我国创新药重点技术突破分析(2021年)课件.pptx

1、长期看长期看技术进步驱动行业持续发展技术进步驱动行业持续发展 长期来看，技术进步驱动行业持续发展，亦有望催生行业巨头与新贵。脱颖而出的企业需要抓住技术进步的浪潮，并尽可能走在同领域前列。根据Raymond J.Deshaies教授在Nature 杂志发表的题为Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation的文章，现代制药工业出现了四次革命性浪潮。第一次革命性浪潮，即现代制药工业的起源，可以追溯到20世纪初，以神药阿司匹林的市场营销为标志，这是现代药物发展史上的一个标志性 事件。第二次革命性浪潮从20世纪7

2、0年代开始，以理性药物发现方法学取代经典的经验药理学为标志。这种药物研发方式的核心是一个靶点一个药（one target one drug，1T1D），即先明确一个靶点，然后针对该靶点进行药物筛选和设计，催化了数百种小分子和生物药物的开发。Squibb开发的血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利便是一个典型案例。图：现代制药工业史的四次革命性浪潮 第三次革命性浪潮从20世纪80年代开始，以基于重组蛋白的治疗药 物为标志。重组DNA方法的发明开启了生物技术产业，1982年，第 一个重组人胰岛素（humulin）获得批准；1985年，第一个单克隆 抗体Muromonab被用作治疗试剂。近年来，越来越多的双

3、特异性药物（或者更普遍地指多特异性药物）开始发挥重要作用，现代制药工业史也随之出现了第四次药物革命 性浪潮，即多特异性药物的出现。我们认为，医药领域虽然前沿创新不断，但真正驱动产业层面革命 性发展的技术进步周期是相对较长的，如风头正劲的免疫治疗技术 浪潮是二十年一遇的重要技术进步，伴随其崛起的biotech们格局有 望从百花齐放趋向于出清和稳定。1小分子小分子靶向药仍持续发展且具有相对稀缺性靶向药仍持续发展且具有相对稀缺性作用作用作用原理作用原理代表药物代表药物适应症适应症表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂阻断分子内酪氨酸激酶活化,抑制EGFR 激活,抑制肿瘤细 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥

4、希替尼胞生长，促进凋亡。非小细胞肺癌ALK 抑制剂EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，此类药物为针对ALK突变肺癌患者的靶向治疗。克唑替尼、色瑞替尼ALK 阳性非小细胞肺癌Raf、MEK 激酶抑制剂针对 Braf、MEK 等突变肿瘤患者患者，抑制突变型的Vemurafenib，Dabrafenib，TrametinibBraf、MEK 激酶等黑色素瘤BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂抑制突变型的Braf、MEK 激酶等伊马替尼、达沙替尼等慢性粒细胞白血病、胃肠道系统间质瘤mTOR 抑制剂通过抑制mTOR 通路，影响肿瘤细胞的增殖 存活和侵袭转移。依维莫司、坦罗莫司神经内分泌肿瘤

5、 肾癌 乳腺癌等血管生成抑制剂根据肿瘤生长的血管依赖性理论，通过直接或间接的抗血管生成作用来控制肿瘤的生长发展。沙利度胺 来那度胺骨髓增生异常综合征多靶点酪氨酸激酶抑制剂干扰肿瘤血管形成，抑制肿瘤组织的存活和生长帕唑帕尼、阿尼西替晚期肾细胞癌酪氨酸激酶和VEGF的双重抑制剂既影响肿瘤细胞增殖，又可干扰肿瘤血管生成,减少血液供应。索拉非尼晚期肾癌,原发性肝癌，晚期转移性的分化型甲状腺癌血管内皮素生长因子2，VEGF2和MET 抑制剂同时作用于血管内皮素生长因子，2VEGF2和 MET卡博替尼转移性甲状腺髓样癌KIT,PDGFR,RAF,RET,VEGFR1/2/3抑制剂 抑制肿瘤血管生成、肿瘤细

