核苷酸的代谢医学课件.ppt

1、 核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides一、核苷酸的生物学功用一、核苷酸的生物学功用1、作为核酸合成的原料（、作为核酸合成的原料（最主要的功能）最主要的功能）2、体内能量的利用形式：、体内能量的利用形式：ATP、GTP、UTP、CTP3、活化中间代谢产物：、活化中间代谢产物：UDP-葡萄糖葡萄糖:糖原合成糖原合成 CDP-二脂酰甘油二脂酰甘油:磷脂合成磷脂合成 GTP为蛋白质合成为蛋白质合成4、组成辅酶、组成辅酶:CoA/FAD/NAD+/NADP+5、参与代谢和生理调节：、参与代谢和生理调节：ATP/ADP/AMP,第二信使第二信使cAMP、cGMP、

2、ppGpp体内核苷酸主要体内核苷酸主要是是5-核苷酸核苷酸Components of cofactors维生素维生素PP（B5）维生素维生素B2维生素维生素B3食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸 (RNA及及DNA)核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶胃酸胃酸胰核酸酶胰核酸酶胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶1-磷酸戊糖磷酸戊糖核苷酸磷酸化酶核苷酸磷酸化酶核苷酸磷酸化酶核苷酸磷酸化酶：存：存在广泛，反应可逆在广泛，反应可逆核苷酶核苷酶：只存在于植：只存在于植物，微生物，不可逆，物，微生物，不可逆，只水解只水解RNA利用所学知识评价核利用所学知识评价核酸饮料的酸饮料的“营养价

3、值营养价值”排出很少利用排出很少利用二、核酸的解聚作用二、核酸的解聚作用核酸的解聚作用核酸的解聚作用n 核酸酶：水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键。核酸酶：水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键。磷酸二酯酶磷酸二酯酶 只作用于只作用于RNA：核糖核酸酶：核糖核酸酶 只作用于只作用于DNA：脱氧核糖核酸酶：脱氧核糖核酸酶u 碱基分解的特点碱基分解的特点人体内嘌呤分解代谢特点人体内嘌呤分解代谢特点1、氧化降解，环不打破氧化降解，环不打破;2、最终产物最终产物:尿酸尿酸;3、嘌呤代谢障碍嘌呤代谢障碍:痛风症痛风症人体内人体内嘧啶分解代谢特点嘧啶分解代谢特点1、还原降解还原降解，环被打破，环被打破2、产物可汇入糖

4、代谢产物可汇入糖代谢 腺苷酸腺苷酸脱氨脱氨主要在核苷酸或核苷水平，鸟主要在核苷酸或核苷水平，鸟苷酸脱氨主要在碱基水平苷酸脱氨主要在碱基水平脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨 (一一)嘌呤的分解代谢嘌呤的分解代谢 腺苷酸腺苷酸脱氨脱氨主要在核苷酸或核苷水平，鸟主要在核苷酸或核苷水平，鸟苷酸脱氨主要在碱基水平苷酸脱氨主要在碱基水平脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨 (一一)嘌呤的分解代谢嘌呤的分解代谢次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿囊素尿囊素尿素尿素灵长类灵长类，鸟类、，鸟类、爬虫类、软体动爬虫类、软体动物、昆虫物、

5、昆虫哺乳动物（灵哺乳动物（灵长类除外）、长类除外）、腹足类腹足类大多数鱼类、大多数鱼类、两栖类、淡水两栖类、淡水瓣鳃类瓣鳃类 嘌呤的分解代谢嘌呤的分解代谢 痛风症痛风症l痛风症患者由于体痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，关节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。节，关节疼痛等。别嘌呤醇别嘌呤醇:（自杀性作用物）（自杀性作用物）可治疗痛风症，因别嘌呤醇与可治疗痛风症，因别嘌呤醇与次黄嘌呤次黄嘌呤结构相结构相似，（似，（1）

