再生障碍性贫血诊疗课件.ppt

1、 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义：定义：骨髓造血功能衰竭，特征：外周血全血骨髓造血功能衰竭，特征：外周血全血 细胞减少，导致贫血、感染、出血。细胞减少，导致贫血、感染、出血。病因（病因（Etiology）原发性原发性AA：约半数以上无明确病因：约半数以上无明确病因继发性继发性AA：化学、物理、生物因素：化学、物理、生物因素1化学因素（化学因素（Chemical agents）药物：氯霉素、保泰松、磺胺类药、药物：氯霉素、保泰松、磺胺类药、抗肿瘤药物（抗肿瘤药物（VCR、白消安等）。、白消安等）。化学物质：苯、四氯化碳、砷剂。化学物质：苯、四氯化碳、砷剂。两种类型两种类型:a.a.对骨髓的抑

2、制作用与剂量有关（苯、化疗药物）对骨髓的抑制作用与剂量有关（苯、化疗药物）b.b.对骨髓的抑制作用与剂量无关，而与个人敏感对骨髓的抑制作用与剂量无关，而与个人敏感 性有关（抗生素、磺胺药等）性有关（抗生素、磺胺药等）病因（继发性病因（继发性AAAA）2物理因素（物理因素（Physical agents）-放射性核素、放射性核素、X线、镭等线、镭等 -阻止阻止DNA复制复制 -骨髓抑制程度与放射呈剂量依赖性骨髓抑制程度与放射呈剂量依赖性 病因（继发性病因（继发性AAAA）3生物因素（生物因素（Biological agents）病毒感染：肝炎病毒、巨细胞病毒、病毒感染：肝炎病毒、巨细胞病毒、EB

3、病毒、病毒、微小病毒、微小病毒、HIV病毒等病毒等 -病毒抑制造血细胞或免疫因素病毒抑制造血细胞或免疫因素发病机理（发病机理（Pathophysiology）1.造血干细胞缺陷造血干细胞缺陷 种子学说种子学说 Stem cell deficiency(the seed)质的改变：患者的造血干细胞在正常基质上质的改变：患者的造血干细胞在正常基质上 不能增殖或增殖能力不能增殖或增殖能力 量的改变：量的改变：CD34+数量数量 CFU-C,BFU-E,CFU-E,CFU-MK 血细胞的生成及发育血细胞的生成及发育血细胞的生成要经历一个比较长的过程：血细胞的生成要经历一个比较长的过程：增殖、分化、成熟

4、、释放增殖、分化、成熟、释放血细胞发生发病机理（发病机理（Pathophysiology）2造血微环境缺陷造血微环境缺陷 土壤学说土壤学说 Microenviroment deficiency(the soil)动物模型动物模型 造血基质细胞分泌造血因子的能力下降。造血基质细胞分泌造血因子的能力下降。BMT时加入骨髓基质细胞可使患者的骨髓恢复正常。时加入骨髓基质细胞可使患者的骨髓恢复正常。发病机理（发病机理（Pathophysiology）土壤学说土壤学说 动物实验（小鼠）表明，经动物实验（小鼠）表明，经40Gy X线照射后即使线照射后即使 输入正常骨髓，造血功能不能恢复输入正常骨髓，造血功能

5、不能恢复 人类经人类经 25 35Gy X线照射后，造血功能不能恢复线照射后，造血功能不能恢复 发病机理发病机理（Pathophysiology）3.免疫功能紊乱免疫功能紊乱 虫学说虫学说 Immunological theory(the worm)Immunological theory(the worm)细胞免疫或体液免疫异常细胞免疫或体液免疫异常-a group of suppressor T lymphocytes may involve-a group of suppressor T lymphocytes may involve the suppression of stem ce

6、ll growth and differentiationthe suppression of stem cell growth and differentiationTh/TsTh/Ts 造血负调控因子造血负调控因子:IFN-、IL-2、TNF-临床表现（临床表现（Symptoms and signs）贫血贫血 manifestation of anemia 出血出血 hemorrhage 感染感染 infection 贫血贫血出出 血血实验室检查实验室检查(Laboratory findings)(Laboratory findings)：1.周围血象：主要特点为全血细胞减少周围血象：主要

