抗肿瘤药专业知识培训课件.ppt

1、抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分（本书大纲）生物烷化剂 抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药 来源抗肿瘤金属化合物机制机制化疗药物分类化疗药物分类抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识3第一第一节节 生物生物烷烷化化剂剂（bioalkylating agentsbioalkylating agents）也也称烷称烷化化剂剂，抗，抗肿肿瘤瘤药药中使用最早的一中使用最早的一类类。作用机理：作用机理：在体在体内内形成缺形成缺电电子活子活泼泼中中间间体，及其体，及其

2、它它有活有活泼泼亲电亲电基基团团的化合物，的化合物，与与生物大分子（生物大分子（DNADNA，RNARNA或酶）中含有丰富或酶）中含有丰富电电子的基子的基团团，亲电亲电共价共价结结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：缺点：烷烷化化剂属细剂属细胞毒作用，故而胞毒作用，故而对对其其它它增生增生较较快的正常快的正常细细胞也胞也产产生抑生抑制，制，产产生生严严重的副反重的副反应应。易易产产生耐生耐药药性性抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4烷烷化化剂剂的分的分类类目前目前该类药该类药物，按化物，按化学结构学结构分分 氮氮芥芥类类 乙撑乙撑亚胺类亚胺类 亚亚硝

3、基硝基脲类脲类 甲磺酸甲磺酸酯酯及多元醇及多元醇类类 金金属铂类属铂类配合物配合物抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识5作用机制：作用机制：氮氮芥芥类类化合物分子由化合物分子由两两部分部分组组成成 烷烷基化部分是抗基化部分是抗肿肿瘤的功能基瘤的功能基 载载体部分的改体部分的改变变可改善可改善药药物在体物在体内内的的药药代代动动力力学学性性质质 根据根据载载体的不同可分体的不同可分为为脂肪脂肪氮氮芥和芳香芥和芳香氮氮芥芥盐盐酸酸氮氮芥是最芥是最简单简单的脂肪的脂肪氮氮芥芥一、氮芥类一、氮芥类NClClHCl抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识6一、一、氮氮芥芥类类脂肪脂肪氮氮芥作用机制芥作用机制 氮氮原

4、子原子碱碱性性较较强，强，-氯氯原子可离去，生成高度活原子可离去，生成高度活泼泼的的乙乙撑撑亚胺亚胺离子离子，成，成为亲电为亲电性的强性的强烷烷化化剂剂，与细与细胞成分的胞成分的亲亲核核中心起中心起烷烷化作用。化作用。在在DNADNA鸟鸟嘌呤嘌呤间进间进行行 交交联时联时阻阻断断DNADNA复复制制 烷烷基化基化过过程是程是SNSN2 2 双双分子分子亲亲核取代反核取代反应应抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识7一、氮芥类对对其其进进行行结构结构改造：通改造：通过减过减少少氮氮原子上的原子上的电电子云密度以降子云密度以降低其反低其反应应性，性，达达到降低毒性的作用，但同到降低毒性的作用，但同时时也

5、降低了抗也降低了抗肿肿瘤活性。瘤活性。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识8一、氮芥类芳香芳香氮氮芥芥 引入的芳引入的芳环与环与N N上孤上孤对电对电子子产产生共生共轭轭，减减弱了弱了N N的的碱碱性。性。作用机制：失去作用机制：失去氯氯原子，形成原子，形成碳碳正离子正离子中中间间体，体，与亲与亲核中心作用，核中心作用，属属于于SNSN1 1单单分子分子亲亲核取代反核取代反应应抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识9一、氮芥类环环磷磷酰胺酰胺（癌得星）（癌得星）*命名：命名：P-NP-N，N-N-双双(-(-氯氯乙基乙基)-1-)-1-氧氧-3-3-氮氮-2-2-磷磷杂环杂环己己烷烷-P-P-氧氧化物一

