糖尿病药物治疗进展课件.ppt

1、糖尿病药物治疗进展糖尿病药物治疗进展90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足糖尿病分型：四种类型糖尿病分型：四种类型2%妊娠中发生23%继发性5%细胞破坏 2 型1 型特异型妊娠期2型糖尿病的发生及进展:确诊：三条标准 空腹血糖空腹血糖 7.0mmol/L 7.0mmol/L 重复一次重复一次 餐后血糖餐后血糖 11.1mmol/L 11.1mmol/L 重复一次重复一次 OGTT 2OGTT 2小时血糖小时血糖11.1mmol/L11.1mmol/L调节异常（IGR）：糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖异常（空腹血糖异常（IFGIFG）：）：5.65.6 6.9mmol/L6.9mmol/

2、L 糖耐量减低（糖耐量减低（IGTIGT）：）：OGTT 2h OGTT 2h 血糖血糖 7.87.8 11mmol/L11mmol/L评估病情：HbA1c和FA 糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1cHbA1c）6%6%糖化白蛋白（果糖胺糖化白蛋白（果糖胺FAFA）280mol/L280mol/L2型糖尿病治疗目的：医生的考虑超越血糖超越血糖 全面关怀全面关怀 改善改善细胞功能，细胞功能，延缓其衰退延缓其衰退改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 治疗：血糖目标水平 一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol

3、/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血红蛋白 6.5%7.5%治疗：其他目标水平 血压血压 130/80mmHg130/80mmHg 体重指数体重指数 2525 总胆固醇总胆固醇 4.5mmol/L4.5mmol/L LDL-C LDL-C 2.5mmol/L2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/LHDL-C 1.1mmol/L治疗糖尿病的药物分类分类分类一、口服降糖药的应用原则 掌握适应症掌握适应症从小剂量开始从小剂量开始合理联合用药合理联合用药兼顾其它治疗兼顾其它治疗考虑相互作用考虑相互作用1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病肥

4、胖者型糖尿病肥胖者2型糖尿病消瘦者型糖尿病消瘦者二、口服降糖药物的分类分类分类 胰岛素促泌剂 磺脲类降磺脲类降糖药糖药常用的磺脲类降糖药介绍非磺脲类降糖药 格列奈类药物格列奈类药物瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈胰岛素增敏剂胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类吡吡格格列列酮酮罗罗格格列列酮酮-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿阿卡卡波波糖糖米米格格列列醇醇 新药介绍胰岛素制剂的分类：按纯度按起作用和维持作用时间临床常用胰岛素制剂 短效短效中效中效预混预混长效长效甘精甘精 常用常用胰岛素胰岛素胰岛胰岛素使素使用的用的适应适应症症非酮症高渗昏迷乳酸性酸中毒酮症酸中毒昏迷严重感染

5、、创伤、大手术急性心肌梗死脑血管意外糖尿病肾病糖尿病视网膜病变肝、肾功能不全妊 娠糖尿病口服降糖药物失效难以分型且消瘦者需服用肾上腺皮质激素或腺垂体激素治疗的疾病胰岛素治疗的并发症和副作用 局部反应局部反应全身反应全身反应胰岛素抗药性低血糖过敏反应胰岛素性水肿屈光失常注射部位红肿皮下硬结皮下脂肪萎缩皮下脂肪纤维化增生葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化结合位点磺脲类结合位点胰岛素内流ATP敏感K通道K通道关闭高尔基体比GLUT2 磺脲类受体示意图磺脲类受体示意图SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4个个SUR-Kir单位单位构成了构成了K+通道通道SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4

6、个个SUR-Kir单位单位构成了构成了K+通道通道磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir心脏心脏SUR2B/Kir平滑肌平滑肌From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.KATP 通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌血管平滑肌细胞细胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.减少心肌耗能减少心

7、肌耗能2.心律失常心律失常3.缺血前状态缺血前状态血管扩张血管扩张From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放磺脲类降糖药的作用机制 胰腺内作用机制胰腺内作用机制：促使：促使细胞细胞KATPKATP通道关闭通道关闭是胰岛素释放的主要机制，包括以下