7、特点为全血细胞减少 Hb and RBC,网织红细胞 贫血：正细胞正色素型 WBC 分类中70-90%淋巴细胞 PLT 实验室检查实验室检查(Laboratory findings)(Laboratory findings)：2.骨髓象：骨髓象：Bone marrow aspiration -脂肪滴增多，骨髓颗粒减少。脂肪滴增多，骨髓颗粒减少。-增生不良，造血有核细胞减少，无明显病态造血，增生不良，造血有核细胞减少，无明显病态造血，非造血细胞如淋巴细胞、浆细胞和单核非造血细胞如淋巴细胞、浆细胞和单核-巨噬细胞增多。巨噬细胞增多。-多部位穿刺，穿刺时避免稀释及凝血。多部位穿刺，穿刺时避免稀释及凝

8、血。重型重型无巨核细胞，红髓破坏严重而广泛无巨核细胞，红髓破坏严重而广泛 轻型或慢性轻型或慢性向心性萎缩向心性萎缩 hot spots 正常骨髓象（正常骨髓象（100 有核细胞增生活跃）有核细胞增生活跃）再障骨髓象（再障骨髓象（100有核细胞增生极度减低）有核细胞增生极度减低）正常骨髓象（正常骨髓象（1000）再障骨髓象（再障骨髓象（1000）实验室检查实验室检查(Laboratory findings)(Laboratory findings)：3.骨髓骨髓活检：估计骨髓增生情况活检：估计骨髓增生情况 Marrow biopsy specimens-主要特点为红髓脂肪变，三系造血细胞和有效造

9、血面主要特点为红髓脂肪变，三系造血细胞和有效造血面 积减少。积减少。-重型再障几乎全成脂肪髓。重型再障几乎全成脂肪髓。-骨髓小粒非造血细胞增多（脂肪组织、纤维组织、淋骨髓小粒非造血细胞增多（脂肪组织、纤维组织、淋 巴细胞）。巴细胞）。实验室检查实验室检查(Laboratory findings)(Laboratory findings)：4.造血祖细胞培养造血祖细胞培养 CFU-C,BFU-E,CFU-E,CFU-MK 5.粒细胞碱性磷酸酶活性升高粒细胞碱性磷酸酶活性升高6.血清血清EPO水平升高水平升高7.染色体检查染色体检查:正常正常 Marrow chromosomes:normal诊断

10、（诊断（DiagnosisDiagnosis）：）：全国再障学术会议，再障诊断标准：1.全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 2.一般无脾肿大 3.骨髓至少有一部分增生减低或重度减低 （如增生活跃须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多。（有条件者应作骨髓活检）4.能除外引起全血细胞减少的其他疾病 5.一般抗贫血药物治疗无效 再障与其他骨髓衰竭性疾病PNHAAMDSAMLAA-PNH低增生性 MDS再障可能发展成为克隆性疾病，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)以及急性髓系白血病(AML)分类再障先天性获得性原发性继发性约占15-20%；Fancon

11、i 贫血、先天性角化不良、Diamond-Blackfan贫血(DBA)、ShwachmannDiamond综合征(SDS)等病因不明，占获得性AA的半数以上见下表获得性再障的分型获得性再障的分型国外：轻型 重型国内：慢性 重型再障型 重型再障型再障分型（British AA guideline）分型分型标准标准重型再障(Camitta标准)骨髓细胞增生程度正常的25；如正常的25但50，则残存的造血细胞应30血常规需具备下列三项中的两项：中性粒细胞05*109L；校正的网织红细胞1或绝对值20*109L；血小板20*109L极重型再障(Bacigalupo标准)中性粒细胞o2109L，其余标