6、水合物化物一水合物物理性物理性质质：白色：白色结结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳稳定，遇定，遇热热易分解易分解NHPOONClCl1 2 H2O抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识10一、氮芥类设计设计原理：引入原理：引入环状环状磷磷酰胺内酯酰胺内酯，有，有两个两个考考虑虑1.1.肿肿瘤瘤细细胞胞内内的磷的磷酰胺酰胺酶的活性高于正常酶的活性高于正常细细胞，利用胞，利用前前体体药药物物起到起到靶靶向作用。向作用。2.2.磷磷酰酰基吸基吸电电子作用，降低子作用，降低N N 上上电电子云密度，子云密度，从从而降低而降低烷烷基化能力。基化能力。体体内内代代谢谢：

7、在肝：在肝内内活化（不是活化（不是肿肿瘤瘤组织组织）被）被细细胞色素胞色素P450P450酶酶氧氧化成化成4-OH4-OH环环磷磷酰胺酰胺，最，最终终生成丙稀生成丙稀醛醛、磷、磷酰氮酰氮芥、去甲芥、去甲氮氮芥，都是芥，都是较较强的强的烷烷化化剂剂。NHPOONClCl抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识11抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识12二、乙撑亚胺类1.1.塞替派塞替派硫代磷硫代磷酰酰基体基体积积大，脂溶性大（吸收差，分布快），大，脂溶性大（吸收差，分布快），对对酸不酸不稳稳，不能口服，不能口服，需需静静脉注射。脉注射。代代谢谢：在肝：在肝内内被被P450 P450 酶系代酶系代谢谢成替派，

8、成替派，发挥发挥作用，可看作替派的作用，可看作替派的前前药药。与与DNADNA作用作用时时，氮杂环氮杂环丙基分丙基分别别和核和核苷苷酸中的腺嘌呤、酸中的腺嘌呤、鸟鸟嘌呤的嘌呤的N N进进行行烷烷基基化。化。是治是治疗疗膀胱癌的首膀胱癌的首选药选药，直接注入膀胱效果佳。，直接注入膀胱效果佳。OPNNNSPNNN抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识13三、亚硝基脲类结构结构特征：特征：1.1.具有具有-氯氯乙基乙基亚亚硝基硝基脲脲的的结构单结构单元元2.2.-氯氯乙基的乙基的较较强强亲亲脂性，使之易通脂性，使之易通过过血血脑屏脑屏障障进进入入脑脑脊液，脊液，适于适于脑脑瘤，中瘤，中枢枢神神经经系系统肿

9、统肿瘤等瘤等3.3.具有最广具有最广谱谱的抗的抗肿肿瘤作用瘤作用4.4.N-N-亚亚硝基的存在，使得硝基的存在，使得N N与与相相邻邻C=OC=O之之间间的的键键不不稳稳定，生理定，生理条条件下就分解成件下就分解成亲亲核核试剂试剂，与与DNADNA的的组组分分发发生生烷烷基化基化作用机制：作用机制：亲亲核核试剂与试剂与DNADNA形成形成链间链间交交联产联产物（物（发发生在一生在一条条DNADNA链链的的鸟鸟嘌呤和另一嘌呤和另一条链条链的胞的胞嘧啶嘧啶之之间间）ClNHNClONO抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识14三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲

10、性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液ClNHNClONO3 2 1抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识15四、甲磺酸酯及多元醇类 非非氮氮芥芥类烷类烷化化剂剂 特点：甲磺酸特点：甲磺酸酯酯易离去，生成易离去，生成碳碳正离子正离子1.1.白消安（又名白消安（又名马马利利兰兰）*代表代表药药命名：命名：1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸丁二醇二甲磺酸酯酯性性质质：白色：白色结结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮酮，微溶于水、乙醇，微溶于水、乙醇 在在碱碱性性条条件下水解，生成丁二醇，件下水解，生成丁二醇，脱脱水成四水成四氢呋氢呋喃（有喃

11、（有特殊臭味）特殊臭味）H3CSOOOOSCH3OO抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识16四、甲磺酸酯及多元醇类 作用机制作用机制 双双功能功能烷烷化化剂剂：1.1.与与DNADNA分子中分子中鸟鸟嘌呤核嘌呤核苷苷酸的酸的N N烷烷基化交基化交联联2.2.与氨与氨基酸、蛋白基酸、蛋白质质中中-SH-SH反反应应，从从分子中去除分子中去除S S原子原子SOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN+抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识17四、甲磺酸酯及多元醇类二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过

