合与分离的平衡状况，混合均匀度(成分标准偏差)在某一均值附近波动。典型的粉体混合动力学曲线 混合器中粉体的初始装料方式示意图左右（或称侧位）装粉上下装粉粉末的装载状况对第一阶段的混合影响很大：粉末的装载状况对第一阶段的混合影响很大：2 混合状态的描述混合状态的描述 总体和个体 数理统计所研究的对象的整体称为总体。总体内的一个单位称为个体。样本 总体的一部分叫做样本或叫样品。描述混合均匀度

15、的成分标准偏差，能够反映粉体混合的质量，它是以样品的统计学检验为基础的。值变化越小，混合体质量越好。标准偏差又称标准离差或标准。样品均值：抽出一个样本(一组样品，样品个数Ns)，得到一批数据，每组数据的算术平均值称为“样品均值”，用x表示：标准偏差：标准偏差是用以表示数据波动幅度的一种方法，也称为均方差根：标准偏差：标准偏差是用以表示数据波动幅度的一种方法，也称为均方差根：S样本的标准偏差；样本的标准偏差；Ns数据数量（样品个数数据数量（样品个数Ns）；）；xi每个数据的数值；每个数据的数值；x样本均值。样本均值。对于样本，标准偏差用对于样本，标准偏差用S表示，样本均值用表示，样本均值用x表示

16、。根据数理统计原理，在计算表示。根据数理统计原理，在计算总体的标准偏差时，用总体的标准偏差时，用 n或或 表示。表示。式中为总体的数据均值。当Ns值很大，即样本的观察数值很多时，就比较接近或代表了总体，S值同n值就几乎相等了。在旋转混合设备中的粉体或颗粒其混合均匀度可用Osama等的经验公式表示：2=R2+W02e-km 2是实验混合物浓度方差；R2是完全混合时的方差；0是某组分的质量分数；m是旋转次数；是混合速率常数。粉体混合过程中组分变化的方差随混合时间呈指数下降。对设有挡板的旋转容器，靠近其边壁处颗粒混合程度明显好于内部颗粒。对设有挡板的旋转容器，靠近其边壁处颗粒混合程度明显好于内部颗粒

17、。R R是无规混合的是无规混合的理想标准偏差，理想标准偏差，R R可借助理论方程估算，对于相似粒子可借助理论方程估算，对于相似粒子A A、B B二元混合体系有：二元混合体系有：随着旋转次数的增加，（2R2）值减小。在高装填率时，（2R2）值的下降幅度比低装填率的要小的多，且挡板的作用几乎不存在；但在低装填量的混合器中，挡板能够提高混合均匀度。sBBN12是混合体系中B粒子的体积分数；Ns是A和B样粒子总数 B5.1.3 混合设备的结构与性能混合设备的结构与性能根据机器的构造:容器旋转型依靠混合容器本身的旋转、固体粒子在容器内实现混合 容器固定型依靠叶片、螺旋推进器或气流等产生的搅拌作用实现混合

18、根据操作方式：间歇式容易控制混合质量，适用于固体物料的配比及种类经常改变的情况 连续式按粉体受力作用原理：重力式 强制式一、重力式混合设备1 回转型混合器及其工作特性 物料在绕水平轴(个别也有倾斜的)转动的容器内进行均化，借助容器的旋转运动实现混合。按容器的外形而分为：圆筒式、鼓式、立方体式、双锥式、V式等。其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差较大的物料趋向偏析。回转型混合器可以处理自由流体和黏性流体粉末，但不能处理糊状物和面团状物料，而且混合效果并不理想。形状简单，可以采用多种材料制造其容器，且便于清洁和取样；其内部轴承等传动装置不与产品接触，易于实现无污染操作。其缺点是不易传热，不

19、便添加液体添加剂，需分步或间歇加料。V式混合器结构及其筒内物料运动轨迹示意图 2 回转型混合器的流动模型与设计回转型混合器的流动模型与设计 用佛雷德数（r)作为相似准则。r等于粉体运动时的惯性离心力除以重力，即：r=2/=(2N)2/-容器旋转角速度，rad/；N-容器旋转速度，rad/；-容器最大回转半径，；-重力加速度，/2。一般地，在低于临界转速(NRc=42.3/d0.5，NRc为临界转速，为混合器的旋转直径)，佛雷德数越大，混合运动越激烈。（1）最佳转速 （2）装料比 其最佳值可以考虑为3050。（3）功率消耗混合机所需动力即功率消耗P与机长L、转速N之间的关系为：PL5N3由最佳转