6、胞增殖，肿瘤微环境的维持 瑞戈非尼转移性结直肠癌 进展期胃肠间质肿瘤EGFR/HER2双靶点抑制剂对EGFR/HER2 的双靶点酪氨酸激酶抑制剂，它可与胞内磷酸化域相结合，阻止受体经配体结合发生自体磷酸 化拉帕替尼中晚期转移性乳腺癌蛋白酶体抑制剂 组蛋白脱乙酰酶抑制剂不但可直接诱导肿瘤细胞的凋亡，还对标准化学治疗和放射治疗具有增敏作用以及可逆转肿瘤细胞的抗药性Bortezomib、Carfilzomib多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤2 由于普通化疗副作用强，科学家一直在寻找能特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段，20世纪70年代致癌基因的发现使之成为可能。这类特异的药物针对已经明确的致癌位点

7、，即通常说的基于靶标（可以是肿瘤细胞内部一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）设计相应的靶向 药物，药物进入体内会特意选择致癌位点相结合，通过干扰参与癌症生长，发展和传播，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组 织细胞，最终实现对不同患者和疾病的精准治疗并取得最佳治疗效果，这种特异的药物被称为靶向药。小分子靶向药物广受青睐，成为近二十年来国内外研发的焦点。与化疗相比，小分子靶向药作用机理明确、副作用小、疗效突出；而与单抗药物相比，小分子靶向药物可以靶向胞内靶点，具有可口服，患者顺应性相对更好，生产成本相对较低的优势，在生物药近年来高速发展的时代下仍 然能够继续成为企业研发的重点。小分子

8、靶向药物主要是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。目前国内代表性小分子靶向药品种中国生物制药的安安罗罗替尼替尼，恒瑞药业的阿帕替阿帕替尼尼，贝达药业的埃克埃克替替尼尼，不仅市场表现亮眼，且在竞争激 烈的生物药面前具有相相对对稀缺稀缺性性。相关标的：恒恒瑞瑞医医药，药，中中国生国生物物制药制药，翰森翰森制制药，药，石石药集药集团团，贝，贝达达药业药业，百济百济神神州，州，微微芯生芯生物物等图：小分子靶向药物分类及代表药物大分子大分子生物药蓬勃发展，双抗已露尖尖角生物药蓬勃发展，双抗已露尖尖角 1953年，沃森和克里克共同提出了DNA分子

9、双螺旋结构模型。到20世纪70年代，基因工程正式诞生，1978年，基因泰克科学家通过基因工程 成功表达重组人胰岛素。1982年，礼来获得基因泰克授权的重组胰岛素上市，开启了重组蛋白药物的时代。1986年，随着杂交瘤技术的发展应 用，首个抗体药物Orthoclone OKT3获批上市。至今短短三十几年时间，大分子药物已经蔚为壮观，成为人类攻克各种疾病的重要武器。因为蛋白是暴露在细胞表面（包括细菌和病毒表面），最能够区分敌我和正常/异常的标志，所以就被免疫系统使用，通过抗体来识别和区分自 体的、正常的蛋白，和那些入侵的、异常的蛋白，区分自我和非我。所以，抗体药物的主要靶点是膜蛋白和细胞外蛋白，主要

10、识别模式 是所谓的蛋白蛋白相互作用，又称为表位识别。这是整个免疫学的基础，也是抗体药的基础。人体内，大概一共 1 万 9 千多种蛋白，目前发现大约 5000 多种蛋白（约占1/4）跟疾病相关。这其中目前已经获批的药物针对的靶点大概有近700 种，潜在的可成药靶点大概有 1200 多种，另外还有 3 千多种疾病相关蛋白被称为不可成药。过去的20年间，治疗性双特异性抗体（双抗）得到了长足发展。“双 抗家族”其结构形式已多达100种，这其中包括不同种属之间的组合。最简单的双抗分子即包含两个可分别特异性结合抗原位点的小分子（抗体重链，轻链可变区序列）。还有IgG样分子以及由可以结合不同的抗原位点 的大

11、分子复合体形成的二聚体分子。图：大分子靶向药物分类及机制图：人体潜在可成药靶点蛋白类别类别疗法疗法特异性特异性干预机制干预机制单抗单抗BCRADCC、ADCP、CDC双抗CD3-basedBCRT cellCD-16basedBCRNK cell双治疗靶点BCRADCC、ADCP、CDCCheckpoint therapyPD-1等BCR解除免疫逃逸细胞疗法CAR-TBCRT cellTCR-TTCRT cellCAR-NKBCRNKImmTACIMMTACTCRCD3 scFv recruiting T cell非疾病相关靶点74.16%3不可成药15.96%已获批靶点3.43%潜在靶点6.