6、可抑制）可抑制黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶,从而抑制尿酸生成。从而抑制尿酸生成。（2）别嘌呤醇可与）别嘌呤醇可与PRPP反应反应生成生成别嘌呤核苷酸别嘌呤核苷酸,一一方面消耗方面消耗PRPP，另一方面可，另一方面可反馈抑制嘌呤核苷酸从反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶头合成的酶而使嘌呤核苷酸的合成减少。而使嘌呤核苷酸的合成减少。鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制腺腺嘌呤嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇 核苷酸核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 从从头合成减少头合成减少减少减少抑制抑制抑制抑制抑制抑制黄嘌呤溶解

7、度更低黄嘌呤溶解度更低？外排外排痛痛 风风 症症 痛风是尿酸过量产生或尿酸排泄不充分引起的尿酸堆痛风是尿酸过量产生或尿酸排泄不充分引起的尿酸堆积造成的积造成的,尿酸结晶堆积在软骨尿酸结晶堆积在软骨,软组织软组织,肾脏以及关节处肾脏以及关节处.在关节处的沉积会造成剧烈的疼痛在关节处的沉积会造成剧烈的疼痛.饮食以肉食为主的人饮食以肉食为主的人,与饮食以米饭为主的人相比与饮食以米饭为主的人相比,哪种人发生痛风的可能性大哪种人发生痛风的可能性大 为什么为什么 解析解析:以肉食为主的人发生痛风的可能性大以肉食为主的人发生痛风的可能性大.由于痛风是尿由于痛风是尿酸产生过多引起的酸产生过多引起的,而尿酸是人

8、体内嘌呤分解代谢的终产物而尿酸是人体内嘌呤分解代谢的终产物,由于氨基酸是嘌呤和嘧啶合成的前体物质由于氨基酸是嘌呤和嘧啶合成的前体物质,因此以富含蛋白因此以富含蛋白质的肉食为主的人更易患痛风质的肉食为主的人更易患痛风,同时也易患尿结石同时也易患尿结石.黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase)催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化生产尿酸。酶为催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化生产尿酸。酶为复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，每个亚基复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，每个亚基含一个含一个FAD、一个钼原子和一个、一个钼原子和一个Fe4S4中心。反应中心。反应要求分子氧作为电子受体，还原产物是要求分子氧作

9、为电子受体，还原产物是H2O2，进，进入尿酸的氧来自水。底物与酶结合后，入尿酸的氧来自水。底物与酶结合后，Mo(VI)被被还原为还原为Mo(IV)，电子经黄素、铁硫中心等传给，电子经黄素、铁硫中心等传给O2，与氢离子生成与氢离子生成H2O2。胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖异生糖异生(二）嘧啶碱基的分解代谢二）嘧啶碱基的分解代谢嘧啶碱基分解的还原途径嘧啶碱基分

10、解的还原途径三、核糖核苷酸的合成代谢三、核糖核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)利用磷酸核糖、利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单氨基酸、一碳单位及位及CO2等简单等简单物质为原料，经物质为原料，经过一系列酶促反过一系列酶促反应，合成核糖核应，合成核糖核苷酸的途径苷酸的途径利用体内游离利用体内游离的嘌呤或嘌呤的嘌呤或嘌呤核苷，经过简核苷，经过简单的反应，合单的反应，合成核糖核苷酸成核糖核苷酸的过程的过程核苷酸合成的两条途径核苷酸合成的两条途径核苷酸的合成原料核苷酸的

11、合成原料从头合成途径：从头合成途径：(肝脏肝脏.小肠粘膜小肠粘膜)嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法脑、骨髓则无法进进行此合成途径。行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.定义定义2.合成部位合成部位嘌呤核苷酸的从头合

12、成嘌呤核苷酸的从头合成（3 3）、）、从头合成途径的原料从头合成途径的原料谷氨酰胺：提供谷氨酰胺：提供NH3天冬氨酸：提供天冬氨酸：提供NH3甘氨酸：甘氨酸：全部参与全部参与一碳单位、一碳单位、5-磷酸核糖：来自磷酸核糖：来自PPP途径途径ATP、和、和CO2、还参与嘧啶合成还参与嘧啶合成动物哪些合成过程需要动物哪些合成过程需要CO2？CO2甲酰基甲酰基（N5,N10-CH=FH4）甲酰基甲酰基（N10-CHO FH4）天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨甘氨酸酸（4 4）嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源甘氨当中站甘氨当中站,谷氮一碳坐两边谷氮一碳坐两边左上开天门，