12、血双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低BrBrO HHHO HHO HHO HBrBrO HHHO HHO HO HHOOHO RHHO R 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识18五、金属铂配合物1.1.顺铂顺铂（又（又称顺氯铂氨称顺氯铂氨）命名：命名：(Z)-(Z)-二二氨氨二二氯铂氯铂性性质质：亮：亮黄黄色或橙色或橙黄黄色色结结晶性粉末，无臭。易溶于二甲晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜亚砜，略，略溶于二甲基甲溶于二甲基甲酰胺酰胺，微溶于水微溶于水，不溶于乙醇。，不溶于乙醇。本品加本品加热热至至170170时时即即转转化化为为反式，反式，反式无效反式无效，并并生成有毒的低生成有

13、毒的低聚物，溶解度降低。聚物，溶解度降低。继续继续加加热热至至270270熔融，分解成金熔融，分解成金属铂属铂。对对光和空光和空气气不敏感。不敏感。本品水溶液不本品水溶液不稳稳定，能逐定，能逐渐渐水解和水解和转转化成反式。化成反式。PtClH3NClH3N抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识19五、金属铂配合物 作用机制：活作用机制：活泼泼离子离子与与 DNADNA双双股螺旋上股螺旋上链内链内或或链间链间的的两个鸟两个鸟嘌呤嘌呤碱碱基基N7N7结结合，合，从从而破坏了而破坏了两条两条多核多核苷苷酸酸链链上嘌呤基和胞上嘌呤基和胞嘧啶嘧啶之之间间的的氢键氢键，扰乱扰乱了了DNADNA的正常的正常双双螺

14、螺旋旋结构结构，从从而使而使肿肿瘤瘤细细胞胞DNADNA复复制停止，阻碍制停止，阻碍细细胞分裂。胞分裂。反式无此作用。反式无此作用。合成，合成，侧侧重于无机反重于无机反应应。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识20五、金属铂配合物2.2.卡卡铂铂（碳铂碳铂）3.3.奥奥沙利沙利铂铂 毒性小，解毒性小，解决决水溶性水溶性 第一第一个对个对膀胱癌有效膀胱癌有效第二代第二代铂铂配合物配合物 第一第一个个手性手性铂类药铂类药物物PtOH3NOH3NOOH2NNH2PtOOOO 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识21第二第二节节 抗代抗代谢谢抗抗肿肿瘤瘤药药物物Antimetabolic Agents作用机制

15、：通作用机制：通过过抑制抑制DNADNA合成所必需的叶酸、嘌呤、合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶嘧啶及及嘧啶嘧啶核核苷苷途途径径，从从而抑制而抑制肿肿瘤瘤细细胞的生存和胞的生存和复复制所必需的代制所必需的代谢谢途途径径，导导致致肿肿瘤瘤细细胞死亡。胞死亡。抗代抗代谢药谢药物仍以物仍以杀杀死死肿肿瘤瘤细细胞胞为为主。但其主。但其选择选择性也性也较较小，小，对对增增殖殖较较快的正常快的正常组织组织如骨髓、消化道粘膜等也呈如骨髓、消化道粘膜等也呈现现毒性。毒性。特点：特点：抗代抗代谢药谢药物的抗瘤物的抗瘤谱谱相相对烷对烷化化剂较剂较窄。窄。由于抗代由于抗代谢药谢药物的作用点各物的作用点各异异，交叉耐，交

16、叉耐药药性性较较少。少。抗代抗代谢药谢药物物结构结构上上与与代代谢谢物很相似，大多物很相似，大多数数抗代抗代谢谢物正是物正是将将代代谢谢物的物的结构结构作作细细微的改微的改变变而得的。而得的。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识22抗代谢药物分类 嘧啶嘧啶拮抗拮抗剂剂 嘌呤拮抗嘌呤拮抗剂剂 叶酸拮抗叶酸拮抗剂剂生物生物电电子等排体：具有相似的物理和化子等排体：具有相似的物理和化学学性性质质，又能，又能产产生生相似的生物活性的相同价相似的生物活性的相同价键键的基的基团团。尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识23一、嘧啶拮抗剂1.1.氟氟尿尿嘧啶嘧啶*5-F