8、两条途是胰岛素释放的主要机制，包括以下两条途径：径：依赖依赖ATPATP敏感的钾离子通道（敏感的钾离子通道（KATPKATP）的途径：）的途径：不依赖不依赖KATPKATP通道的途径：药物与胰岛素分泌颗粒膜上通道的途径：药物与胰岛素分泌颗粒膜上65KD65KD受体蛋白结合后，引起受体蛋白结合后，引起CIC-3CIC-3氯离子通道活性增加，从而氯离子通道活性增加，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。引起胰岛素以胞吐方式分泌。磺脲类降糖药的作用机制 胰外作用机制：胰外作用机制：磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目，增磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目，增强其结合亲和力，从而改善外周组织对胰

9、岛素的敏感强其结合亲和力，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了对葡萄糖的摄取和利用。性，加强了对葡萄糖的摄取和利用。促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出减少。葡萄糖输出减少。磺脲类降糖药的适应症 新诊断的非肥胖的2型糖尿病病人，在饮食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。肥胖的2型糖尿病病人在用二甲双胍后，血糖控制仍不满意者，也可加用磺脲类降糖药。磺脲类降糖药的禁忌症 1 1型糖尿病病人。型糖尿病病人。患者有肝、肾功能异常者。患者有肝、肾

10、功能异常者。对磺脲类药物过敏者。对磺脲类药物过敏者。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。在应激的情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时在应激的情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不应使用，应改用胰岛素治疗不应使用，应改用胰岛素治疗磺脲类降糖药的不良反应 低血糖反应：老年人尤应慎重。低血糖反应：老年人尤应慎重。少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷-丙转丙转 氨酶氨酶升高，暂时性白细胞及血小板减少。升高，暂时性白细胞及血小板减少。磺脲类中有交叉过敏反应，可引起紫质尿。磺脲类中有交叉过敏反应，可引起

11、紫质尿。体重增加。体重增加。磺脲类药物选用原则磺脲类药物选用原则：选用原则可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药。型糖尿病一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。如格列吡嗪、格列喹酮。轻轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。病程较长、空腹血糖较高的病程较长、空腹血糖较高的2 2型糖尿病患者，可选用型糖尿病患者，可选用中中-长效类药物，如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。长效类药物，如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。磺脲类药物的失效磺脲类药物的失效 原发失效：大约原发失效：

12、大约10%10%的糖尿病患者在开始使的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗后，如血糖不能控制用磺脲类药物治疗后，如血糖不能控制（空腹血糖大于（空腹血糖大于250250或空腹血糖下降小于或空腹血糖下降小于2020）称为磺脲药物原发失效。称为磺脲药物原发失效。继发失效：有的患者，在开始治疗时效果继发失效：有的患者，在开始治疗时效果良好，但经过数月或数年疗效减弱或消失良好，但经过数月或数年疗效减弱或消失 ，称为磺脲类药物继发性失效。称为磺脲类药物继发性失效。格列本脲格列本脲药理作用药理作用n 刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 n 增加周围组织对胰岛素的敏感性增加周围组织对胰岛素的敏感性 n

13、 减少肝糖输出减少肝糖输出n 口服后口服后15-2015-20分血糖已开始下降，分血糖已开始下降，9090分达分达 高峰，高峰，半衰期约半衰期约12-2412-24小时。小时。n 它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占占50%50%。药物相互作用药物相互作用n可加强优降糖的降糖作用的药物可加强优降糖的降糖作用的药物:能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生的药能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生的药物，如胍乙啶，心得安。物，如胍乙啶，心得安。能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物，如氯霉素、能抑制与磺脲类在体内灭活有关的

14、酶系统药物，如氯霉素、双香豆素等。双香豆素等。酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖的低血糖酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖的低血糖效应。效应。药物相互作用药物相互作用 可减弱优降糖的降糖作用药物（使血糖升高）可减弱优降糖的降糖作用药物（使血糖升高）能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避孕药。孕药。能抑制能抑制细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。n 能对抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、能对抗胰岛素低血糖作用者