12、45%ADC“生物导生物导弹弹”治疗窗更宽，罗治疗窗更宽，罗氏氏T-DM1已成重磅已成重磅ADC药物，即抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate），是通过化 学链接将具有极高生物活性的小分子毒素连接到单抗上，单抗作为载体将 小分子药物靶向运输到特定的肿瘤细胞中，在肿瘤细胞内释放毒素，从而 实现高效的靶向治疗效果，被誉为“生物导弹”。ADC同时结合了抗体的特异靶向性以及小分子的高毒性，其相比化疗药最 大的优势是治疗窗更宽，具有更大的耐受剂量，以及更小的有效剂量。图35：ADC药物机理0%10%20%30%40%50%0510ADC药物技术通过linker将单抗和药物分子偶联在

13、一起，利用抗体的特异 性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用，降低药物的系统性毒副作用，提 高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能。血液中循环的ADC与靶抗原结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用被内化。内化的复合物随后进入内体-溶酶 体途径，多数情况下先被转运至早期的内体，然后转运至溶酶体。酸性环境和蛋白水解酶会导致包含ADC的溶酶体降解，从而使细胞毒性药物释放 15到细胞质中，通过DNA插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。罗氏的Her2 ADC恩美曲妥珠单抗（商品名 Kadcyla），是由抗 HER2 靶 向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过硫醚 连接子连接而成的抗体偶联物，具有

14、靶向肿瘤细胞的杀伤特点。该药由罗氏和 ImmunoGen 共同研发，于 2013 年被 FDA 批准用于治疗已经接受 过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。Kadcyla 自上市后，年销售逐年增长，2019 年销售额已经达到13.93亿瑞士法郎，成为名副其实的重磅产品。20142015201620172018Kadcyla销售额（亿瑞郎）2019增速4图36：Kadcyla销售额ADC“生物导生物导弹弹”治疗窗更治疗窗更宽宽，国内企业布局在路上，国内企业布局在路上 在ADC的研发备战中，国内企业包括百奥泰、荣昌生物、恒瑞医药、科伦药业、浙江医药、上海医药及复旦张江等在内

15、的10多家本土制 药企业均有布局，大多数在研ADC药物针对的靶点均是HER2，适应症包括了乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等。相关标的：荣昌生物，百奥泰，浙江医药，恒瑞医药，科伦药业，复星医药，东曜药业等。图：国内在研ADC药物临床进展阶段阶段公司公司药品名称药品名称靶点靶点适应症适应症临床定位临床定位首次入组首次入组/公示公示 日期日期NDA荣昌生物RC48HER2HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌三线首例入组2018/7/17百奥泰BAT8001HER2HER2 阳性晚期乳腺癌二线首次公示2018/2/22RC48HER2HER2低表达局部晚期或转移性乳腺癌二线首次公示2020/5/11东曜药业

16、TAA013HER2局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者二线首次公示2020/6/3II/III期期 浙江医药ARX788HER2HER2阳性乳腺癌二线首次公示2020/8/27HER2HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线首例入组2018/4/24HER2HER2 过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌二线首例入组2018/12/19HER2HER2 过表达型局部晚期或转移性胆道癌（BTC）二线首次公示2019/10/17HER2HER2阴性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者二线首次公示2019/12/26I/II期期科伦药业SKB264Trop2TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌二

17、线首次公示2020/6/9科伦博泰A166HER2HER2 表达局部晚期或转移性实体瘤二/三线首例入组2018/8/14上海医药/上海交联MCC-DM1HER2HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌二线首次公示2019/3/21荣昌生物RC48HER2HER2 过表达或 HER2 突变的晚期非小细胞肺癌二线首例入组2018/9/26美雅珂MRG002HER2HER2 阳性的晚期实体瘤二线首例入组2018/11/12东曜药业TAA013HER2复发型 HER2 阳性乳腺癌二线首次公示2018/12/3复星医药甲基奥瑞他汀F偶联剂注射液重组HER2人源化单克隆抗体单 HER2HER2 阳性的晚期乳腺