13、头上顶着左上开天门，头上顶着CO2u 嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在磷酸核糖磷酸核糖分子上逐步合成的分子上逐步合成的u 首先合成的嘌呤核苷酸是首先合成的嘌呤核苷酸是次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 （IMP），不是先合成游离嘌呤不是先合成游离嘌呤u 关键酶：关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶合成酶、酰胺转移酶u 合成部位：肝、小肠粘膜、胸腺组织胞液中合成部位：肝、小肠粘膜、胸腺组织胞液中 是耗能反应是耗能反应IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个个高能磷酸高能磷酸 键键AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。（5 5）、）、从头合成途径的特点从头合成途径的特点(6)IMP合成的途径概述合

14、成的途径概述1111步反应步反应R-5-P（5-磷酸核糖磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 （IMP）H2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)11磷酸核糖基焦磷酸磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）PRPP是是5-磷酸核糖的活性供体磷酸核糖的活性供体 （1）参与核苷酸的合成）参与核苷酸的合成 （

15、2）也参与）也参与His和和Trp的合成的合成嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应1）PRPP转酰胺酶转酰胺酶构象由构象由构型构型转变为转变为构型构型5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺(PRA)嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应2）甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸(GAR)甘氨酰胺核甘氨酰胺核苷酸合成酶苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应3）甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸+N5 N10-甲川甲川FH4+H2O 甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸+FH4甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶转甲酰基酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反

16、应4）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸+Gln+ATP+H2O 甲酰甘氨脒核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸+Glu+ADP+pi 此步反应受重氮丝氨酸此步反应受重氮丝氨酸和和6-重氮重氮-5-氧氧-正亮正亮氨酸不可逆抑制，这氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与两种抗菌素与Gln有有类似结构。类似结构。甲酰甘氨脒核甲酰甘氨脒核苷酸合成酶苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应5）甲酰甘氨脒核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸+ATP 5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸+ADP+Pi （1）（5）第一阶段，）第一阶段，合成第一个环合成第一个环氨基咪唑核苷氨基咪唑核苷酸合成酶酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（

17、反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸+CO2 5-氨基咪唑氨基咪唑-4羧酸核苷酸羧酸核苷酸氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸羧化酶羧化酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）5-氨基咪唑氨基咪唑-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸+Asp+ATP 5-氨基咪唑氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸琥珀基）氨甲酰核苷酸氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应8）5-氨基咪唑氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸延胡索酸延胡索酸 5-氨基咪唑氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲琥珀基）氨甲酰核苷

18、酸酰核苷酸 5-氨基咪唑氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸+延胡延胡索酸索酸腺苷酸琥珀腺苷酸琥珀酸裂解酶酸裂解酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应9）5-氨基咪唑氨基咪唑-4-氨甲酰核氨甲酰核苷酸苷酸+N10-甲酰甲酰FH4 5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸+FH4氨基咪唑氨氨基咪唑氨甲酰核苷酸甲酰核苷酸转甲酰基酶转甲酰基酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应嘌呤核苷酸的全程合成（反应10）5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-氨甲氨甲酰核苷酸酰核苷酸 次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸+H2O次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷酸环水解酶酸环水解酶lMP是合成其他嘌呤核苷酸之

19、前体物(7)腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成：H2O+NAD+XMPIMP脱氢酶脱氢酶NADH+H+Asp+GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶GDP+PiGln+ATPGMP鸟苷酸合成酶鸟苷酸合成酶Glu+AMP+PPiAMP腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸裂解酶珀酸裂解酶延胡索酸延胡索酸 腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成：nIMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后，然后裂解产生腺苷酸裂解产生腺苷酸（AMP）。nIMP也可在也可在IM