15、，如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。甲状腺素、糖皮质激素等。用途用途 用于用于2 2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。能达到正常者。不良反应不良反应 低血糖反应。低血糖反应。少数可引起胃肠反应。少数可引起胃肠反应。暂时性白细胞、血小板降低。暂时性白细胞、血小板降低。皮疹。皮疹。头痛、胸腹痛、视力模糊与四肢震颤。头痛、胸腹痛、视力模糊与四肢震颤。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。禁忌症禁忌症 1 1型糖尿病病人。型糖尿病病人。有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。有

16、糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、脑部等急慢性并发症者不宜使用。脑部等急慢性并发症者不宜使用。肝、肾功能衰竭者。肝、肾功能衰竭者。有黄疽、造血系统受抑制、白细胞减少者。有黄疽、造血系统受抑制、白细胞减少者。有磺脲类药物过敏史者。有磺脲类药物过敏史者。用药指导用药指导 饮食治疗后，餐后饮食治疗后，餐后2 2小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小量开始逐渐加量小量开始逐渐加量 。本品是磺酰脲类药物中降血糖作用较强。本品是磺酰脲类药物中降血糖

17、作用较强者。者。食物影响优降糖的吸收和峰值食物影响优降糖的吸收和峰值 优降糖引起的低血糖反应得到处理后，应警惕再次引起低血优降糖引起的低血糖反应得到处理后，应警惕再次引起低血糖反应。糖反应。老年人、有肝肾功能障碍者要警惕药物蓄积而引起低血糖反老年人、有肝肾功能障碍者要警惕药物蓄积而引起低血糖反应应 。磺脲类药物中有交叉过敏反应。磺脲类药物中有交叉过敏反应。格列齐特格列齐特(Gliclazide)药理作用促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。生高胰岛素血症。促

18、进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。萄糖的利用。药理作用药理作用n恢复正常的血小板功能恢复正常的血小板功能n降低血栓素、增加前列环素的生成，从而恢复降低血栓素、增加前列环素的生成，从而恢复2 2型糖尿病型糖尿病病人的前列腺素平衡，同时改善血脂的紊乱。病人的前列腺素平衡，同时改善血脂的紊乱。n对糖尿病的对糖尿病的t-PAt-PA相关的纤溶活性有显著的代谢之外的作用，相关的纤溶活性有显著的代谢之外的作用，使血管壁的纤溶活性正常化。使血管壁的纤溶活性正常化。n有强

19、力的自由基清除功能，显著改善有强力的自由基清除功能，显著改善2 2型糖尿病病人的氧型糖尿病病人的氧化状态，降低血小板的反应性。化状态，降低血小板的反应性。药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径不良反应不良反应 偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应等。等。药物相互作用和禁忌症药物相互作用和禁忌症 药物相互作用药物相互作用 与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安等合用时，用量应相应减少，以免发生低血糖反等合用时，用量应相应减少，以免发生低

20、血糖反应。应。与抗凝血药合用时，应经常作相应的凝血检查。与抗凝血药合用时，应经常作相应的凝血检查。禁忌症禁忌症 型糖尿病病人型糖尿病病人 妊娠、哺乳期妇女妊娠、哺乳期妇女 严重肝、肾功能衰竭者忌用严重肝、肾功能衰竭者忌用用药指导用药指导 格列齐特继发失效率较低格列齐特继发失效率较低 有利于体重的控制有利于体重的控制 格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展格列吡嗪格列吡嗪 药理作用药理作用刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用。织的作用。抑制肝糖原分解和糖原异生作用抑制肝糖原分解和糖原异生作用增加胰腺

21、外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。增加胰腺外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径用途用途 用于用于2 2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。尚不能达到正常者。不良反应不良反应 发生低血糖反应者较格列苯脲为少。发生低血糖反应者较格列苯脲为少。可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。等。偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒等。痒等。也有引起造血系统障碍的报

22、告。也有引起造血系统障碍的报告。注意事项注意事项 本品的禁忌证可见格列本脲。本品的禁忌证可见格列本脲。病人应规律进食，并避免空腹大运动量活病人应规律进食，并避免空腹大运动量活动，否则会出现低血糖反应。动，否则会出现低血糖反应。在饮酒后可出现类戒断现象在饮酒后可出现类戒断现象 格列喹酮格列喹酮 药理作用药理作用 刺激胰岛素分泌。刺激胰岛素分泌。n 加强胰岛素的作用加强胰岛素的作用 药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径格列喹酮的特点格列喹酮的特点 它在肠道内快速吸收它在肠道内快速吸收 是唯是唯 一的非主要经肾脏排泄的