20、速条件，得：N12L1=N22L2 于是有：容器旋转型混合机械功率消耗P和混合机有效容积Ve及准数Fr的关系为：P=(0.0150.02)VeFr而容器回转型的螺旋叶片式混合机的性能，其关系为：当物料的容积密度为：0.81.2时，P=3.3VeFr 0.450.8时，P=2.6VeFr 00.45时，P=1.8VeFr372132152121LLNNLLPP二、强制式混合设备1 输送式混合器输送式混合器v 在一静止的容器中通过旋转叶轮对物料进行混合的设备，其容器可以是方形、垂直锥形或圆柱形槽或双层槽。叶轮可以是刀片状、带状、螺旋状，Z型或桨状。旋转速度一般530转/分。v 输送式混合器的优点是

21、处理范围广，可以处理“自由流体”粉末，糊状物乃至于面团状的物料；缺点是传动装置易被污染，难于清洁和取样，不能实现加工过程的连贯性。2 挤压式混合器挤压式混合器 挤压式混合器使能量输出大幅增加。在翻转型混合器的轴上引入挤压装置，从而使其混合机制发生了改变。挤压型混合器兼具混合和制粒的作用（保证在充分混合后再形成粒子），易于清洁。3 剪切式混合器 粉末在静止运动或运动运动的表面之间挤压，旋转的速度比较粉末在静止运动或运动运动的表面之间挤压，旋转的速度比较低，剪切力较大，可以将团聚体打碎。剪切型混合器通常只用于要求低，剪切力较大，可以将团聚体打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中药

22、浸膏制粒。高度均一的粉末制造，如中药浸膏制粒。剪切式混合器结构与工作示意图 4 文丘里管式混合器文丘里管式混合器 文丘里管是一个横界面面积减小的液体填充管，文丘里管是一个横界面面积减小的液体填充管，具有增加液体流速的作用。液体流速的增加会造成具有增加液体流速的作用。液体流速的增加会造成注入器膛中的压力减小，从而使粉末可以从侧位的注入器膛中的压力减小，从而使粉末可以从侧位的漏斗中吸进去。少量的液体物料（或凝胶、或膏状漏斗中吸进去。少量的液体物料（或凝胶、或膏状物）从侧位的另外的进口加入其中混合。从而实现物）从侧位的另外的进口加入其中混合。从而实现干湿物料的混合。干湿物料的混合。三、药物粉体流动与

23、混合的影响因素三、药物粉体流动与混合的影响因素1 粒子大小及其分布粒子大小及其分布 一般情况下，当粒子的径大于200m时，其流动性较好，休止角较小；粒子径在200100m的范围内为过渡阶段，在此范围内随着粒径变小，粒子间的摩擦力的作用增大，休止角增大流动性变差：当粒径小于100m时，其粘着力大于重力，休止角大幅度地增大，流动性很差。一般地，粉粒的粒径较大的粉粒的流动性较好，但在其中加入粒径较小的粉末，往往使其流动性变差。反之，在流动性不好的细粉末中加入较粗的粉粒，可克服其粘着性，使其流动性得到改善。2 含湿量对流动性的影响含湿量对流动性的影响 粉粒在干燥状态时，其流动性一般较好；在相对湿度较高

24、的环境中吸收一定量的水分后，粉粒的流动性变差。3 粒子形态对流动性的影响粒子形态对流动性的影响 浑圆的球粒要比不规则状粒子容易流动，片状粒子的流动阻力为最大。粒子的形态因数愈大，即偏离理想形态愈远，其流速愈慢，流动的均匀度也愈差。4 加入其他成分加入其他成分 在粉粒中加入其他成分，对其流动有时有影响。5 电荷的影响 药物或辅料在加工过程(如混合)中可带上电荷。6 粉体流体物性及混合设备对混合的影响粉体流体物性及混合设备对混合的影响5.1.4 粉体的颗粒化过程与设备粉体的颗粒化过程与设备 v从粉体混合的过程与结果来看，组分、性质、加工过程和环境条件上微小的改变，以及操作方法上的差异，都可能对产品