18、癌和/或晚期恶性实体瘤NA首次公示2019/4/23恒瑞医药SHR-A1201HER2HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌NA首例入组2019/5/22HER2HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌NA首例入组2020/9/7HER2晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者和结直肠癌患者NA首次公示2020/8/14多禧生物DX126-262HER2Her2 阳性晚期乳腺癌和/或胃癌NA首次公示2019/6/21石药中奇DP303cHER2HER2 阳性晚期实体瘤NA首次公示2019/10/29海正药业HS630HER2HER2阳性晚期乳腺癌二线首次公示2019/6/18MRG003EGFR晚期实体瘤二线首例入组

19、2018/4/11MRG001CD20复发或难治的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤二线首次公示2019/5/5百奥泰BAT8003Trop2Trop2 阳性晚期上皮癌二线首次公示2019/4/1复旦张江/上海交联F0002-ADCCD30复发/难治性CD30阳性血液肿瘤二线首例入组2019/4/24浙江特瑞思TRS005CD20复发难治型非霍奇金氏淋巴瘤二线首次公示2018/11/29恒瑞医药SHR-A1403c-Met晚期实体瘤二线首次公示2019/1/31III期期荣昌生物美雅珂I 期期恒瑞医药SHR-A1811II 期期荣昌生物RC485免疫治免疫治疗作为革命性技术进步引领医药迈入新时代疗作为革

20、命性技术进步引领医药迈入新时代 免疫治疗是指利用免疫学方法和原理，针对机体亢进或低下的免疫状态，人为干预或者调整机体的免疫功能，加强或减弱免疫应答，以达 到治疗疾病目的所采取的措施。免疫治疗药物因具有广谱性、持久响应、低毒副作用，近年来逐渐成为医药巨头重点布局方向。目前免疫治疗最成功的有两种，一种是通过免疫检查点得到的PD-1和PD-L1单克隆抗体，另一种是能识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体 的CAR连到病人自身的T细胞上，增强T细胞对癌细胞的识别攻击能力，即CAR-T细胞免疫治疗。最新分析显示，截至2019年开发的活性IO（肿瘤免疫治疗）药物数量已达3,876种，较2017年的2,030种增加

21、了91%；在靶点方面，与2017年相比，2019年新增了205个（78%）新靶点，2019年开发中的近4000种IO药物共涉及468个靶点；目前跨国制药巨头（如诺华、BMS、新基、罗氏、默沙东）仍在IO药物的临床开发中占据领先地位。图：免疫治疗靶点在研品种快速扩张图：免疫治疗管线TOP15公司临床试验对比6免疫治免疫治疗作为革命性技术进步引疗作为革命性技术进步引领领医药迈入新时代医药迈入新时代图：全球PD-1/PD-L1市场高速增长 全球免疫治疗药物地理分布显示，有1,837种活性药物由美国公司和学术机构开发，占总数的47%，居全球各国之首；此外，有614种活性药物由中国的公司开发，占 总数的

22、16%，全球排名第二。中国医药企业赶上免疫治疗技术进步浪潮，成为全球 免疫治疗第二大创新增长极。以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗药物正在全球大放异彩，销售额呈现超高速增长。全球PD-1/PD-L1市场2019年已超过200亿美元，代表性PD-1药物默沙东K药2019年销售额高达111亿美元。国产PD-1药物于2018年开始获批，2020年疫情 影响下前三季度销售额预计合计已经超过60亿元且仍高速增长。我们保守估计国内PD-1/PD-L1市场空间有望达到300亿元。建议关注国产PD-1/PD-L1布局第一二梯队相关企业：恒瑞医药，信达生物，百济神 州，君实生物，中国生物制药，康方生物，基石