23、磺脲类降血一的非主要经肾脏排泄的磺脲类降血糖药糖药 用途用途 用于用于2 2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病肾病者，尿中有蛋白，有轻肾病者，尿中有蛋白，有轻中度肾功能中度肾功能不全者不全者 。不良反应 胃肠道的症状胃肠道的症状 过敏性皮肤反应过敏性皮肤反应 血液系统反应血液系统反应 有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮 药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径用途用途 经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满意控制血糖的意控制

24、血糖的2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。禁忌症禁忌症 禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成分过禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成分过敏者；敏者；1 1型糖尿病病人；型糖尿病病人；有严重肝、肾功能损害的病人；有严重肝、肾功能损害的病人；妊娠或哺乳的妇女妊娠或哺乳的妇女。不良反应不良反应 可有低血糖反应；可有低血糖反应；胃肠道症状：胃肠道症状：恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。瑞格列奈瑞格列奈 作用机制 与磺脲类作用的区别：在在细胞上的结合位点不同；细胞上的结合位点不同；不进入细胞内；不进入细胞内；不抑制细胞内

25、蛋白质（如胰岛素原）合成；不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成；不引起胰岛素的直接胞泌作用，不应引起不引起胰岛素的直接胞泌作用，不应引起细细胞功能衰竭。胞功能衰竭。药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径用途用途 用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的的2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖有协同作用。有协同作用。对于肥胖与非肥胖的对于肥胖与非肥胖的2 2型糖尿病患者有同等型糖尿病患者有同等疗效。疗效。禁忌症禁忌症

26、 已知对瑞格列奈或其中的任何赋形剂过敏已知对瑞格列奈或其中的任何赋形剂过敏 的患者；的患者；1 1型糖尿病患者；型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的妇女；妊娠或哺乳的妇女；1212岁以下的儿童；岁以下的儿童；严重的肾功能或肝功能不全。严重的肾功能或肝功能不全。不良反应不良反应 轻度低血糖轻度低血糖 短暂的视力障碍短暂的视力障碍胃肠道功能紊乱，如腹泻或呕吐，是最常胃肠道功能紊乱，如腹泻或呕吐，是最常见的不良反应见的不良反应药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径用途用途 用于经饮食控制后，

27、仍不能有效控制血糖用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的的2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。临床试验表明，那格列奈可与有互补作用临床试验表明，那格列奈可与有互补作用的二甲双胍或格列酮类药物合用，使血糖的二甲双胍或格列酮类药物合用，使血糖控制的更佳。控制的更佳。禁忌症禁忌症 已知对那格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者；已知对那格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者；1 1型糖尿病患者；型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的妇女；妊娠或哺乳的妇女；1212岁以下的儿童。岁以下的儿童。不良反应不良反应 极少发生低血糖反应极少发生低血糖反应 极少数患者出现一过性肝酶增高极少数患

28、者出现一过性肝酶增高 胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛等与安慰剂组中发生的比例相似头痛等与安慰剂组中发生的比例相似 极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应药代动力学特点药代动力学特点Stumvoll et al.Lancet 2005葡萄糖合成葡萄糖合成胰岛素胰岛素糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸血糖血糖二甲双胍二甲双胍作用机制作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pa

29、se）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖AMPKAMPK活性活性甘油三酯甘油三酯作用机制作用机制生化水平生化水平酸酸 生生 成成二甲双胍的临床安全性二甲双胍使用注意事项二甲双胍使用注意事项二甲双胍适应症和临床应用二甲双胍适应症和临床应用药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径适应症和临床应用适应症和临床应用 直接减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。直接减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。可降低血糖和糖化血红蛋白