20、P脱氢酶的催化下，以脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸，后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。反馈调节和交叉调节反馈调节和交叉调节:IMP途径的调节主要在合成的前途径的调节主要在合成的前二步反应，即催化二步反应，即催化P PRPP和和PRA的生成。的生成。PRPP合成酶、酰胺转移酶合成酶、酰胺转移酶正性调节正性调节:指促进嘌呤核苷酸合成的调节。指促进嘌呤核苷酸合成的调节。负性调节负性调节:是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节。是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节。正性调

21、节表现为前后两端调节正性调节表现为前后两端调节 前端正性调节：两个关键酶的促进作用。前端正性调节：两个关键酶的促进作用。核糖磷酸焦磷酸激酶核糖磷酸焦磷酸激酶和和磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶：底物：底物ATP、5-磷酸核糖和磷酸核糖和PRPP促进促进其其 活性，增加活性，增加IMP的的合成。合成。后端正性调节：由后端正性调节：由ATP促进促进GMP合成合成酶；由酶；由GTP促进促进腺苷酸腺苷酸 代琥珀酸合成酶增加代琥珀酸合成酶增加GTP和和ATP的合成。的合成。嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节2、嘌呤核苷酸的补救合成途径嘌呤核苷酸的补救合成途径（1）定义：定义：利用体内游

22、离的嘌呤或嘌呤核苷，利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应合成嘌呤核苷酸的过程经过简单的反应合成嘌呤核苷酸的过程（2）参与补救合成的酶参与补救合成的酶 腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺腺苷激酶苷激酶(adenosine kinase)phosphoribosyl transferase,主主要要 （3）嘌呤核苷酸的补救合成反应）嘌

23、呤核苷酸的补救合成反应 腺嘌呤腺嘌呤 +PRPP AMP+PPi 次黄嘌呤次黄嘌呤 +PRPP IMP+PPi 鸟嘌呤鸟嘌呤 +PRPP GMP+PPiAPRTHGPRTHGPRT腺嘌呤腺嘌呤核苷核苷 AMP腺苷腺苷激酶激酶ATP ADP次黄嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸腺嘌呤磷酸核糖转移酶核糖转移酶碱基碱基水平水平起点起点主主要要核苷核苷水平水平起点起点 （4）嘌呤核苷酸的补救合成意义）嘌呤核苷酸的补救合成意义 补救合成节省能量和一些氨基酸的消耗。补救合成节省能量和一些氨基酸的消耗。自毁容貌综合症自毁容貌综合症（Lesch-Nyhan）是由于缺是由于缺乏乏HG

24、PRT而产生的嘌呤核苷酸代谢病而产生的嘌呤核苷酸代谢病。HGPRT广广泛存在于人类各组织的胞浆中，以脑组织中含量最泛存在于人类各组织的胞浆中，以脑组织中含量最多多 缺乏补救途径会引起嘌呤缺乏补救途径会引起嘌呤核苷酸合成速度降低，结果大核苷酸合成速度降低，结果大量量积累尿酸积累尿酸，并导致，并导致肾结石和肾结石和痛风痛风。（4）嘌呤核苷酸的补救合成意义）嘌呤核苷酸的补救合成意义The purine nucleotide cycle The purine nucleotide cycle for anaplerotic replenishment of citric acid cycle inte

25、rmediates in skeletal muscle（二）嘧啶核苷酸合成途径1、嘧啶核苷酸从头合成途径（1）定义）定义 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。（2）合成部位）合成部位 主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液（3）从头合成原料：）从头合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2NCNCCC123456AspCO2Gln（4 4）嘧啶核苷酸从头合成的特点嘧啶核苷酸从