17、U5-FU命名：命名：5-5-氟氟-2,4-(1H,3H)-2,4-(1H,3H)-嘧啶嘧啶二二酮酮性性质质：空：空气气及水溶液中非常及水溶液中非常稳稳定，定，亚亚硫酸硫酸钠钠水溶液、强水溶液、强碱碱中不中不稳稳。P270P270特点：尿特点：尿嘧啶掺嘧啶掺入入肿肿瘤瘤组织组织的速度的速度较较其其它嘧啶它嘧啶快快 改造物中以改造物中以5-FU5-FU抗抗肿肿瘤效果最好瘤效果最好 是胸腺是胸腺嘧啶嘧啶合成酶（合成酶（TsTs）的抑制）的抑制剂剂 抗瘤抗瘤谱谱广，是治广，是治疗实疗实体瘤的首体瘤的首选药选药 HNNHOFOHNNHOOHHNNHOOF抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识242.2.盐盐

18、酸阿糖胞酸阿糖胞苷苷*化化学学名：名：1-D-1-D-呋呋喃型阿拉喃型阿拉 伯糖胞伯糖胞嘧啶盐嘧啶盐酸酸盐盐性性质质：极极易溶于水。易溶于水。本品口服吸收本品口服吸收较较差，通常是通差，通常是通过静过静脉脉连续连续滴注滴注给药给药，才能得到才能得到较较好的效果好的效果作用机制：在体作用机制：在体内转内转化化为为活性的三磷酸阿糖胞活性的三磷酸阿糖胞苷发挥苷发挥抗癌抗癌作用。作用。Ara-CTPAra-CTP通通过过抑制抑制DNADNA多聚酶及少量多聚酶及少量掺掺入入DNADNA，阻止阻止DNADNA的合成，抑制的合成，抑制细细胞的生胞的生长长。与与其其它它抗抗肿肿瘤瘤药药合用合用可提高可提高疗疗

19、效。效。NNH2NOHHHO HO HHOO HHCl抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识25设计设计思路：阿糖思路：阿糖为为核糖的差向核糖的差向异构异构体，阿糖胞体，阿糖胞苷苷代替核糖代替核糖苷苷，做胞，做胞嘧啶嘧啶的拮抗物。的拮抗物。缺点：口服吸收缺点：口服吸收较较差，作用差，作用时间时间短，在肝被胞短，在肝被胞嘧啶脱氨嘧啶脱氨酶酶脱脱去去氨氨基，生成无活性的尿基，生成无活性的尿嘧啶嘧啶阿糖胞阿糖胞苷苷改造：改造：为为了阻止阿糖胞了阻止阿糖胞苷苷在体在体内脱氨内脱氨而失活，延而失活，延长长作用作用时时间间，将将其其氨氨基用基用链烃链烃基酸基酸酰酰化，做成前化，做成前药药，抗，抗肿肿瘤作用强瘤作

20、用强而持久。而持久。依依诺诺他他宾宾，棕，棕榈酰榈酰阿糖胞阿糖胞苷苷，氮杂氮杂胞胞苷苷 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识26二、嘌呤拮抗剂设计设计思路：腺嘌呤和思路：腺嘌呤和鸟鸟嘌呤是的嘌呤是的组组成部分，次成部分，次黄黄嘌呤是二嘌呤是二者生物合成的重要中者生物合成的重要中间间体，嘌呤拮抗体，嘌呤拮抗剂剂主要是次主要是次黄黄嘌呤和嘌呤和鸟鸟嘌嘌呤的衍生物。呤的衍生物。NNNHNOH抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识271.1.巯巯嘌呤嘌呤 6-MP6-MP化化学学名：名：6-6-嘌呤嘌呤巯巯醇一水合物醇一水合物性性质质：极极微溶于水和乙醇，遇光微溶于水和乙醇，遇光变变色色作用机制：体作用机制：体