30、。可降低血糖和糖化血红蛋白。可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低尿白蛋白排出量。可减低尿白蛋白排出量。用于用于2 2型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能正常者。正常者。使用注意事项使用注意事项u禁禁 忌忌 症症肝、功能异常者；心功能不全者。肝、功能异常者；心功能不全者。对本品过敏者禁用。对本品过敏者禁用。不应用于不应用于1 1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。u 注注 意意u不宜用于儿童不宜用于儿童 u心功能不全时不宜使用心功能不全时不宜使用 u由胆道排泄，肾

31、功能不全的病人，剂量无须调整由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂量无须调整 药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径临床安全性罗格列酮2526人安慰剂601人二甲双胍225人磺脲类626人分类%上呼吸道感染9.98.78.97.3外伤7.64.37.66.1头痛5.95.08.95.4背痛4.03.84.05.0高血糖3.95.74.48.1疲劳3.65.04.01.9鼻窦炎3.24.55.33.0腹泻2.33.315.63.0低血糖0.60.21.35.9使用注意事项使用注意事项u 禁禁 忌忌 症症u对本品过敏者禁用对

32、本品过敏者禁用 u注注 意意u有心功能不全时不宜使用有心功能不全时不宜使用 ，但目前可以认为罗格列酮，但目前可以认为罗格列酮是不会增加心血管事件风险的是不会增加心血管事件风险的u要监测肝功能要监测肝功能 u可能导致尚未绝经而不排卵的胰岛素抵抗病人重新排可能导致尚未绝经而不排卵的胰岛素抵抗病人重新排卵，故应加强避孕措施卵，故应加强避孕措施 适应症和临床应用适应症和临床应用 主要用于以胰岛素抵抗为主的主要用于以胰岛素抵抗为主的2 2型糖尿病病型糖尿病病人，可与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。人，可与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。对已服用最大推荐剂量二甲双胍或磺脲类对已服用最大推荐剂量二甲双胍或磺脲类

33、药物，但血糖仍控制不佳者，本品不可替药物，但血糖仍控制不佳者，本品不可替代原抗糖尿病药物，需在其原来基础上联代原抗糖尿病药物，需在其原来基础上联合应用合应用 药代动力学药代动力学 吸收吸收 达峰时间达峰时间 半衰期半衰期 药效维持时间药效维持时间 代谢与排出途径代谢与排出途径使用注意事项使用注意事项 禁忌症禁忌症对本品过敏者。对本品过敏者。不得用于不得用于1818岁以下的患者、孕妇和哺乳者。岁以下的患者、孕妇和哺乳者。有明显消化、吸收障碍的慢性肠功能紊乱者；肠道有明显消化、吸收障碍的慢性肠功能紊乱者；肠道器质性病变者如有严重疝气、肠梗阻等禁用器质性病变者如有严重疝气、肠梗阻等禁用。注意注意单用

34、不产生低血糖反应，与其他降糖类药物合用会单用不产生低血糖反应，与其他降糖类药物合用会产生低血糖反应产生低血糖反应可引起胀气、肠鸣，偶有腹痛或腹泻。可引起胀气、肠鸣，偶有腹痛或腹泻。肝、肾功能不全者慎用。肝、肾功能不全者慎用。适应症和临床应用适应症和临床应用 用于用于1 1型或型或2 2型糖尿病病人经饮食治疗后血糖仍不型糖尿病病人经饮食治疗后血糖仍不正常者正常者 可与磺脲类、双胍类降糖药或胰岛素合用可与磺脲类、双胍类降糖药或胰岛素合用 可用于糖耐量异常者，阿卡波糖是目前唯一拥有可用于糖耐量异常者，阿卡波糖是目前唯一拥有IGTIGT适应症的药物适应症的药物米格列醇 是新的是新的a-a-葡糖苷酶抑制

35、剂，与阿卡波糖相似，主葡糖苷酶抑制剂，与阿卡波糖相似，主要减缓淀粉类食物降解成葡萄糖，降低餐后血糖，要减缓淀粉类食物降解成葡萄糖，降低餐后血糖，长期治疗也可降低糖化血红蛋白长期治疗也可降低糖化血红蛋白 主要副作用为腹胀、排气增多。米格列醇每片主要副作用为腹胀、排气增多。米格列醇每片25mg25mg，几乎不吸收入血，作用可维持，几乎不吸收入血，作用可维持3-43-4小时小时DPP-IV抑制剂抑制剂 是一种肠促胰岛素激素，在食后分泌，并促使胰是一种肠促胰岛素激素，在食后分泌，并促使胰脏脏细胞产生胰岛素细胞产生胰岛素 它也可以抑制胰增血糖素的生成，从而增加它也可以抑制胰增血糖素的生成，从而增加GLP

