药物化学抗精神病药课件.ppt

1、第三节抗精神失常药第三节抗精神失常药Antipsychotic Drugs抗精神失常药分类抗精神失常药分类抗精神病药（本节）抗精神病药（本节）抗抑郁药抗抑郁药（4节）节）抗躁狂症抗躁狂症 抗焦虑药抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药药物特点药物特点具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静作用作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性选择性对抗和治疗对抗和治疗作用作用 长期应用一般无长期应用一般无成瘾性成瘾性 作用机制作用机制

2、精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关过多有关 HOHONH2 本类药物本类药物 能阻断中脑能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 化学结构分类化学结构分类1,吩噻嗪类吩噻嗪类 2,噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类丁酰苯类 4,二苯氮卓类二苯氮卓类5,其它类其它类 NS ClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510本节主要授课内容本节主要授课内容1.盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪NS ClN.HCl 2.氯氮平氯氮平NNNNHCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydro

3、chlorideNS ClN.HCl冬眠灵冬眠灵结构和命名结构和命名 N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺丙胺 盐盐酸盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10-henothazine-10-propanamine.HClNS ClN2510复习指示氢复习指示氢-10-NNNH1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡咯吡咯三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物母环母环吩噻嗪吩噻嗪的基本结构的基本结构 两个苯环，并两个苯环，并噻嗪噻嗪环环 NS ClN发现发现在使用抗组织胺药在使用抗组织胺药异丙嗪异丙嗪的过程中，发现的过程中，发现NS Cl

4、N256110.HClNS ClN256110.HCl发现发现研究构效关系研究构效关系发现发现Chlorpromazine（1952）具有很强）具有很强的抗精神失常作用的抗精神失常作用 NS ClN256110.HCl精神病的治疗精神病的治疗1917 疟疾治疗疟疾治疗1922 睡眠治疗睡眠治疗1927 胰岛素休克治疗胰岛素休克治疗1936 精神外科治疗精神外科治疗1936 电休克治疗电休克治疗1949 锂盐治疗锂盐治疗1952 氯丙嗪氯丙嗪合成分析合成分析NSClN吩噻嗪的合成吩噻嗪的合成合成路线合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150

5、.C,pH56Fe200.CS,I2170.CHCl+NCl NaOH,Ullmann母核母核 +侧链侧链理化性质理化性质1，还原性，还原性2,鉴别反应鉴别反应NS ClN.HCl还原性还原性 苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易氧化母环，易氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变质，变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 光化毒反应光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv用抗氧剂用抗氧剂注射液中加入

6、注射液中加入抗氧剂抗氧剂可阻止变色可阻止变色OHOHNa2S2O4NaHSO3OOOHHOHOOH鉴别反应鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 NSOHNSOHOH+鉴别反应鉴别反应b,与与三氯化铁三氯化铁试液作用试液作用 显稳定的红色显稳定的红色 NS ClN256110.OHNO2NO2O2N体内代谢体内代谢在肝脏经在肝脏经 微粒体药物代谢酶微粒体药物代谢酶 氧化氧化 体内代谢极体内代谢极 复杂复杂 在尿中存在在尿中存在20多种代谢物多种代谢物 可检测的代谢物有可检测的代谢物有100多种多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和

7、甲基和侧链的氧化等侧链的氧化等代谢过程代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化临床应用临床应用多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 NS ClN.HClX-线衍射结构测定线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象

8、2位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起引起 分子分子 不对称性不对称性 大脑的多巴通道大脑的多巴通道Chlorpromazine类的构效关系类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。Chlorpromazine的衍生物的衍生物2510NSNO乙酰丙嗪乙酰丙嗪Chlorpromazine的衍生物的衍生物NS Cl251

9、0NNOH奋乃静奋乃静NSCF32510NNOH氟奋乃静氟奋乃静Chlorpromazine的衍生物的衍生物NSCF32510NN三氟拉嗪三氟拉嗪NSSNOO2510NNOH哌泊塞嗪哌泊塞嗪Chlorpromazine的衍生物的衍生物 美索达嗪美索达嗪NSSO2510N奋乃静（奋乃静（Perphenazine）NS Cl2510NNOH过非那嗪过非那嗪氟奋乃静的氟奋乃静的长效药物长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯酯前药前药 改变脂溶性，延长作用时间改变脂溶性，延长作用时间 供肌注供肌注 适用于拒服药、以及需适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者长期治疗的患者NSFFFNN

10、OR氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯NSFFFNNOONSFFFNNOO药效两周药效两周药效四周药效四周泰尔登泰尔登SNClNSNCl结构特点结构特点有双键有双键 SClNSNCl解释解释顺式异构体顺式异构体 与与 多巴胺分子多巴胺分子 部分重叠部分重叠 作用作用与与Chlorpromazine相似相似 用于用于 SNCl结构改造结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇珠氯噻醇SCF3NCH2CH2OHN氟哌噻吨氟哌噻吨氯氮平氯氮平Clozapine氯扎平氯扎平NNNNHCl结构特点结构特点属苯二氮卓类抗精神病药属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平

11、面三环母核不在同一平面 NNNNHCl作用作用广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症NNNNHCl作用靶点作用靶点可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病药同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱但阻断多巴胺受体的作用弱 NNNNHCl治疗毒性治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生产生硫醚硫醚类代谢物类代谢物从而产生毒性从而产生毒性 NNNNHHSNNNNHS药物代谢药物代谢口服吸收好，口服吸收好，肝脏首过代谢肝脏首过代谢 生物利用度生物利用度 50%在体内经

12、在体内经N-氧化，氧化，N-去甲基，去卤素等广去甲基，去卤素等广泛代谢泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出代谢产物主要从尿、粪便中排出仅仅5%以原药排出以原药排出构效关系构效关系 集中在集中在2，5，8位位 的的 取代取代得到一系列常用得到一系列常用 药物药物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。研究目标研究目标分开分开 抗精神病作用与锥体外系副作用抗精神病作用与锥体外系副作用 NNNNHCl非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奥氮平奥氮平主要内容主要内容1、重点药物、重点药物 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪.HClNS ClN2510谢谢！谢谢！