23、药业，康宁杰瑞等图：免疫治疗临床试验项目国家分布适应症适应症恒瑞医药恒瑞医药 中国生物制药中国生物制药百济神州百济神州 信达生物信达生物 君实生物君实生物1非小细胞肺癌批准上市期临床申请上市 申请上市期临床2肝细胞癌批准上市期临床 期临床 期临床 期临床3食管癌批准上市期临床 期临床 期临床4胃癌期临床期临床 期临床期临床5胃食管交界处癌期临床 期临床 期临床 期临床申请临床6黑素瘤期临床I期临床批准上市7小细胞肺癌期临床期临床期临床8霍奇金淋巴瘤批准上市批准上市 批准上市9非霍奇金淋巴瘤期临床10鼻咽癌期临床期临床期临床 期临床申请上市11尿路上皮癌批准上市申请上市12结直肠癌期临床期临床1

24、3乳腺癌期临床期临床14肾细胞癌期临床15MSI-H或dMMR肿瘤期临床 期临床16页发纵隔B细胞淋巴瘤I/期临床17软组织肉瘤期临床18头颈部鳞状细胞癌期临床19胆管癌期临床05010015020025020142015Opdivo（BMS）销售额（亿美元）Tecentriq（罗氏）销售额（亿美元）Libtayo（再生元)销售额（亿美元）201620172018Keytruda（默沙东）销售额（亿美元）Imfinzi（阿斯利康）销售额（亿美元）Bavencio（默克/辉瑞）销售额（亿美元）7图：国内公司PD-1/PD-L1药物各适应症临床进展细胞治细胞治疗疗全新治疗范式在血液瘤疗效显著全新治

25、疗范式在血液瘤疗效显著 细胞疗法代表了药物开发的一种全新范式，其中，免疫细胞疗法是最先进的疗法之一，已经证明对癌症和传染病有效。CAR-T细胞治疗是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞通过直接与肿 瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免 疫细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可以形成免疫记忆T细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。CAR-T细胞免疫疗法在近几年来 被越来越多大众所了解，也有大量的生物制药公司加入到CAR-T细胞免疫治疗的队伍，国外目前上市原研药

26、还是诺华的Kymriah和被吉利 德收购德Kite制药德Yescarta。CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，而对于实体瘤效果不甚理想。而TCR-T细胞（T细胞受体嵌 合T细胞）可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，展示了良好的安全性和有效性，有望在实体瘤治疗领域取得突破。图：CAR-T细胞治疗流程示意图8图：诺华 CTL-019与Kite KTE-C19数据对比诺华诺华Kite产品CTL-019，商品名Kymriah（tisagenl

27、ecleucel，CTL-019）KTE-C19，商品名Yescarta（axicabtagene ciloleucel,，KTE-C19）技术第二代CAR-T第二代CAR-T核心临床数据N=63，客观反应率（ORR）=82.5%，完全缓解率（CR）=63%N=101，客观反应率（ORR）=82%，完 全缓解率（CR）=54%，6个月后，ORR=41%，CR=36%；2017年5月一位患者脑水肿死亡获批适应症儿童和年轻成人急性淋巴细胞 白血病（ALL）成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）获批时间2017年8月30日2017年10月18日定价47.5万美元，无效退款37.3万美元细胞治细

28、胞治疗疗中国布局中国布局C CA AR R-T T技术企业众多跻身全球前列技术企业众多跻身全球前列9 海外市场受益于政策红利、大额科研投入、技术前沿等优势，率先启动CAR-T产品上市进程，国 内政策制定者积极响应，构建上层建筑，为CAR-T产品构建上市通道，我们认为在CAR-T领域，中国紧紧抓住时代的潮流，行业正迎来发展良机。仅考虑已经获批的两类适应症，保守估计CAR-T市场未来空间有望达到28.5亿元。鉴于目前临床 适应症的广泛布局及TCR-T技术有望在实体瘤领域取得突破，未来细胞治疗市场空间有望进一步 拓展。短期来看以主题投资为主，建议重点关注产品上市周期有望缩短的公司，从两个阶段进行考量

29、，一个是前期开发阶段，另一个是临床试验阶段。中长期来看，将以业绩释放为核心关注点，重点 关注两个方向，分别为具备成本优势的公司和布局新适应症方向的公司。我们从四条逻辑线筛选公司，并且根据以下逻辑筛选出具备潜力的优秀标的（排名不分先后）：1.引进或开发与诺华、Kite获批产品具有相同或相似结构的产品，如复星凯特（复星医药）、药明巨 诺（药明康德）；2.具备大量理想的临床试验数据，有望缩短产品最终上市周期，如博生吉安科（安科生物）、南京传奇生物（金斯瑞）；3.具有规模化标准化生产流程、强大资金实力、丰富团 队管理经验的成熟企业，如博生吉安科（安科生物）、复星凯特（复星医药）；4.布局新靶点、新 结