12、准同重型再障非重型再障未达重型/极重型标准的再障再障分型(国内)特征特征非重型再障非重型再障重型再障重型再障*极重型再障极重型再障临床症状较轻重重血象#网织红细胞(*109L)151515中性粒细胞(109L)0.5o5o2血小板(109L)202020骨髓象增生低下重度低下重度低下预后较好不良不良*重型再障分为2型：急性发病者为SAA I型，由非重型再障发展成重症者为SAA II型#3项标准中需有2项达到标准鉴别诊断（Differential diagnosis）1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（Paroxysmal Paroxysmal noctunal hemoglob

13、inuria noctunal hemoglobinuria，PNHPNH）获得性克隆性溶血病获得性克隆性溶血病 -HamHams test:(+)s test:(+)-Rous test:(+)-Rous test:(+)-糖水试验：糖水试验：(+)(+)-外周血外周血:全血细胞减少全血细胞减少 -骨髓骨髓:骨髓增生活跃骨髓增生活跃,晚期晚期:增生低下增生低下 -CD55/CD59 -CD55/CD59表达的阳性细胞减少表达的阳性细胞减少鉴别诊断（鉴别诊断（Differential diagnosisDifferential diagnosis）2.骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 （M

14、yelodysplasia syndromes,MDS）造血干细胞克隆性疾病造血干细胞克隆性疾病(1)血象：一项或两项减少，不一定是全血细胞减少血象：一项或两项减少，不一定是全血细胞减少 PB:pancytopenia(2)骨髓象骨髓象:增生明显活跃，三系细胞有病态造血现象增生明显活跃，三系细胞有病态造血现象 BM:normocellular or hypercellular with various degrees of qualitative abnormalities of one or more cell lines(dyshematopoiesis)骨髓病态造血为本病特征，可见红细胞

15、巨幼变样，核浆发骨髓病态造血为本病特征，可见红细胞巨幼变样，核浆发 育不平衡，粒细胞系幼稚细胞常不减少，可出现淋巴样巨育不平衡，粒细胞系幼稚细胞常不减少，可出现淋巴样巨 核细胞。核细胞。鉴别诊断（鉴别诊断（Differential diagnosisDifferential diagnosis）3恶性组织细胞病恶性组织细胞病 （Malignant Histiocytosis）高热、淋巴结高热、淋巴结/肝脾肿大，黄疸。肝脾肿大，黄疸。骨髓中可见异常组织细胞骨髓中可见异常组织细胞 治疗（治疗（Treatment）原则：原则：1.病因治疗：防止与毒物接触病因治疗：防止与毒物接触 removal of

16、 the causative agents(1st aim)-withdrawl of drugs -removal of the patients from a harzardous environment 2.对症及支持治疗对症及支持治疗:supportive -maintanance of Hb levels by blood transfusion -prevention and management of hemorrage and infection3促进骨髓造血功能促进骨髓造血功能 attempts to stimiulate hematopoiesis and marrow r

17、egeneration 促造血治疗l雄激素，刺激骨髓红系造血，减轻女性患者月经期出血l国内非重型再障首选治疗，有效率达50-60%l与CsA联用可提高疗效l常用药物十一酸睾雄酮 40mg tid司坦唑醇 2mg tid异基因造血干细胞移植 Allo-HSCTlHLA相合同胞供者移植干细胞来源：骨髓指证年龄40岁的重型/极重型再障患者年龄40岁，免疫抑制治疗失败的重型/极重型再障患者疗效75-90%患者可获得长期治愈4-14%会发生移植失败，移植前IST治疗史与植入失败相关lHLA相合同胞供者移植预处理方案年龄30岁，大剂量CTX+ATG+甲强龙年龄30岁，无最佳预处理方案注意预防GVHD发生a

18、GVHD 12-20%，cGVHD 30-40%干细胞数量单个核细胞3*108/Kg，CD34+细胞3*106/KglHLA相合无关供者移植地位仍有争议指证(满足下列全部条件)有HLA完全相合(在DNA水平I类抗原和类抗原)供者；年龄50岁(5060岁，须一般状况良好)；重型或极重型再障患者；无HLA相合的同胞供者；至少一次ATGALG和CsA治疗失败；骨髓移植时无活动性感染和出血。HLA相合无关供者移植预处理尚无最佳预处理方案年轻患者含氟达拉滨，避免含照射的预处理方案；老年患者可予以低剂量照射较HLA相合同胞供者干细胞移植，存在更高的移植失败率、GVHD发生率及感染发生率免疫抑制治疗(IST