36、-1GLP-1浓度，恢复失去的胰岛素生成，降低胰浓度，恢复失去的胰岛素生成，降低胰 增血糖增血糖素浓度素浓度肠促胰岛素类似物肠促胰岛素类似物 GLP-1GLP-1是人体内存在的一种生理性多肽是人体内存在的一种生理性多肽,它能够根它能够根据体内葡萄糖水平高低据体内葡萄糖水平高低,按需促进胰岛按需促进胰岛细胞分泌细胞分泌胰岛素胰岛素,抑制胰岛素拮抗激素胰高血糖素的分泌抑制胰岛素拮抗激素胰高血糖素的分泌,从而发挥降糖作用。从而发挥降糖作用。各种胰岛素制剂的作用特征剂型起效达峰持续Lispro（赖脯）15分钟30-60分钟4-5小时Aspart（门冬）10-20分钟40分钟3-5小时普通胰岛素30分钟

37、2-4小时6-8小时中效胰岛素NPH1-3小时6-12小时18-26小时鱼精蛋白锌胰岛素PZI3-8小时 14-24小时28-36小时胰岛素类似物glargine（甘精）2小时无24小时混合剂NPH/普通胰岛素70/30，45分钟7-12小时16-24小时 建设用砂建设用砂Sandforconstruction（GB/T14684-2011)2012年年2月月1日执行日执行朱荷维朱荷维前言本标准主要变化本标准主要变化 有有15处修改内容（第一处修改：标准名称。处修改内容（第一处修改：标准名称。建筑用砂建筑用砂(Sand for building)建设用砂建设用砂(Sandforconstruc

38、tion)）有有1处删除内容处删除内容 有有2处增加内容处增加内容1.范围 本标准规定了建设用砂的术语和定义、分本标准规定了建设用砂的术语和定义、分类与规格、技术要求、试验方法、检验规类与规格、技术要求、试验方法、检验规则、标志、储存和运输等。则、标志、储存和运输等。本标准适用于本标准适用于建设工程建设工程（建筑工程）（建筑工程）中混中混凝土及其制品和凝土及其制品和普通砂浆普通砂浆（建筑砂浆）（建筑砂浆）用用砂。（第二处修改）砂。（第二处修改）2.规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版凡是注日期的引用文件

39、，仅所注日期的版本适用于本文件。本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。（包括所有的修改单）适用于本文件。3.术语和定义（第三处修改）3.1天然砂天然砂：自然生成的，：自然生成的，经人工开采和筛分的经人工开采和筛分的粒径粒径小于小于4.75mm的岩石颗粒，包括河砂、湖砂、山的岩石颗粒，包括河砂、湖砂、山砂、淡化海砂，但不包括软质、风化的岩石颗粒。砂、淡化海砂，但不包括软质、风化的岩石颗粒。（由自然风化、水流搬运和分选、堆积形成的由自然风化、水流搬运和分选、堆积形成的）3.2机制砂：经除土处理，由机械破碎、筛分制成的，

40、机制砂：经除土处理，由机械破碎、筛分制成的，粒径小于粒径小于4.75mm的岩石、矿山尾矿或工业废渣的岩石、矿山尾矿或工业废渣颗粒，但不包括软质、风化的颗粒，（俗称颗粒，但不包括软质、风化的颗粒，（俗称人工人工砂砂。人工砂：经除土处理的机制砂、混合砂的统称。人工砂：经除土处理的机制砂、混合砂的统称。机制砂：机制砂：由机械破碎由机械破碎i、筛分制成的，、筛分制成的，粒径小于粒径小于4.75 mm的岩石，但不包括软质、风化岩石的颗粒。的岩石，但不包括软质、风化岩石的颗粒。混合砂：由机制砂和天然砂混合制成的砂。混合砂：由机制砂和天然砂混合制成的砂。3.术语和定义3.3含泥量3.4石粉含量3.5泥块含量