21、内经内经酶促酶促转变为转变为有活性的有活性的6-6-硫代次硫代次黄黄嘌呤核嘌呤核苷苷酸（即硫代肌酸（即硫代肌苷苷酸），抑制腺酸），抑制腺酰酰琥珀酸合成酶，阻止次琥珀酸合成酶，阻止次黄黄嘌呤核嘌呤核苷苷酸（肌酸（肌苷苷酸）酸）转变为转变为腺腺苷苷酸（酸（AMPAMP）；）；还还可可抑制肌抑制肌苷苷酸酸脱氢脱氢酶，阻止肌酶，阻止肌苷苷酸酸氧氧化化为黄为黄嘌呤核嘌呤核苷苷酸，酸，从从而抑制而抑制DNADNA和和RNARNA的合成。的合成。NNNHNSHH2O抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识28NNNNHOH51OOHHOHHHHOPOOHHONNNNOH次黄嘌呤核苷酸

22、次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)IMP（一）作用机理（一）作用机理抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识29NNNNOHR5PNNNNNH2R5PNNNNORH2N5PHIMPAMPGMP次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识306-巯基嘌呤核苷酸巯基嘌呤核苷酸NNNNS HOOHHOHHHHOPOOHHO15NNNNHS H6-巯基嘌呤巯基嘌呤巯嘌呤巯嘌呤抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识31NNNNNH2R5PNNNNORH2N5PHAMPGMPP5NNNNS HR6-巯基嘌呤巯基嘌呤核苷酸核苷酸32三、叶酸拮抗剂 叶酸是核酸

23、生物合成的代叶酸是核酸生物合成的代谢谢物物 叶酸缺乏叶酸缺乏时时，白，白细细胞胞减减少，因此叶酸的拮抗少，因此叶酸的拮抗剂剂可用于可用于缓缓解解急性白血病。急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOH抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识33NNNNH2NOHONHC OOHC OOHNH2-氨基氨基-4-羟羟基基-6-甲基喋呤甲基喋呤对氨基对氨基苯甲酸苯甲酸谷氨酸谷氨酸蝶呤酸蝶呤酸叶酸叶酸抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识34氨蝶呤氨蝶呤(白血宁白血宁)AminopterinAminopterinNNNNNNHCOOHH2NNH2OCOOHH叶酸中蝶啶基中叶

24、酸中蝶啶基中-OHOH被被-NHNH2 2取代后取代后的叶酸衍生物的叶酸衍生物。NNNNH2NOHONHC OOHC OOHNH叶酸叶酸抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识35甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate(MTX)Methotrexate(MTX)NNNNNNHC OOHH2NNH2OC OOHC H3 叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂:与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强酸强10001000倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识36NNNNNHNHC OOHH2NOHOC OOHNNNNRH2NOHHH

25、HNNNNRH2NOHHHHHH二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶甲氨蝶呤甲氨蝶呤（二氢叶酸（二氢叶酸还还原酶抑制剂）原酶抑制剂）叶酸叶酸抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识37 稳定性稳定性:在强酸性水溶液中不稳定，酰胺基水解，在强酸性水溶液中不稳定，酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。应用：急性白血病。应用：急性白血病。38 甲甲氨氨蝶呤蝶呤*化化学学名：名：N-4-(2N-4-(2，4-4-二二氨氨基基-6-6-蝶蝶啶啶基基)甲基甲基)甲甲氨氨基基 苯苯甲甲酰酰基基-L-L-谷谷氨氨酸酸 几乎不溶于水，溶于稀几乎不溶于水，溶于稀盐盐酸，在强酸性溶液中不酸，在强酸性溶液中

26、不稳稳定，定，酰胺酰胺基基会会水解水解,因此因此,在强酸中生成谷在强酸中生成谷氨氨酸及蝶呤酸而失去活性。酸及蝶呤酸而失去活性。与还与还原酶的原酶的亲亲和力比二和力比二氢氢叶酸强叶酸强10001000倍。倍。主要用于治主要用于治疗疗急性白血病，急性白血病，绒绒毛膜上皮癌和毛膜上皮癌和恶恶性葡萄胎。性葡萄胎。甲甲氨氨蝶呤大蝶呤大剂剂量引起中毒量引起中毒时时，可用，可用亚亚叶酸叶酸钙钙解救。解救。亚亚叶酸叶酸钙钙可提可提供四供四氢氢叶酸。叶酸。NNNNH2NNH2NNHOOO HHOO HCH3抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识39 抗代谢药物：抗代谢药物：改变代谢底物