30、构的产品，如南京传奇生物（金斯瑞）、科济生物（佐力药业）。相关标的：南京传奇生物（金斯瑞）、复星凯特（复星医药）、药明巨诺（药明康德），博生吉 安科（安科生物）、西比曼、科济生物（佐力药业）；图：中国CAR-T存量市场空间或达28.5亿元图：国内细胞治疗在研药物及适应症序序 号号药物名称药物名称适应症适应症申办单位申办单位1全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射 液复发难治性多发性骨髓瘤驯鹿医疗2HDCD19CAR-T细胞难治或复发的B细胞急性淋巴细胞白血病华道生物3HDCD19CAR-T细胞难治或复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤华道生物4非病毒载体靶向CD19嵌合抗原受体T细胞注 射液CD19阳

31、性的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤上海细胞治疗集团5抗人BCMAT细胞注射液BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤恒润达生6CT032人源化抗CD19自体CART细胞注射液复发/难治非霍奇金B细胞淋巴瘤科济制药7CAR-BCMAT细胞复发难治多发性骨髓瘤科济制药8CAR-GPC3T细胞GPC3阳性实体瘤科济生物9CD19靶向嵌合抗原受体T细胞复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤明聚生物10抗人CD19T细胞注射液复发/难治性CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白 血病恒润达生11CD20靶向嵌合抗原受体T细胞复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤明聚生物12抗人CD19T细胞注射液复发/难治性CD19阳性弥漫大B

32、细胞淋巴瘤和 滤泡性淋巴瘤恒润达生13LCAR-B38M细胞制剂多发性骨髓瘤传奇生物14抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴 细胞注射液复发性或难治性B细胞淋巴瘤银河生物/马力嗒生物/四川大学15扩增活化的淋巴细胞（EAL）原发性肝细胞癌根治术后高复发风险患者永泰生物16CNCT19细胞注射液CD19阳性的复发或难治性侵袭性非霍奇金淋 巴瘤合源生物17CNCT19细胞注射液CD19阳性的复发或难治性急性淋巴细胞白血 病合源生物18pCAR-19B细胞自体回输制剂CD19阳性复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白 血病精准生物19靶向CD30嵌合抗原受体基因修饰的自体T细 胞注射液18-70岁C

33、D30+复发/难治性血液肿瘤波睿达生物20IM19嵌合抗原受体T细胞注射液复发或难治CD19阳性的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）艺妙神州21IM19嵌合抗原受体T细胞注射液复发或难治CD19阳性的非霍奇金淋巴瘤艺妙神州22靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞注射液复发、难治性多发性骨髓瘤普瑞金23CTL019成人患者复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇 金淋巴瘤诺华制药24靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液新生抗原阳性的晚期实体瘤华大吉诺因25靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂18-70岁复发或难治性B细胞急性淋巴细胞自血 病博生吉安科26自体RAK细胞各期肾癌中国医学科学院肿瘤医院/宝日

34、医生物网27TAEST16001注射液以软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤香雪精准白血病白血病淋巴瘤淋巴瘤死亡率4/1000003.4/100000每年死亡人数（以14亿人口计算）5.6万人4.76万人FDA批准CAR-T对应的适应症占比25%90%适应症人数1.4万人4.3万人合计人数5.7万人渗透率20%治疗费用25万元存量市场空间28.5亿元细胞凋细胞凋亡亡靶向凋亡途径新型药物颇具潜力靶向凋亡途径新型药物颇具潜力 细胞凋亡是一种高度调控的细胞死亡形式，是许多稳态和病理所必需的流程。细胞凋亡的形态学表现为细胞膜起泡、细胞收缩和凋亡小体的形成。靶向肿瘤细胞的凋亡途径是一种有效的抗癌策略，因为肿瘤