26、头合成的特点1）嘧啶环先组装好，然嘧啶环先组装好，然后再与核糖磷酸结合，形后再与核糖磷酸结合，形成嘧啶核苷酸。成嘧啶核苷酸。2）先形成的是先形成的是尿苷酸尿苷酸(或乳清苷酸）或乳清苷酸）？3）胞嘧啶核苷酸则是从胞嘧啶核苷酸则是从尿苷三磷酸的水平上由尿苷三磷酸的水平上由Gln提供氨基转变而成。提供氨基转变而成。(5)嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸从头合成途径从头合成途径（1）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成Gln+HCO3-+2ATP 氨甲酰磷酸+Glu+2ADP+Pi氨甲酰磷酸合成酶2氨甲酰磷酸的合成氨甲酰磷酸的合成氨甲酰磷酸酶氨甲酰磷酸酶 CPS-1CPS-II细胞定位细胞定位线粒体（肝）线粒体

27、（肝）细胞液（广泛）细胞液（广泛）氮源氮源NH3Gln生理功能生理功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成抑制剂抑制剂UMP激活剂激活剂N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸酶活性意义酶活性意义反应肝细胞分化程度反应肝细胞分化程度反映细胞增殖程度反映细胞增殖程度产物产物氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸UMP的合成过程的合成过程432a1脱羧失去脱羧失去 UMP的的2和和3来来自自CO2和谷氨酰胺和谷氨酰胺,其他来自天冬氨酸其他来自天冬氨酸 NCNCCC123456AspCO2GlnUMP的合成过程的合成过程尿素或精氨尿素或精氨酸的合成酸的合成（6）胞苷酸的合成：胞苷酸的合成：CTPGln+ATPGlu+

28、ADP+PiCTP合成酶合成酶UMPUDPATPADP核苷单磷核苷单磷酸激酶酸激酶UTPATPADP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成RNA在在 E.coli 中也可以以中也可以以NH3为氮源为氮源CTP的合成是在的合成是在三磷酸三磷酸水平上进行的。水平上进行的。正性调节正性调节:ATP-磷酸核糖焦磷酸激酶磷酸核糖焦磷酸激酶 PRPP-乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸磷酸核糖转移酶 嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成途径有共同的正性调嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成途径有共同的正性调节。保证嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，节。保证嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。以便合成出等量的

29、嘌呤和嘧啶核苷酸。(7)嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节 嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节A:氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶（CPS）：由：由UMP反馈抑制。反馈抑制。B:天冬氨酸转氨基甲酰酶天冬氨酸转氨基甲酰酶(CAT)：由：由UMP和和CTP反馈抑制。反馈抑制。C:磷酸核糖焦磷酸激酶磷酸核糖焦磷酸激酶（OPRT）：由：由ADP和和GDP反馈抑制。反馈抑制。D:CTP合成酶合成酶(CTPS)：由由CTP反馈抑制。反馈抑制。CTP对天冬氨酸转氨酶的反馈调节为变构调节对天冬氨酸转氨酶的反馈调节为变构调节,CTP浓度浓度升高时，升高时，CTP与调节亚基结合使调

30、节亚基和催化亚基变构，与调节亚基结合使调节亚基和催化亚基变构，酶由活性态转为无活性态，实现反馈抑制调节。酶由活性态转为无活性态，实现反馈抑制调节。嘧啶核苷酸负性调节嘧啶核苷酸负性调节 合成产物的反馈抑制进行调节。主要集中在对合成产物的反馈抑制进行调节。主要集中在对4 4个个关键酶的反馈抑制上关键酶的反馈抑制上嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成的的调调节节细菌细菌 动物动物Arg氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸氨甲酰氨甲酰磷酸磷酸2.嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成：核苷酸合成小结核苷酸合成小结嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点相同点1.合成原料基本相同合成原料基本相同

31、2.合成部位对高等动物来说合成部位对高等动物来说,主要在肝脏主要在肝脏3.都有都有2种合成途径种合成途径(从头和补救途径从头和补救途径)4.都是先合成一个与之有关的核苷酸都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此然后在此基础上进一步合成核苷酸基础上进一步合成核苷酸嘌啶核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸不不同同点点1.1.在在5-P-R基础上合基础上合成嘌呤环成嘌呤环2.最先合成的核苷酸最先合成的核苷酸是是IMP3.在在IMP基础上完成基础上完成AMP和和GMP的合成的合成1.先合成嘧啶环再与先合成嘧啶环再与 5-P-R结合结合2.先合成先合成UMP3.以以UMP为基础为基础,完成完成CTP,d