25、质量产生巨大的影响。v将混合的粉体颗粒化，使各组分固定，以减少粉体离析所造成的品质不均一性现象的出现是制药工业普遍使用的方法。v药物粉体的颗粒化操作是药物成型加工过程必不可少的。一、粉体的颗粒化过程原理一、粉体的颗粒化过程原理1 1 粉体的颗粒化机制粉体的颗粒化机制（1）固体架桥 升温时，在接触点上，由于固体架桥从一个颗粒向另一个颗粒扩散而得到发展。（2）液体架桥 在液体架桥中，界面力和毛细管压强可产生强结合作用，液体架桥剂包括自由移动表面处的界面力和毛细管压强。（3）结合剂架桥 结合剂中的粘附力和内聚力作用。（4）固体粒子间吸引力 （5）封闭型结合 纤维、小片状细粒或松散料，可相互交叉或重叠

26、而形成“封闭型”结合。2 架桥团聚颗粒化过程架桥团聚颗粒化过程 粉粒间的液体交连架桥多见于湿法制粒和沸腾制粒以及流化床喷雾制粒过程，其中粉体被液体包裹或因吸附液体架桥结合而成核并长大。粉体团聚颗粒化两种不同的形成机理：(1)分布机理 (2)包埋机理 a.1a.2a.3a.4b.1b.2b.3b.4化学反应烧结部分熔化吸附层液体架桥结合剂架桥（极端情况为所有孔隙均被结合剂所填充）封闭型（互馈）分子力范德华力静电力磁力假键力（自由化学结合）（混合结合）（a）有架桥物料的结合（b）无架桥物料的结合SNSN粉体结合机制示意图 二、药物粉体颗粒化方法二、药物粉体颗粒化方法1 湿颗粒法 优点：粉末中加入了

27、粘合剂而增加了粉末的可压性和粘着性，压片时仅需较低的压力，从而增进设备的寿命和减少压片机的损耗；流动性差的高剂量的药物或压片时必须有可压性者，则可通过湿颗粒获得适宜的流动性和粘着性；低剂量的药物含量均匀；可防止在压片时多组分处方组成的分离。缺点：损耗劳动力、时间、设备、能源及所需场地。2 流化床制粒 原理是将制粒用的溶液粘合剂喷洒在悬浮在空气流中的粉粒上，然后使成颗粒并迅速干燥。突出的优点是制粒与干燥在同一个机器内完成。流化床制粒和干燥的三种方法A顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B底喷法用于Wurster气流悬浮柱C切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机 流化床喷雾制粒过程是在喷雾液滴的作用下粉体

28、被团聚化的过程。以团聚方式长大的颗粒，根据不同的雾化液滴工艺条件，有几种不同的颗粒成长方式：（1）喷雾液滴较小时，制粒过程符合液体架桥模型，由“粉粒+粉粒微粒”和“微粒+粉粒细粒”两个阶段组成。（2）喷雾液滴中等大小时，制粒过程除了生成微粒和细粒两个阶段外，还发展到第3阶段，即“微粒+微粒颗粒，细粒+粉粒颗粒”。（3）喷雾液滴大时，制粒过程分为4个阶段，在以上3个制粒阶段的基础上，还存在“细粒+细粒，细粒+颗粒粗颗粒”的第4阶段。除了喷雾液滴大小对粒径有影响外，团聚制粒的颗粒成长方式还受到粘合液粘度(表面张力)等结合力的影响：产品粒径随粘合液浓度的增大而变大；产品粒径随随进气温度增加而减小3

29、干法制粒干法制粒当片剂中成分对水分敏感，或在干燥时不能经受升温干燥，而片剂组成分中具有足够内在粘合性质时，可采用先压成粉块，然后再制成适宜颗粒(亦称大片法)，该法称作干法制粒。干法制粒另一种方法为滚压法。干法制粒另一种方法为滚压法。该法是滚筒式压缩法，是用压缩磨进行的。在进行压缩前预先将药物与赋形剂的混合物通过高压滚筒将粉末压紧，排出空气，然后将压紧物粉碎成均匀大小的颗粒，加润滑剂后即可压片。该法需要较大的压力才能使某些物质粘结，这样有可能会导致延缓药物的溶出速率；该法对小剂量片主药含量不易均匀。三、制粒设备三、制粒设备1 摇摆式制粒机 产量较高；制粒时，粘合剂或润滑剂稍多并不严重影响操作及颗

