医学遗传学课件第二章-人类基因组与基因.pptx

1、第二章 人类基因组与基因第二章第二章 人类基因组与基因人类基因组与基因 第二章 人类基因组与基因复习复习基因的结构和功能 DNA的分子结构与组成 DNA序列特征 DNA复制 遗传基本规律基因表达与调控 基因的基本结构 基因的表达 基因的调控第二章 人类基因组与基因第一节第一节 人类基因组组成与遗传规律人类基因组组成与遗传规律3.4nm含含10个碱基对个碱基对DNA双螺旋结构模型双螺旋结构模型3601.DNA分子是由两条相互平行方向相分子是由两条相互平行方向相反的多核苷酸链围绕着同一中心轴形反的多核苷酸链围绕着同一中心轴形成的双螺旋结构。成的双螺旋结构。2.两条长链的碱基在双螺旋内侧按碱两条长链

2、的碱基在双螺旋内侧按碱基配对原则（基配对原则（A=T，G三三C）以氢键以氢键相连。相连。3.相邻碱基对旋转相邻碱基对旋转36，间距，间距0.34nm，一个螺旋包含一个螺旋包含10个碱基旋个碱基旋转转360，螺距为，螺距为3.4nm。一、一、DNA分子结构分子结构第二章 人类基因组与基因人类基因组人类基因组核基因组核基因组3.2 109 bp22.5万个基因万个基因线粒体基因组线粒体基因组16.6kb37个基因个基因2 rRNArRNA22 tRNA基因外序列基因外序列75%基因和相关序列基因和相关序列25%单拷贝或中等重复单拷贝或中等重复编码编码DNA10%非编码非编码DNA90%假基因假基因

3、非非基因基因片段片段内含子、非翻译序列等内含子、非翻译序列等单或低拷贝单或低拷贝60%中中高度重复高度重复40%分散重复分散重复串联重复或簇集重复串联重复或簇集重复13个多肽个多肽编码基因编码基因二二、人类基因组、人类基因组DNA特征特征第二章 人类基因组与基因三、三、DNA复制复制半保留、半不连续复制半保留、半不连续复制第二章 人类基因组与基因第二节第二节 基因及其表达与调控基因及其表达与调控割裂基因（split gene）真核生物的结构基因，由编码序列和非编码序列两部分真核生物的结构基因，由编码序列和非编码序列两部分构成，非编码序列将编码序列隔开，这种基因称为割裂构成，非编码序列将编码序列

4、隔开，这种基因称为割裂基因基因（split gene）。一、基因的基本结构一、基因的基本结构外显子外显子外显子内含子内含子起始密码启动子区5CAAT框 TATA框转录起始点终止密码 PolyA信号3转录终止点第二章 人类基因组与基因人类结构基因人类结构基因外显子外显子：具有编码意义：具有编码意义启动子启动子增强子增强子终止子终止子TATATATA框框CAATCAAT框框GCGC框：调节转录的活动。框：调节转录的活动。mRNAmRNA裂解信号裂解信号(AATAAA)AATAAA)回文结构回文结构内含子内含子：无编码意义（：无编码意义（5 5GTGT、33AGAG；GT-AG GT-AG法则）法则

5、）侧翼序列侧翼序列外显子外显子外显子内含子内含子起始密码启动子区5CAAT框 TATA框转录起始点终止密码 PolyA信号3转录终止点第二章 人类基因组与基因DNA前体前体RNAmRNA多肽链多肽链DNA转录转录逆转录逆转录RNA翻译翻译蛋白质蛋白质基因基因性状性状二、基因的表达二、基因的表达第二章 人类基因组与基因突变突变（mutation）:是指是指遗传物质遗传物质发生的可发生的可遗传的变异。遗传的变异。广义的突变包括：广义的突变包括：染色体畸变染色体畸变 （chromosome aberration）:即染色体数目和结构的改变；即染色体数目和结构的改变；基因突变基因突变（gene mut

6、ation）:基因的核苷基因的核苷酸顺序或数目发生改变。酸顺序或数目发生改变。第三节第三节 基因突变及其生物学效应基因突变及其生物学效应第二章第二章 基因基因第二章 人类基因组与基因第二章第二章 基因基因第三节第三节 基因突变基因突变（一）点突变（一）点突变（point mutation）是指是指DNADNA分子中一个碱分子中一个碱基被基被另一个另一个不同的不同的碱碱基基替代替代而造成的突变。而造成的突变。转换转换转换转换颠换颠换颠换颠换替换替换的方式的方式:转换（转换（transitiontransition）-同种碱基同种碱基颠换（颠换（transversiontransversion）-

7、异种碱基异种碱基一、基因突变类型一、基因突变类型第二章 人类基因组与基因第二章第二章 基因基因第三节第三节 基因突变基因突变碱基置换后，导致碱基置换后，导致mRNAmRNA的密码子改变，影响的密码子改变，影响多肽链中氨基酸序列，可出现不同的突变效应。多肽链中氨基酸序列，可出现不同的突变效应。常见点突变包括：常见点突变包括：同义突变同义突变 错义突变错义突变 无义突变无义突变 终止密码突变终止密码突变第二章 人类基因组与基因第二章第二章 基因基因第三节第三节 基因突变基因突变1.1.同义突变同义突变正确氨基酸正确氨基酸 正确氨基酸正确氨基酸如：如：UUUUUU和和UUCUUC均编码苯丙氨酸。均编