41、3.6细度模数3.7坚固性3.8轻物质3.9碱集料反应3.术语和定义3.10亚甲蓝（亚甲蓝（MB）值）值：用于判定机制砂中粒：用于判定机制砂中粒径小于径小于75m颗粒的吸附性能的指标颗粒的吸附性能的指标。（第四处修改）（第四处修改）（用于判断人工砂中粒径小于用于判断人工砂中粒径小于75m颗粒含量颗粒含量主要是泥土还是与被加工母岩化学成分相主要是泥土还是与被加工母岩化学成分相同的石粉。）同的石粉。）3.术语和定义石粉含量（%）051015202530钙质河卵石粉0.250.50.60.750.7511硅质石粉0.2511.251.51.75 1.752钙质山砂石粉0.250.50.50.50.5

42、0.50.75名称矿物种类及含量（%）石英钾长石斜长石方解石白云石粘土矿物钙质河卵石粉4.02.358.635.1硅质石粉60.939.1钙质山砂石粉3.20.30.48115.1不同种类石粉含量与MB值的关系3.术语和定义 人工砂中石粉含量和MB值之间并没有相关性，即决定人工砂MB值大小的不是其中石粉含量，主要和石粉的矿物成分有关。硅质石粉比河卵石和钙质石粉对人工砂MB值的影响更大。人工砂MB值受细粉中SiO2和Al2O3含量的影响，即人工砂MB值与高岭土类矿物含量有关系。石粉的细度对其MB值没有影响。不同地区人工砂MB值不能完全反映出细粉的含量和矿物成分，要想限制人工砂中粘土类物质的含量需

43、要用石粉含量和MB值两个指标共同控制。4.分类与规格4.1分类分类：砂按产源分为天然砂、机制砂两类。（第：砂按产源分为天然砂、机制砂两类。（第五处修改）五处修改）（按产源分为天然砂、人工砂两类；天然砂：河砂、按产源分为天然砂、人工砂两类；天然砂：河砂、湖砂、山砂、淡化海砂；人工砂：机制砂、混合湖砂、山砂、淡化海砂；人工砂：机制砂、混合砂砂）4.2规格：规格：砂按细度模数分为粗、中、细三种规格，其细度砂按细度模数分为粗、中、细三种规格，其细度模数分别为：模数分别为：粗：粗：3.73.1；中：中：3.02.3；细：细：2.21.6。4.3类别：砂按技术要求分为类别：砂按技术要求分为类、类、类和类和

44、类。类。4.分类与规格删除内容：用途：类宜用于强度等级大于C60的混凝土；类宜用于强度等级C30C60及抗冻、抗渗或其他要求的混凝土；类宜用于强度等级小于C30的混凝土和建筑砂浆。5.一般要求（增加内容）5.1用矿山尾矿、工业废渣生产的机制砂有害用矿山尾矿、工业废渣生产的机制砂有害物质应符合物质应符合6.3的规定外，并应符合我国的规定外，并应符合我国环保和安全相关标准和规范，不应对人体、环保和安全相关标准和规范，不应对人体、生物、环境及混凝土、砂浆性能产生有害生物、环境及混凝土、砂浆性能产生有害影响。影响。5.2砂的放射性应符合砂的放射性应符合GB6566（建筑材料放建筑材料放射性核素限量射性

45、核素限量）的规定）的规定6.技术要求6.1颗粒级配（第六处修改）颗粒级配（第六处修改）砂的颗粒级配应符合表砂的颗粒级配应符合表1的规定（的规定（分别提出分别提出了天然砂和机制砂的要求，其中差异表现了天然砂和机制砂的要求，其中差异表现为为150um筛的累计筛余量上，机制砂的累筛的累计筛余量上，机制砂的累计筛余量小，说明其中细粉可以较多计筛余量小，说明其中细粉可以较多）；）；区人工砂中区人工砂中150um筛孔的累计筛余可以筛孔的累计筛余可以放宽到放宽到10085，区人工砂中区人工砂中150um筛筛孔的累计筛余可以放宽到孔的累计筛余可以放宽到10080，区人区人工砂中工砂中150um筛孔的累计筛余可