27、改变代谢底物(Parametabolite)Parametabolite)的结构的结构得到抗代谢得到抗代谢物物(Antimetabolite)Antimetabolite)。竞争性地竞争性地抑制靶酶抑制靶酶的正常功能。的正常功能。掺入掺入DNADNA或或RNARNA中：中：形成伪生物大分子，导致形成伪生物大分子，导致致死合成致死合成(Lethal Lethal Synthesis)Synthesis)。40第三节 抗肿瘤抗生素 抗抗肿肿瘤抗生素是由微生物瘤抗生素是由微生物产产生的具有抗生的具有抗肿肿瘤活性的化瘤活性的化学学物物质质。其作用机制大多是直接作用于其作用机制大多是直接作用于DNADN

28、A或嵌入或嵌入DNADNA双双股螺旋股螺旋中干中干扰扰模板的功能。模板的功能。为细为细胞周期非特胞周期非特异异性性药药物。物。按按结构结构特征可分特征可分为为多多肽类肽类和和蒽醌类蒽醌类。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识41一、多肽类抗生素1.1.放放线线菌素菌素D D，又，又称称更生霉素更生霉素性性质质：遇光：遇光极极不不稳稳定定 水中几乎不溶水中几乎不溶特点：放特点：放线线菌素菌素D D与与 DNADNA结结合的能合的能 力力较较强，但强，但结结 合的方式是可合的方式是可 逆的，主要是通逆的，主要是通过过抑制以抑制以DNADNA为为模板的模板的RNARNA多多 聚酶，聚酶，从从而抑制而抑制

29、RNARNA的合成。的合成。ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-MevalL-MevalSarL-ProPro-LSar抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识422.2.博博来来霉素霉素 又又称争称争光霉素。光霉素。易溶于水易溶于水 水溶液呈弱水溶液呈弱碱碱性，性，较稳较稳定。定。直接作用于直接作用于肿肿瘤瘤细细胞的胞的DNADNA，使，使DNADNA链断链断裂和裂解，最裂和裂解，最终导终导致致肿肿瘤瘤细细胞死亡。胞死亡。NNHNH2NONH2ONH2HHCH3H2NOHNNHO H3CHOH3CHNONHOSNHHHHHHOHCH3NSROONNHOOHOH

30、HOOOOHONH2OOHHBleomycin A2 R=Bleomycin B2 R=Bleomycin A5 R=Bleomycin R=HNS+X-CH3HNNHNH2NHHNHNNH2HNHNCH3抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识43二、蒽醌类1.1.盐盐酸多柔比星酸多柔比星(阿霉素阿霉素)易溶于水，且水溶液易溶于水，且水溶液稳稳定，在定，在碱碱性性条条件下不件下不稳稳定迅速分解。定迅速分解。抗瘤抗瘤谱较谱较广，用于治广，用于治疗疗急、慢性白血病和急、慢性白血病和恶恶性淋巴瘤，乳腺癌性淋巴瘤，乳腺癌等等实实体瘤。但心体瘤。但心脏脏毒性大。毒性大。OOOH3CO HO HOR1OHOH3

31、CN H2R3R2O HD o x o ru b ic in （多 柔 比 星）R1=R3=-O H R2=-HD a u n o ru b ic in (柔 红 霉 素)R1=R2=-H R3=-O HE p itu b ic in （表 柔 比 星）R1=R2=-O H R3=-H抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识44特点：作用于特点：作用于DNADNA而而达达到抗到抗肿肿瘤目的。瘤目的。药药物物结构结构中的中的蒽醌蒽醌环环因其平面因其平面刚刚性性结构结构可嵌合到可嵌合到DNADNA的的C-GC-G碱碱基基对层对层之之间间，每每6 6个碱个碱基基对对嵌入嵌入2 2个蒽醌环个蒽醌环.蒽醌环蒽醌

32、环的的长轴长轴几乎垂直于几乎垂直于碱碱基基对对的的氢键氢键方向，方向，9 9位的位的氨氨基糖位于基糖位于DNADNA的小的小沟处沟处，D D环环插插到大到大沟沟部位。由于部位。由于这种这种嵌入作用使嵌入作用使碱碱基基对对之之间间的距离由的距离由原原来来的的0.34nm0.34nm增至增至0.68nm0.68nm，因而引起，因而引起DNADNA的裂解的裂解 。有脂溶性有脂溶性蒽环蒽环配基和水溶性肉配基和水溶性肉红红糖糖氨氨 易通易通过细过细胞膜胞膜有酸性有酸性酚羟酚羟基和基和碱碱性性氨氨基基 药药理作用强理作用强抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识45蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效