32、TMP的合成的合成（四）（四）脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在核苷在核苷二磷酸水平上进行二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）进一步在激酶的作进一步在激酶的作用下形成相应的用下形成相应的dNTP。Page 1082核糖核苷酸还原酶系核糖核苷酸还原酶系硫氧还蛋白硫氧还蛋白核糖核苷酸还原酶系核糖核苷酸还原酶系硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶酶的的作作用用机机制制脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：胸腺嘧啶核胸腺嘧啶核苷酸合成酶苷酸合成酶N5,N10-亚甲基亚甲基四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶

33、酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶是在一磷酸水平上转化的。是在一磷酸水平上转化的。dUTP一旦形成就被转化成一旦形成就被转化成dUMP?（氟尿嘧啶氟尿嘧啶）（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）叶酸的类似物叶酸的类似物氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：Fluorouracil（氨基嘌呤、（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）氨甲蝶呤）氨基嘌呤、氨基嘌呤、氨甲蝶呤是（氨甲蝶呤是（二二氢氢）叶酸的类似）叶酸的类似物，能与二氢叶物，能与二氢叶酸还原酶不可逆酸还原酶不可逆结合，阻止结合，阻止FH4的生成，从而抑的生成，从而抑制制FH4参与的一参与的一碳单位的转移。碳单位的转移。可用于抗肿瘤。可用于抗肿瘤。脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成

34、：脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：核苷三磷酸水平的还原核苷三磷酸水平的还原 核苷三磷酸水平的还原主要在乳酸菌、根核苷三磷酸水平的还原主要在乳酸菌、根瘤菌梭、梭状、芽孢杆菌、眼虫等生物里存在瘤菌梭、梭状、芽孢杆菌、眼虫等生物里存在 还原途径需要辅酶还原途径需要辅酶B12；氢的传递方式与氢的传递方式与NDP还原是相似的还原是相似的嘌呤核苷酸合成小结嘌呤核苷酸合成小结dATPdGTPAMPGMPADPGDPdADPdGDPIMPATPGTP一磷酸水平一磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平嘧啶核苷酸合成小结嘧啶核苷酸合成小结CTPUDPUTPCDPdUDPdCDPdUMPdCMPdTMPUMPd

35、TDPdTTPdCTP三磷酸水平三磷酸水平一磷酸水平一磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平五五 、核苷酸的抗代谢物、核苷酸的抗代谢物 抗代谢物是指在化学结构上与必需代谢物结构相似，具有竞争性抗代谢物是指在化学结构上与必需代谢物结构相似，具有竞争性拮抗其正常代谢作用的物质。抗代谢物的研究对于阐明药物的作用机制，拮抗其正常代谢作用的物质。抗代谢物的研究对于阐明药物的作用机制，寻找与设计新药，具有十分重要的指导作用。寻找与设计新药，具有十分重要的指导作用。核苷酸的抗代谢物是一些核苷酸的抗代谢物是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物碱基、氨基酸或叶酸等的类似物,它们以多种方式干扰或阻断核苷酸的

36、合它们以多种方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢成代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成,这些代谢物具有这些代谢物具有抗肿瘤抗肿瘤作用作用。嘌呤类似物嘌呤类似物嘧啶类似物嘧啶类似物叶酸类似物叶酸类似物 氨基酸类似物氨基酸类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（dUMP 类类似物似物）氨基蝶呤氨基蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 6-巯基嘌呤巯基嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)次黄嘌呤类似物次黄嘌呤类似物6-MP可在体内经磷酸核糖化生成可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸，