46、以放宽到筛孔的累计筛余可以放宽到10075.6.技术要求 砂的级配类别应符合表砂的级配类别应符合表2的规定的规定。（原来三。（原来三类砂没有级配区的要求）类砂没有级配区的要求）对于砂浆用砂，对于砂浆用砂，4.75mm筛孔的累计筛余量筛孔的累计筛余量应为应为0。砂的实际颗粒级配除。砂的实际颗粒级配除4.75mm和和600m筛档外，可以略有超出，但各级累筛档外，可以略有超出，但各级累计筛余超出值总和应不大于计筛余超出值总和应不大于5%。6.技术要求6.2砂的含泥量、石粉含量和泥块含量（砂的含泥量、石粉含量和泥块含量（第七处修改第七处修改）6.2.1天然砂的含泥量和泥块含量应符合表天然砂的含泥量和泥

47、块含量应符合表3的规定的规定。（均改为（均改为，原来为，原来为）6.2.2机制砂机制砂MB值值1.4或快速法试验合格时，石粉或快速法试验合格时，石粉含量和泥块含量应符合表含量和泥块含量应符合表4的规定（增加了的规定（增加了MB值要求）值要求）机制砂机制砂MB值值1.4或快速法试验不合格时，石粉或快速法试验不合格时，石粉含量和泥块含量应符合表含量和泥块含量应符合表5的规定。的规定。（均改为（均改为，原来为原来为）类类类石粉含量3.05.01.4时，石粉在粘土类物质含量很多，用于混凝土中对其工作性带来很大的不利影响，影响强度和耐久性。6.技术要求6.3有害物质（第八处修改）砂中如含有云母、轻物质、

48、有机物、硫化物及硫酸盐、氯化物、贝壳（增加的），其限量应符合表6的规定。（均改为，原来为，增加了贝壳限量）6.技术要求6.4坚固性（第九处修改）6.4.1采用硫酸钠溶液法进行试验，砂的质量损失应符合表7的规定。（天然砂采用硫酸钠溶液进行试验，砂样经5次循环后质量损失应符合规定）6.4.2机制砂除了要满足6.4.1中的规定外，压碎指标还应满足表8的规定。（人工砂采用压碎指标法进行试验，压碎指标应小于规定）6.技术要求6.5表观密度、松散堆积密度、空隙率（第十表观密度、松散堆积密度、空隙率（第十处修改）处修改）砂表观密度、松散堆积密度应符合如下规定：砂表观密度、松散堆积密度应符合如下规定：表观密度

49、不小于表观密度不小于2500kg/m3；（；（大于大于）松散堆积密度不小于松散堆积密度不小于1400kg/m3；（；（大于大于1350 kg/m3）空隙率不大于空隙率不大于44%。（。（小于小于47%）6.技术要求6.6碱集料反应：经碱集料反应试验后，试件碱集料反应：经碱集料反应试验后，试件应无裂缝、酥裂、胶体外溢等现象，在规应无裂缝、酥裂、胶体外溢等现象，在规定的试验龄期膨胀率应小于定的试验龄期膨胀率应小于0.10%。6.7含水率和饱和面干吸水率含水率和饱和面干吸水率（第二处增加）（第二处增加）当用户有要求时，应报告其实测值。当用户有要求时，应报告其实测值。7.试验方法7.1试样试样7.1.

50、1取样方法取样方法7.1.1.1在料堆上取样时，取样部位应均匀分布。取在料堆上取样时，取样部位应均匀分布。取样前先将取样部位表层铲除，然后从不同部位样前先将取样部位表层铲除，然后从不同部位随机抽取大致等量的砂随机抽取大致等量的砂8份，组成一组样品。份，组成一组样品。7.1.1.2从皮带运输机上取样时，应用与皮带等宽的从皮带运输机上取样时，应用与皮带等宽的接料器在皮带运输机机头出料处全断面定时随接料器在皮带运输机机头出料处全断面定时随机抽取大致等量的砂机抽取大致等量的砂4份，组成一组样品。份，组成一组样品。7.1.1.3从火车、汽车、货船上取样时，从不同部位从火车、汽车、货船上取样时，从不同部位