8、码苯丙氨酸。(synonymous mutation)密码子的简并性密码子的简并性点突变点突变第二章 人类基因组与基因第二章第二章 基因基因第三节第三节 基因突变基因突变2.2.错义突变错义突变如：如：由于由于DNADNA序列中发生碱基替换序列中发生碱基替换，使使mRNAmRNA中密码子中密码子UUUUUUUUGUUG，结果苯丙氨酸结果苯丙氨酸亮氨酸。亮氨酸。(missense mutation)正确氨基酸正确氨基酸 错误氨基酸错误氨基酸点突变点突变第二章 人类基因组与基因第二章第二章 基因基因第三节第三节 基因突变基因突变3.3.无义突变无义突变(nonsense mutation)氨基酸氨

9、基酸 终止密码子终止密码子点突变点突变第二章 人类基因组与基因第二章第二章 基因基因第三节第三节 基因突变基因突变图注：出生后即严重贫血，肝脾肿大。生长缓慢，反应迟纯图注：出生后即严重贫血，肝脾肿大。生长缓慢，反应迟纯。特殊面容：头大、额部突起、两颧略高、鼻梁低陷，眼距增宽，眼睑水肿。特殊面容：头大、额部突起、两颧略高、鼻梁低陷，眼距增宽，眼睑水肿。地中海贫血地中海贫血正常正常血红蛋白血红蛋白珠蛋白基因的第珠蛋白基因的第1 17 7位密码子位密码子AAGTAG，mRNA中密码子中密码子UAG，珠蛋白缩短降解，珠蛋白缩短降解，导致导致地地中海贫血。中海贫血。第二章 人类基因组与基因4.4.终止密

10、码突变终止密码突变(terminator codon mutation)例例：Hb Constant SpringNormal a a geneUAA141 142CS a a geneCAA141 142UAA172 173终止密码子终止密码子 氨基酸氨基酸点突变点突变第二章 人类基因组与基因（二）移码突变（二）移码突变是指在是指在DNADNA编码序列中编码序列中插入或缺失一个或几个插入或缺失一个或几个碱基碱基对，使在插入或缺失点下游的对，使在插入或缺失点下游的DNADNA编码编码全部全部发生改发生改变，这种基因突变称为变，这种基因突变称为移码突变移码突变。(frame shift muta

11、tion)第二章第二章 基因基因第三节第三节 基因突变基因突变例例：Hb Wayne碱基顺序碱基顺序 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 -G ACC UCC AAA UAC CGU UAA GCU GGA GCC UCG GUA GC-G ACC UCC AAA UAC CGU UAA GCU GGA GCC UCG GUA GC正常血红正常血红蛋白蛋白(HbA)(HbA)移码变异移码变异(缺缺失一个碱失一个碱基基)Hb Wayne)Hb

12、Wayne ACC UC ACC UCA A AAUAAU ACC GUU AAG CUG GAG CCU CGG UAG CACC GUU AAG CUG GAG CCU CGG UAG C第二章 人类基因组与基因（三）动态（三）动态突变突变人类基因组中的短串联重复序列，尤其人类基因组中的短串联重复序列，尤其是基因编是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数明显增加，从而导致某些遗传递过程中重复次数明显增加，从而导致某些遗传病的病的发生，发生，称为动态突变。称为动态突变。如：如：亨廷顿氏舞蹈症亨廷顿氏舞蹈症就就是由于三核苷酸是

13、由于三核苷酸(CAG)(CAG)n n重重复序列的拷贝数增加所复序列的拷贝数增加所致。正常致。正常9 93434，患者多，患者多在在3636120120。(dynamic mutation)第三节第三节 基因突变基因突变第二章 人类基因组与基因一些三核苷酸重复动态突变的疾病一些三核苷酸重复动态突变的疾病第二章 人类基因组与基因二、基因突变的生物学效应二、基因突变的生物学效应基因突变编码区突变调控区突变异常蛋白正常蛋白功能丢失（大多数情况）功能加强（少数情况）新特性（少数情况）异时表达或异位表达（少数情况）量减少量减少量增加第二章 人类基因组与基因第第四四节节 人类基因组学人类基因组学基因组（g

14、enome）:一个生命体遗传物质的总和。生殖细胞含1套基因组 1套来自父本生殖细胞体细胞含2套基因组 1套来自母本生殖细胞完整的人类基因组包含：1-22号常染色体 核基因组 X和Y染色体 线粒体基因组第二章 人类基因组与基因人类基因组计划199019952000201020052015环境基因组计划HapMap计划表观基因组计划TCGA计划ENCODE计划三维核小体计划人类基因组计划及其延伸计划一览图第二章 人类基因组与基因第五节第五节 基因组学研究基因组学研究人类基因组学人类基因组学（human genomics）是研究人类基因组组成，基因组内各基因的精细结构、是研究人类基因组组成，基因组内

15、各基因的精细结构、相互关系以及表达调控的科学。相互关系以及表达调控的科学。基因组学研究内容基因组学研究内容的四个的四个基本基本方面方面：结构基因结构基因组学组学 （structural genomics）功能功能基因组学基因组学 （functional genomics）表表观基因组观基因组学学 （epigenomics）生物信息学及生物大生物信息学及生物大数据数据（bioinformatics&biological data）第二章 人类基因组与基因第第六六节节 基因组学与人类健康基因组学与人类健康基于基因组的疾病相关基因识别，诊断，治疗及预防一对父女的疾病基因组学之旅一对父女的疾病基因组学之旅Dr.Hugh Rienhoff and his daughter临床症状：性格暴躁，眼距过宽，上颚后部组织分裂，消瘦，四肢瘦长，肌肉组织明显少于正常人类似于“马方氏综合征”和“毕耳氏综合征”，但心血管症状不符合2007购买二手设备，提取女儿基因组测序2008illumina公司转录组测序CPNE1 基因2009illumina公司外显子组测序TGF-3 基因MyDaughtersDNA.org第二章 人类基因组与基因