30、粒质量；机械装拆和清理方便。一般，过筛次数愈多则所制得湿粒愈紧而坚硬。筛的材质选择，一般是基于物料的性质。制粒时筛网目数的选择要根据片量或片重或片剂的大小来进行。2 沸腾制粒机沸腾制粒机主要包括空气过滤加热部分以及物料沸腾喷雾和加热部分。空气过滤加热部分的上端是有两个口，一个是空气进入口，另一个是空气排出口。物料沸腾喷雾和加热部分在左半中间位置。盛料容器的底是一个布满12mm小孔的不锈钢板，其“开孔率”为412。上面覆盖一层用120目不锈钢丝制成的网布，称为“分布板”。上端是喷雾室4。沸腾制粒机工作结构示意图1.反冲装置；2过滤袋；3喷嘴；4喷雾室；5盛料器；6台车；7顶升气缸；8排水口；9安

31、全盖；10撑气口 11空气过滤器；12加热器3 快速混合制粒机快速混合制粒机 有卧式和立式两种，是通过搅拌器混合及高速旋转制粒刀切制，将物料制成湿颗粒的机器，具有混合与制粒的功能。优势：优势：混合制粒所需时间短（一般仅需810min）制成的颗粒大小均匀，质地结实，细粉少，压片时流动性好，制粒时所消耗的粘合剂少操作时混合部分密闭，粉尘无外溢，室内环境比较清洁设备的清洗比较方便。快速混合制粒机结构简图1盛料器；2搅拌桨；3.盖；4制粒刀；5控制器；6制粒电机；7搅拌电机；8传动皮带；9 机座；10控制出料门立式快速混合制粒机1.容器；2搅拌器；3盖；4皮带轮；5搅拌电机6制粒电机 7制粒刀；8控制

32、器；9基座；10出粒口5.2 药品的冻干药品的冻干 冷冻干燥冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，利用冰的直接升华性，使物料低温脱水而达到干燥成粉体的一种方法。常用来干燥对热不稳定、易氧化、易变质的热敏性物料、以及在水溶液中不稳定和需要保持生物活性的物质。优点：避免药品因高温分解变质；产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性；含水量低，一般在1%3%左右；干燥在真空中进行,不易氧化，有利于产品长期贮存；临床应用效果好，过敏现象，副作用少；产品剂量准确，外观优良。缺点：冷冻干燥设备较复杂；冷冻干燥时间长；耗能高。5.2.1 冷冻干燥原理冷冻干燥原理OA线是冰和

33、水的平衡曲线；OB线是水和水蒸气的平衡曲线；OC线是冰和水蒸气的平衡曲线；O点是冰、水、汽的平衡点，这个温度为0.01，压力为613.3Pa；此时对于冰来说，降压或升温都会打破汽固平衡。当压力低于613.3Pa时，不管温度如何变化，只有水的固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰）受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放热直接变为冰。可见低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物时的温度。由上述冷冻干燥原理可知，对于正常的产品冻干生产时，应控制其冻干温度在低共熔点以下。玻璃化转变温度玻璃化转变温度(Tg)指的是当溶液浓度达到最大冻结浓缩状态发生玻璃化转变时的温度。在冷冻干燥过程中

34、，如果温度Tg，药品粘度迅速降低，表面萎缩，微观结构破坏，发生塌陷现象。玻璃态药品玻璃态药品是在非平衡条件下，通过快速冻结形成的，与晶态药品相比是不稳定的，在温度变化的情况下，有转变为晶态的倾向。玻璃化药品与晶态药品相比,具有较高的溶出速率。利用玻璃态进行药物冻干的方法可提高药物的生物活性和药效。冻干机组成示意图冻干机组成示意图带在位清洗和在位灭菌系统的冻干机带在位清洗和在位灭菌系统的冻干机5.2.2 冷冻干燥过程冷冻干燥过程 冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。包括三个阶段：冷冻、一级干燥；升华、二级干燥；解吸附。描述冷冻干燥过程的

35、数学模型可分为两类：a.只考虑自由水脱除过程的干燥模型URIF模型：建立在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥层内水气分压不变的准稳态过程的假设基础上，描述较低干燥速率的加热模式下物料中自由水的去除过程，未涉及物料中结合水的脱除。干燥时间长 b.同时考虑自由水和结合水脱除过程的干燥模型吸附升华模型：在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸可同时进行。预冻操作是按制品温对时间的变化来确定的。在第一阶段里全部产冷冻产品都恰好冷却到平衡的冻结温度之上冰刚开始形成的温度，关键在于能承受过冷的溶液的数量达到最大。在第二阶段里，把产品冻结到比浆液熔融温度低的温度。在确信产品已完全冻结之后，冻结项目的第