33、关系ChengCheng氏提出氏提出N-O-ON-O-O三角形环状结构为药效三角形环状结构为药效基团的假说基团的假说 具有孤对电子具有孤对电子1 1、与生物大分子的有关受体结合、与生物大分子的有关受体结合2 2、抑制某些酶的活性中心、抑制某些酶的活性中心3 3、改变某些生物膜的通透性、改变某些生物膜的通透性4 4、共享一个共同的转运体系、共享一个共同的转运体系抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识46N-O-O三角形三角形抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识482.2.盐盐酸米托酸米托蒽醌蒽醌化化学学名：名：1 1，4-4-二二羟羟基基-5-5，8 8 -双双2-(2-2-(2-羟羟乙基乙基)氨氨乙基乙

34、基 氨氨基基-9-9，10-10-蒽蒽二二酮酮二二盐盐 酸酸盐盐性性质质：有吸：有吸湿湿性，水中溶解，固体非常性，水中溶解，固体非常稳稳定，在定，在碱碱性水溶液中可能性水溶液中可能降解。降解。特点：特点：细细胞周期非特胞周期非特异异性性药药物，能抑制物，能抑制DNADNA和和RNARNA合成。抗合成。抗肿肿瘤作瘤作用是阿霉素的用是阿霉素的5 5倍，心倍，心脏脏毒性小。用于治毒性小。用于治疗晚疗晚期乳腺癌，非何杰氏期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴病、淋巴肿肿瘤和成人急性非淋巴瘤和成人急性非淋巴细细胞白血病胞白血病复发复发。OOHOHNHNHOHNOHNHOH抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识49第四节

35、抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物1.1.羟羟基喜基喜树碱树碱10-10-羟羟基喜基喜树碱树碱五五环环稠和稠和内酯内酯生物生物碱碱机制：以机制：以DNADNA拓扑拓扑异构异构酶酶I I作作为为作用作用靶靶点点缺点：毒性缺点：毒性较较大，水溶性不好大，水溶性不好 结构结构改造：改造：伊立替康（前伊立替康（前药药，广，广谱谱，盐盐酸酸盐盐溶于水）溶于水）托扑替康（广托扑替康（广谱谱，盐盐酸酸盐盐有很好的水溶性）有很好的水溶性）NNOOOO HH3CHO抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识50.硫酸硫酸长长春春碱碱 VLBVLB结构结构：吲哚环极吲哚环极易被易被氧氧化，化，对热对热不不稳稳定。定。机制：机

36、制：与与微管蛋白微管蛋白结结合，阻止合，阻止双双微体聚合微体聚合为为微管，又可微管，又可诱导诱导微管解微管解聚，使聚，使纺锤纺锤体不能形成，体不能形成，细细胞停止于分裂中期，阻止癌胞停止于分裂中期，阻止癌细细胞分裂胞分裂繁殖。繁殖。缺点：骨髓抑制，神缺点：骨髓抑制，神经经毒性毒性长长春地辛：抗瘤春地辛：抗瘤谱较谱较广，神广，神经经毒性毒性为长为长春春碱碱的一半的一半长长春瑞春瑞滨滨：对对神神经经的毒性比的毒性比长长春春碱碱和和长长春新春新碱碱低低 HNNOHCH3OOH3COH3CNNR1OHOHHOR2CH3R3 R1 R2 R3长 春 碱 (Vinblastine)-CH3 -O CH3

37、-CO CH3长 春 新 碱 (Vincristine)-CHO -OCH3 -CO CH3长 春 地 辛（Vindesin）-CH3 -NH2 -H抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识51二、抗肿瘤生物碱二、抗肿瘤生物碱 二、长春花生物碱类二、长春花生物碱类作用于细胞周期的有丝分裂，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期，治疗白血病、恶作用于细胞周期的有丝分裂，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期，治疗白血病、恶性淋巴瘤、上皮细胞癌；常用为粉针剂；性淋巴瘤、上皮细胞癌；常用为粉针剂；含有吲哚环易氧化含有吲哚环易氧化细胞的有丝分裂过程细胞的有丝分裂过程大肠杆菌的有丝分裂大肠杆