37、抑制核苷酸，抑制IMP转变为转变为AMP及及GMP的反应；的反应；直接通过竞争性抑制次黄嘌呤直接通过竞争性抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移鸟嘌呤磷酸核糖转移酶酶(HGPRT)，阻止了补救合成途径。，阻止了补救合成途径。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU），在体内合成，在体内合成FdUMP，类似类似dUMP，竞争性抑制竞争性抑制dTMP合成酶；合成酶；5-FU还可合成还可合成FUTP，在合成，在合成RNA时以时以FUMP形式参入，破坏形式参入，破坏RNA的结构和功能。的结构和功能。5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成合成RNA破坏破坏 RNA的结构的结构dTMP合成酶合成酶5-氟

38、尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU）叶酸类似物：叶酸类似物：氨基蝶呤及氨甲蝶呤（氨基蝶呤及氨甲蝶呤（MTX），竞争性抑制，竞争性抑制二氢叶二氢叶酸还原酶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了代谢，从而抑制了dTMP的合成，进而影响的合成，进而影响DNA的的合成合成氨基酸类似物：氨基酸类似物：氮杂丝氨酸结构与氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺谷氨酰胺相似，相似，可干扰可干扰Gln在嘌在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。n 为什么氨基蝶呤及氨甲蝶呤还抑制为什么氨基蝶呤及氨甲蝶呤还抑制His和和M

39、et合成？合成？核苷酸代谢类似物功能核苷酸代谢类似物功能 人工合成核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代谢过程人工合成核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代谢过程中必需的代谢中间体的类似物。它们的化学结构与代谢中必需的代谢中间体的类似物。它们的化学结构与代谢中间体相类似。因此，它们可以中间体相类似。因此，它们可以“冒名顶替冒名顶替”，“以假以假乱真乱真”，干扰、抑制或阻断核苷酸合成，进而干扰、抑，干扰、抑制或阻断核苷酸合成，进而干扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的分裂和增殖无制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物不仅是进行生化代谢途法进行。这些核苷酸代谢类似物不仅

40、是进行生化代谢途径研究的工具，也是治疗疾病的有效物药。许多核苷酸径研究的工具，也是治疗疾病的有效物药。许多核苷酸代谢类似物作为抗代谢药物已经在临床上广泛使用代谢类似物作为抗代谢药物已经在临床上广泛使用 为什么癌症化疗药物会引起脱发？为什么癌症化疗药物会引起脱发？n核苷类似物核苷类似物：阿糖胞苷抑制：阿糖胞苷抑制CDPdCDP。嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物 阿糖胞苷并能抑制核苷酸还原酶阿糖胞苷并能抑制核苷酸还原酶,阻止核苷酸转阻止核苷酸转变为脱氧核苷酸（能抑制变为脱氧核苷酸（能抑制CDP还原成还原成dCDP）多酶融合体（多功能酶）多酶融合体（多功能酶）n 核苷酸合成中很多酶构成多酶复

41、合体，有核苷酸合成中很多酶构成多酶复合体，有的形成多功能酶（未必催化连续反应）的形成多功能酶（未必催化连续反应）n 真核生物嘌呤合成催化第真核生物嘌呤合成催化第1,3,5步反应和催步反应和催化第化第7,8,10,11步反应的酶构成多功能酶，嘧步反应的酶构成多功能酶，嘧啶合成中，啶合成中，ATCase和二氢乳清酸酶也构成多和二氢乳清酸酶也构成多酶复合体，类似的结构也出现在色氨酸和组氨酶复合体，类似的结构也出现在色氨酸和组氨酸合成途径酶中。其他多功能酶有那些？酸合成途径酶中。其他多功能酶有那些？六六.辅酶核苷酸的生物合成（自学）辅酶核苷酸的生物合成（自学）n体内体内NAD+、NADP+、FMN、FAD、CoASH等辅酶都为核苷酸衍生物。等辅酶都为核苷酸衍生物。n除除FMN不含嘌呤碱外，都含嘌呤核苷酸。不含嘌呤碱外，都含嘌呤核苷酸。烟酰胺核苷酸的合成烟酰胺核苷酸的合成 黄素核苷酸的合成黄素核苷酸的合成 辅酶辅酶A的合成的合成