36、三阶段还可能包括产品的热循环以去掉亚稳态的水或诱发间隙物料的晶体化。搁板温度与制品温度控制变化过程曲线搁板温度与制品温度控制变化过程曲线冻干曲线冻干曲线v 预冻的第一个目的是固定产品，只有在冻结之后抽真空，干燥后的产预冻的第一个目的是固定产品，只有在冻结之后抽真空，干燥后的产品才会有一个固定的形状。品才会有一个固定的形状。v 如果不把产品冻结成固体，直接抽真空的话，当真空抽到一定的时候，如果不把产品冻结成固体，直接抽真空的话，当真空抽到一定的时候，溶解在水中的空气会像水溶解在水中的空气会像水“沸腾沸腾”一样起泡，产品会从容器中冒出到一样起泡，产品会从容器中冒出到容器的外边，到压力低于容器的外边

37、，到压力低于6.11 毫巴时，产品会冻结成冰，但没有固毫巴时，产品会冻结成冰，但没有固定的形状，玻璃容器还会破裂。定的形状，玻璃容器还会破裂。v 冻干产品大都数是溶液，有些产品成分非常复杂，是溶液和悬浮液的混合物，有些还含有蛋白质、生物体等生物活性物质。v 在冻结时有些产品会形成结晶态，也有些产品会形成玻璃态。产品不冻结抽真空产品不冻结抽真空升华气流必需要有通道升华气流必需要有通道因此如果产品冻结成玻璃态，就要设法使玻璃态转化为结晶态，这样才有利于升华。把已冷冻的产品加热到玻璃化转变温度以上，熔化温度以下，并在此温度保持数小时，由于晶体在此温度下不断生长，玻璃态会逐步转变为结晶态，然后使产品再

38、次降温并完全冻结，通过这个回热处理的工艺能使玻璃态转变为结晶态。因此预冻的第二个目的是形成有利于升华的结晶。冷冻速率对产品的影响（慢冻）冷冻速率对产品的影响（慢冻）冷冻速率对产品的影响（快冻）冷冻速率对产品的影响（快冻）v 冷冻速率的快慢会影响冰晶尺寸的大小，因此也会影响干燥产品的质量。冷冻速率的快慢会影响冰晶尺寸的大小，因此也会影响干燥产品的质量。冷冻过程中，冰晶的数量和大小受二个因素影响，即成核速率和晶体生长冷冻过程中，冰晶的数量和大小受二个因素影响，即成核速率和晶体生长速率，而这二者都受温度的影响。速率，而这二者都受温度的影响。v 冷冻会对细胞和生命体产生一定的破坏作用，其机理非常复杂，

39、目前尚无冷冻会对细胞和生命体产生一定的破坏作用，其机理非常复杂，目前尚无统一的理论，但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起的。统一的理论，但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起的。v 机械效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械应力引起的，特别是对有细胞机械效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械应力引起的，特别是对有细胞膜这样的生命体影响较大，一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细膜这样的生命体影响较大，一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细胞的死亡，冰晶小，细胞膜的损伤小。胞的死亡，冰晶小，细胞膜的损伤小。干燥产品要有均匀的结构，一致的颜色，如果冷冻得不好，就会干燥产品要有均匀的结构，一致的颜

40、色，如果冷冻得不好，就会出现有的产品粗糙，有的产品细致，有的产品颜色一致，有的产品出现有的产品粗糙，有的产品细致，有的产品颜色一致，有的产品有颜色深浅不一的花纹等现象。通常应把所有的产品冷冻到某一低有颜色深浅不一的花纹等现象。通常应把所有的产品冷冻到某一低温，一般是温，一般是5，并在此温度维持一段时间，确保全部产品达到同，并在此温度维持一段时间，确保全部产品达到同一温度后再一起降温，使所有产品的冷冻工艺完全相同。因此预冻一温度后再一起降温，使所有产品的冷冻工艺完全相同。因此预冻的第三个目的是保证全部产品获得相同的细微结构。的第三个目的是保证全部产品获得相同的细微结构。产品的共晶点，它是产品的固