19、)改善骨髓功能，重建造血干细胞影响IST疗效的预后因素病情严重程度染色体端粒长度患者年龄网织红细胞计数绝对淋巴细胞计数1.Young NS and Maciejewski J.New Engl J Med.1997;336(19):1365-1372.2.Marsh JC,et al.Br J Haematol.2009;147(1):43-70.3.Pulsipher MA,et al.Biol Blood Marrow Transplant.2011;17(3):291-299.适应证年龄40岁无HLA相合同胞供者，或年龄40岁的重型/极重型再障CsA联合促造血治疗6个月无效的输血依赖的非

20、重型再障(国内共识)输血依赖的非重型再障，或伴有严重粒缺和感染风险的无输血依赖的非重型再障(British AA guideline)种类ATG/ALGCsA免疫抑制治疗(IST)ATG/ALG作用机理：主要可能通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制，也有认为尚有免疫刺激作用，通过产生较多造血调节因子促进干细胞增殖，此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用禁忌症对ATG/ALG过敏者有活动性急慢性感染者lATG/ALG剂量及疗程兔源ATG/ALG3-5mg/kg/d*5d猪源ALG 20-30mg/kg/d*5d动物种属来源由于马源性ATG质量无法保证，兔源性ATG是目前国际上主流的一线治疗

21、选择；而ALG已不再使用国内：猪源性ALG用药期间密切监测血象，积极预防及治疗感染，必要时输注血小板lATG/ALG老年患者疗效较年轻患者差(包括有效率和长期生存)ATG相关的出血、感染及心脏不良反应所导致的死亡率增高密切注意心衰、肝脏毒性、高胆固醇血症及糖耐量异常等的发生首次治疗无效或复复发者推荐接受第2次ATG/ALG治疗建议间隔6个月换用另一种动物种属来源，以降低过敏反应和血清病风险CsA适应证单独或联合雄激素用于非重型再障联合ATG/ALG用于重型/极重型再障剂量3-5mg/kg/d目标血药浓度：成人150-250g/L，儿童和老年100-150g/L缓慢减量，达到最大疗效后持续服药至

22、少1年CsA常见不良反应消化道症状、齿龈增生、色素沉着、肌肉震颤、肝肾功能损害，极少数有头痛和血压变化多数患者症状轻微或对症处理减轻，必要时减量甚至停药注意事项监测肝肾功能、血压及CsA药物浓度免疫抑制治疗ATG联合CsA指证：同ATG/ALG单用疗效起效时间长，用药期间注意输血等支持治疗与单用ATG相比，联合用药可获得更高的有效率和更长无事件生存期有效率60-80%，5年生存率75-85%复发率约30%，延长CsA用药时间并减慢减药速度可降低复发率至10%左右重型/极重型再障治疗流程患者年龄40岁40岁HLA相合同胞供者ATG+CsAATG+CsA+G-CSF(仅作为临床研究)Allo-HS

23、CT治疗4月后评估疗效CsA维持治疗，待达到最大疗效后减量(1年)年轻患者(50岁)可考虑HLA相合无关供者移植第2次ATG+CsA治疗4月后评估疗效支持治疗其他选择无有无有无有1.如既往ATG有效，第3次ATG+CsA2.羟甲雄酮3.临床试验Guideline for the diagnosis and management of aplastic anemia.BJH2009 147,43-70非重型再障治疗流程1.排除遗传性骨髓衰竭综合征2.若疾病进展至重型AA，按重型治疗3.红细胞和/或血小板输注依赖观察并定期监测血象变化；或根据患者意愿治疗ATG+CsA治疗4月后评估疗效CsA维持治疗，同重型AA第2次ATG+CsA年轻患者(50岁)可考虑移植按重型AA治疗无有出现输血依赖治疗4个月后无效有无Guideline for the diagnosis and management of aplastic anemia.BJH2009 147,43-70谢 谢！