38、菌的有丝分裂抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识52三、紫杉醇类三、紫杉醇类 紫杉醇和紫杉特尔紫杉醇和紫杉特尔年年 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定完成结构鉴定1979 发表作用机制发表作用机制1983 临床临床试验试验1985 临床临床IIII期期1991 临床临床IIIIII期期1992 FDA批准上市批准上市531.1.紫杉醇紫杉醇*taxoltaxol性性质质：最早：最早从红从红豆杉科植物短叶豆杉科植物短叶红红豆杉的豆杉的树

39、树皮中提取得到。作用机皮中提取得到。作用机理理独独特，特，对对很多耐很多耐药药患者有效。患者有效。机制机制*：诱导诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同和促使微管蛋白聚合成微管，同时时抑制所形成的微管解抑制所形成的微管解聚，聚，从从而而导导致微管束的排列致微管束的排列异异常，形成星常，形成星状状体，使体，使细细胞在有胞在有丝丝分分裂是不能形成正常的裂是不能形成正常的忧忧思分裂思分裂纺锤纺锤体，抑制体，抑制细细胞分裂和增殖胞分裂和增殖,导导致致细细胞死亡胞死亡R1NHOOOH3CO HH3COCH3O HCH3R2OOO HOO AcHOCH3OOCH3CH3CH3-H3213121911123456

40、78910141517161820 R1 R2紫 杉 醇 Taxol紫 杉 特 尔 Taxotere抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识54主要主要问题问题：(1)(1)水溶性很差，水溶性很差，难难以制成合适制以制成合适制剂剂，生物利用度低，生物利用度低(2)(2)植物中含量低，植物紫杉生植物中含量低，植物紫杉生长缓长缓慢，慢，树树皮皮资资源有限，合源有限，合成路成路线复杂线复杂，成本，成本昂贵昂贵。解解决决：(1)(1)半合成半合成(2)(2)植物植物组织组织和和细细胞培胞培养养及利用及利用内内生生真真菌生菌生产产(3)(3)结构结构改造改造抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识抗癌一线用药抗癌一线用

41、药销售额销售额年增长率年增长率5 5亿美元亿美元 理论需求量理论需求量 2g/2g/人人,500,500万人万人/年年 1000kg/1000kg/年年实际销量实际销量350 kg/350 kg/年年紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图图1 1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）55抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00

42、001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人56抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识l化学合成化学合成l全合成全合成 1994 1994年获得成功年获得成功 现有六种途径现有六种途径l半合成半合成 以以10-DAB和和Baccatin 作为半作为半合成原料获得紫杉醇合成原料获得紫杉醇 新方法用新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇

43、构效关系信息，进 行结构改造57抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识58紫杉特尔紫杉特尔(Taxotere)(Taxotere)是半合成得到的紫杉是半合成得到的紫杉烷类烷类抗抗肿肿瘤瘤药药物。物。其水溶性比紫杉醇好，抗其水溶性比紫杉醇好，抗肿肿瘤瘤谱谱更广，更广，对对除除肾肾癌、癌、结结、直、直肠肠癌以外的其癌以外的其它它的的实实体瘤都有效。在相体瘤都有效。在相当当的毒性的毒性剂剂量下，量下，其抗其抗肿肿瘤作用比紫杉醇高瘤作用比紫杉醇高1 1倍，且同倍，且同样样情情况况下，活性下，活性优优于于紫杉醇。紫杉醇。当当化化疗疗失失败败后可再用后可再用它来它来治治疗疗。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识59抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识60抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识61小小结结 生物生物烷烷化化剂剂 氟氟尿尿嘧啶嘧啶的的结构结构和作用和作用 抗抗肿肿瘤瘤药药物是如何分物是如何分类类的？的？烷烷化化剂剂按按结构结构分分为为几大几大类类，每，每类类各各举举一例一例药药物。物。主要的抗有主要的抗有丝丝分裂的抗分裂的抗肿肿瘤瘤药药物有物有哪哪些。些。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识