41、化温度，因此预冻必须低于产品产品的共晶点，它是产品的固化温度，因此预冻必须低于产品的共晶点温度，以使产品在真空下升华时不会鼓泡。预冻一般应的共晶点温度，以使产品在真空下升华时不会鼓泡。预冻一般应低于产品的共晶点温度至少低于产品的共晶点温度至少5。图图1 产品的溶解时间及水分含量与冻干时间的关系产品的溶解时间及水分含量与冻干时间的关系15202530354045501.01.52.02.53.03.54.0 水分 含量/%冻干 时 间/h B D0246810 溶解时 间/s 图图2 梯度升温冻干曲线图梯度升温冻干曲线图冻干过程包括预冻、升华干 燥和解吸干燥3个步骤。（4）传统的梯度升温冻干曲线

42、：图2 1）产品的剂型和性状不均匀；2）冻干成品率88%。图图3 最佳冻干曲线最佳冻干曲线 外观性状与微观结构外观性状与微观结构（1）显微观察分析）显微观察分析 图图4 4 冻干粉针剂（性状好）冻干粉针剂（性状好）图图5 5 冻干不成形粉针冻干不成形粉针剂剂 图图7 右旋糖酐右旋糖酐 图图6 促肝细胞生长素原药促肝细胞生长素原药 图图8 甘露醇甘露醇 图图9 甘露醇右旋糖酐甘露醇右旋糖酐 （2）X衍射技术（衍射技术（XRD）102030405060HGFManicolManicol+DextranDextranFreeze-dried Dextran060826 图图10 促肝细胞生长素原药、

43、辅料及粉针剂的促肝细胞生长素原药、辅料及粉针剂的XRD图谱图谱一、预冻一、预冻在常压下使制品冻结，使之适于升华干燥的状态。在此过程中，药液成为冰晶和分散的 溶质。为了提高干燥效率，应尽可能增大制品升华的表面积。预冻时，冷却速度、制品的成分、含水量、液体粘度和不可结晶成分的存在等是影响晶体大小、形状和对升华阶段的主要因素。预冻温度应低于产品共熔点1020。在此温度下保持23，以保证冷冻完全。如果预冻温度不在低共熔点以下，抽真空时，则有少量液体“沸腾”而使制品表面凹凸不平。预冻方法：速冻制品每小时降温1015：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，急速冷冻。适用于抗生素类

44、产品，对酶类或活菌活病毒的保存有利。慢冻每小时降温不超过1。一般，冻干过程中每小时降温速度应控制在。预冻不实，预冻温度不够低或保持时间不够长，药液未完全冻结，真空升华干燥时，液体沸腾，造成喷瓶。二、干燥阶段二、干燥阶段干燥分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。第一阶段，即升华干燥过程。（1）热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传送到冻结冰晶体内，并传导至制品的表面；（2）冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙(干燥通道)跑到制品表面；（3）从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器(水分捕集器，即冷阱)；（4）水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。晶体结构简单，冻结体晶形良好时，如物料厚度小于晶体结构简单，冻结体晶形良

45、好时，如物料厚度小于10mm，其标准干燥时间一般在其标准干燥时间一般在1030h之间，并可按以下经验公式之间，并可按以下经验公式估算：估算：tK1.5 t时间，时间，h；K物料厚度，物料厚度，mm。为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在12mm。对大容量冻干药剂的生产，通常要经过预冻；预冻可在旋冻对大容量冻干药剂的生产，通常要经过预冻；预冻可在旋冻机或壳冻机上完成。机或壳冻机上完成。v 在一次干燥过程中，绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步排除。为了达到良好干燥状态，应进行解吸干燥，即第二干燥阶段除去结晶水以及固体吸附的水。v 二次干燥所需的时

46、间由制品中水分的残留量决定。二次干燥过程中，在制品共熔点崩解温度以下，应尽量提高产品的温度以克服水的吸附力，降低干燥体的压力以提供较大的压力梯度，从而缩短二次干燥的时间。v 第二阶段干燥必须避免制品过分干燥。当残余水分达到要求后，干燥过程结束。一般要求药品水分含量以低于或接近于2(质量分数)较为理想，一般制品的水分都不应超过3。v 冻干过程是主要受温度和压力的影响，它可以通过控制单位时间内的热交换量和抽气量来调控，因此，冻干过程还取决于冻干设备。v 通常采用的制冷技术装备有电压缩制冷系统和液氮气化制冷系统，电压缩制冷系统提供的制冷能力可以使冻干机的搁板工作温度达55，冷凝器盘管的温度达75；而液氮气化制冷方式，可以使冻干机的搁板工作温度达90，冷凝器盘管的温度达120，甚至更低。LOGOyaors163