35、细胞死亡可以有效抑制癌症进程而较少引起癌症复发。一些已批准的治疗药物直接靶向固 有凋亡通路，如venetoclax，但大多数药物间接靶向凋亡通路，如促癌信号通路抑制剂、蛋白酶抑制剂或HDAC。直接针对凋亡途径的新型药物正在开发中，一些药物由于具有高水平的肿瘤选择性而具有很大的潜力。针对细胞凋亡途径的药物开发是非常复杂的，因为治疗靶点数量极多，每一个都有特定的耐药机制，而不同类型的肿瘤有不同的标准治疗方法，同时单一用药和联合用药具有不同毒性特征。如港股亚盛医药的在研药物旨在通过修复包括Bcl-2/Bcl-xL、MDM2-p53及IAP等通路在内的关键细胞凋亡路径的正常功能来治疗癌症及其他疾病，上

36、述途径在调控细胞凋亡方面起关键作用。相关标的：亚盛医药；图：细胞凋亡研究中与癌症相关的靶点以及通路图：亚盛医药细胞凋亡相关在研药物产品名产品名机制机制适应症适应症临床前临床前IND临床临床 I 期期临临 床床 II 期期 临临 床床 III 期期NDAHQP1351BCR-ABL突变耐药性慢粒白血病KIT胃肠道间质瘤AT-101Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1慢淋白血病APG-2575Bcl-2选择性慢淋白血病/小淋巴细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症急性髓系白血病APG-1252Bcl-2/Bcl-xL小细胞肺癌/非小细胞肺癌非小细胞肺癌（联用）APG-115MDM2-p53实体瘤（肿瘤免疫疗法

37、联用）急性髓系白血病干性 AMDAPG-1387IAP二聚体实体瘤（肿瘤免疫疗法联用）乙型肝炎APG-2449FAK/ALK/ROS1非小细胞肺癌HQP8361c-Met选择性癌症(c-Met+)AS00491Mcl-1肿瘤APG-3526Mcl-1肿瘤APG-5918EED选择性肿瘤AS1266BCR-ABLCML10P PR ROTOTA AC C蛋白降解技术，下一代技术进步浪潮？蛋白降解技术，下一代技术进步浪潮？靶向蛋白质降解的嵌合体（PROTAC）是通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱 导靶向蛋白降解的一种全新技术，它代表了一种新的治疗方式并且成为关注焦 点。与传统的抑制剂相比，在剂量、

38、副作用、耐药性以及调 节“非成药”靶 标 方面具有潜在的优势。据估计仅有10%的蛋白能用小分子调控，10%能用生物大分子调控的蛋白在细 胞表面，而高达80%的蛋白无法用现有药物调控。靶向蛋白降解最有吸引力的 地方在于它可以针对那些传统上认为不可成药的蛋白靶点，由于靶向蛋白降解 策略可以通过结合蛋白上的几乎任何一个位点，而不是活性位点，来达到选择 性的降解蛋白的目的，因此理论上这个策略可以用于任何一个蛋白质。此外，该策略的另一个优势是可以对那些已经产生抗药性的肿瘤发挥作用。靶向降解过程：PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶 结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋

39、白连接在靶蛋白上将其标 记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白酶体会降解掉被标记的靶蛋白。PROTACs具有以下四种优势：1、靶向降解“不 可成药靶 点”如KRAS、STAT3等；2、克服肿瘤耐药性；3、组织特异性靶向；4、穿越血脑屏障。Arvinas开发的全球首个PROTAC药物ARV-110，拟用于治疗去势抵抗性前 列腺癌，已经进入临床I期研究阶段，临床I期的初始数据表明ARV-110具有良 好的口服利用度和良好的安全性和耐受性。国内企业近来也通过对外合作或自主研发方式布局，相关标的：恒瑞医药，丽 珠集团，科伦药业，亚盛药业，万春医药，开拓药业，多域生物，五元生物等；图：Arvinas研发管

40、线图：PROTAC机制11核酸药核酸药物，下一代主流新药？物，下一代主流新药？小分子和抗体类药物的作用靶点是蛋白质，那么针对 RNA 的药物我们把它称为核酸类药物。这类药物之所以成为可能，是因为两个底层技术的 突破，一个是 1978 年 Zamecnik 和 Stephenson 发现了寡义核苷酸，另一个是 1998 年 Fire 和 Mello 发现了所谓的RNA 干扰。RNA 干扰 技术发现 20 年之后的 2018 年，第一个 RNAi 药物获批。无论是单链的DNA或RNA（ASO），还是双链的dsRNA（RNAi），它们与靶向的 mRNA 结合之后，将 mRNA 直接降解掉，或者阻碍其

41、翻译 成蛋白，或者影响其拼接而表达不同形式的蛋白。无论如何，蛋白的表达量（或者表达形式）被改变了，这就是核酸类药物的作用机制。从核酸类药物的发展史来看，两家代表性公司Ionis和Alnylam都在这个领域经历了多次起起伏伏，可以说经历了至少两轮 Hype Cycle。第一次 是 RNA 靶向技术本身在人体内的验证，第二次是递送手段的突破，使得临床上找到了更好的治疗窗口。特别是最近几个重量级药物获批，使基 于这类平台技术的新药开发公司受到产业和投资界的追捧。2018 年FDA 先后批准了两款针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的 核酸类药物。一个是 Ionis 公司开发的 ASO 药

42、物 Tegsedi，另一个是 Alnylam 公司研制的 Onpattro，而后者是获批上市的第一款 RNAi 药物。hATTR 是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于 TTR 淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织所导致的。Tegsedi 和 Onpattro 的治疗都可以大大降低 TTR 蛋白水平，并使患者在神经病变和生活质量方面获得实质性改善。图：核酸类药物靶向RNA图：核酸类药物发展历程12核酸药核酸药物，下一代主流新药？物，下一代主流新药？核酸药物多年来发展曲折，富有挑战的是其注射进入人体后，如何存留足够时间以准确靶向 到病变部位，同时避免损伤正常细胞，

43、归根结底是研发出高效安全的药物递送系统，以解决 核酸药物递送、稳定性、脱靶效应等难题，目前各家公司已开发出多种不同类型的脂质体小 核酸药物递送系统。从能解决的问题上来说，核酸类药物有着不同于小分子和抗体药物的特长，其设计简便，靶 点丰富，特异性强，避免盲目开发，缩短了研发周期，并拥有特定疾病的治愈潜力。siRNA药物目前已有2个上市，均来自美国Alnylam公司。已上市药物包括：1）Onpattro（patisiran）：2018年8月获美国和欧盟批准，是一种能特异性沉默hATTR表达的siRNA 药物，全球首款批准上市的siRNA药物及首个非病毒给药系统的基因治疗药物。2）Givlaari（

44、givosiran）：Givlaari于2019年11月20日获批，是GalNAc偶联siRNA疗法的 全球首次批准，标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。；药物形式药物形式优点优点缺点缺点发展态势发展态势小分子可口服；多作用机制；成本低不能作用于蛋白相互作用；选 择性低容易产生副作用传统药物；小分子新技术涌现；与其他 药物齐头并进；大分子特异性强，可以作用于蛋白相 互作用；副作用小，开发成功 率高不能口服，不能作用于细胞内 靶点；成本相对高，不稳定；ADC等工艺复杂今后10-20年迎来快速发展，成为主要药 物形式之一；升级包括双/多特异，ADC 等细胞治疗干细胞CART等可以治疗无药可 治

45、的疾病。具有治愈的潜力高成本；目前应用有限；商业 化途径不明快速发展已有产品上市；大量产品处于 临床；基础研究加速核酸药物CRISPR-Cas 9；siRNA Virus等靶向基因而具有治愈的潜力；高成本；各种技术发展不平衡 复杂技术面临给药困难快速发展已有产品上市；基础研究加速RNA药物可能成为第三大药物形式；其 他复杂技术如CRISPR进入临床图：不同形式药物优缺点对比 经过多年长跑，目前陆续有部分核酸药物取得商业化成功，随着技术进步，产业链健全，资 本的加持，核酸类药物研发有望成为下一个风口。相关标的：瑞博生物、圣诺制药、天龙药业、中美瑞康、斯微生物、彭济凯丰、西安荣清畅、图：苏州圣诺制药在研管线复星医药、舒泰神、绿叶制药等。图：苏州瑞博生物在研管线13