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第章抗心绞痛与抗动脉硬化药课件.ppt

1、第第21章章 抗心绞痛抗心绞痛 与抗动脉粥样硬化药与抗动脉粥样硬化药第一节第一节 抗心绞痛药抗心绞痛药n发作时典型表现:胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛,闷痛或压榨性痛感,疼痛可放射至左肩、发作时典型表现:胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛,闷痛或压榨性痛感,疼痛可放射至左肩、左上肢及肢端;一般持续分钟左上肢及肢端;一般持续分钟n疼痛原因:心肌缺血缺氧,无氧代谢产物(乳酸、丙酮酸、疼痛原因:心肌缺血缺氧,无氧代谢产物(乳酸、丙酮酸、K+等)增多,刺激经神经末梢经交等)增多,刺激经神经末梢经交感神经传入中枢后引起疼痛感神经传入中枢后引起疼痛心绞痛发病原因心绞痛发病原因影响冠状动脉供血、供氧的因素影响冠

2、状动脉供血、供氧的因素1.动、静脉的氧分压差动、静脉的氧分压差2.冠状动脉的血流量冠状动脉的血流量n冠状动脉灌注压:主动脉血压冠状动脉灌注压:主动脉血压 ,冠脉血流量,冠脉血流量n冠脉阻力:心肌的一些代谢产物冠脉阻力:心肌的一些代谢产物(H+、CO2、乳酸、腺苷等)可使冠脉扩张,血流量、乳酸、腺苷等)可使冠脉扩张,血流量n心舒张期心舒张期n侧枝循环侧枝循环影响心肌耗氧的因素影响心肌耗氧的因素1.主要因素:主要因素:1)心室壁肌张力)心室壁肌张力2)心率)心率3)心肌收缩强度和速度)心肌收缩强度和速度4)每分钟射血时间(每搏射血时间心率)每分钟射血时间(每搏射血时间心率)2.次要因素次要因素心肌

3、的基本代谢心肌的基本代谢一、硝酸酯类及亚硝酸酯类一、硝酸酯类及亚硝酸酯类三酰甘油(硝酸甘油)三酰甘油(硝酸甘油)药动学药动学n口服首关效应强,生物利用度不足口服首关效应强,生物利用度不足10%n通常舌下给药,可避免首关效应,生物利用度通常舌下给药,可避免首关效应,生物利用度80%,含服后,含服后12min起效,作用维持起效,作用维持20 30minn也可经皮肤吸收也可经皮肤吸收 药理作用及作用机制药理作用及作用机制1.松弛平滑肌,尤其对血管平滑肌作用明显松弛平滑肌,尤其对血管平滑肌作用明显硝酸甘油硝酸甘油药理作用及作用机制药理作用及作用机制2.改变心肌血流分布,增加缺血区血流灌注改变心肌血流分

4、布,增加缺血区血流灌注n降低心室壁肌张力和心室内压,使心内膜层血管阻力降低,有利于血液自外膜层流向内膜缺降低心室壁肌张力和心室内压,使心内膜层血管阻力降低,有利于血液自外膜层流向内膜缺血层,增加缺血区血流量血层,增加缺血区血流量硝酸甘油硝酸甘油药理作用及作用机制药理作用及作用机制2.改变心肌血流分布,增加缺血区血流灌注改变心肌血流分布,增加缺血区血流灌注n当冠脉粥样硬化或痉挛而发生狭窄时,缺血区阻力血管因缺氧,代谢物聚积而处于高度舒张状当冠脉粥样硬化或痉挛而发生狭窄时,缺血区阻力血管因缺氧,代谢物聚积而处于高度舒张状态态n硝酸甘油舒张较大的心外膜输送血管及侧枝血管,对阻力血管舒张作用弱硝酸甘油

5、舒张较大的心外膜输送血管及侧枝血管,对阻力血管舒张作用弱n非缺血区血管阻力大于缺血区,而且输送血管和侧枝血管舒张,迫使血液从输送血管经侧枝血非缺血区血管阻力大于缺血区,而且输送血管和侧枝血管舒张,迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区,增加缺血区血供管流向缺血区,增加缺血区血供硝酸甘油硝酸甘油临床应用临床应用n心绞痛心绞痛 对各型均有效,可预防、缓解心绞痛的发作对各型均有效,可预防、缓解心绞痛的发作n急性心肌梗塞急性心肌梗塞 可减少心肌耗氧量,缩小梗死面积可减少心肌耗氧量,缩小梗死面积n充血性心力衰竭充血性心力衰竭硝酸甘油硝酸甘油不良反应不良反应n继发于血管舒张作用,如面颈部潮红、搏动性头痛、

6、体位性低血压、眼内压升高继发于血管舒张作用,如面颈部潮红、搏动性头痛、体位性低血压、眼内压升高n剂量过大,反射性兴奋交感神经,心率加快,心收缩性增加,反而加重心绞痛剂量过大,反射性兴奋交感神经,心率加快,心收缩性增加,反而加重心绞痛n大剂量可引起高铁血红蛋白血症大剂量可引起高铁血红蛋白血症n连续用药连续用药23周可出现耐受性,不同硝酸酯类之间有交叉耐受性;停药周可出现耐受性,不同硝酸酯类之间有交叉耐受性;停药1 2周后耐受性可周后耐受性可消失消失硝酸甘油硝酸甘油硝酸异山梨酯和硝酸戊四醇酯硝酸异山梨酯和硝酸戊四醇酯n作用与硝酸甘油相似但较弱作用与硝酸甘油相似但较弱n可舌下含服,也可口服给药,作用

7、持续时间较久,为长效硝酸酯类可舌下含服,也可口服给药,作用持续时间较久,为长效硝酸酯类n可用于预防心绞痛发作可用于预防心绞痛发作单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(长效心痛治长效心痛治20)n作用与硝酸异山梨酯相同作用与硝酸异山梨酯相同n无肝脏首关效应,口服吸收迅速完全,生物利用度几乎无肝脏首关效应,口服吸收迅速完全,生物利用度几乎100%n适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作,也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作,也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高血压的治疗血压的治疗二、二、受体阻断药受体阻断药普萘洛尔普萘洛尔药理作用药理作用1.降低心肌的耗氧量降低心肌的耗氧

8、量n使心肌收缩性减弱,心率减慢,减少心肌耗氧量使心肌收缩性减弱,心率减慢,减少心肌耗氧量n射血时间延长,心室容积增大,增加心肌耗氧量射血时间延长,心室容积增大,增加心肌耗氧量n综合结果是使心肌耗氧量减少综合结果是使心肌耗氧量减少药理作用药理作用2.改善心肌缺血区的供血改善心肌缺血区的供血n心率减慢,舒张期相对延长,有利于血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区心率减慢,舒张期相对延长,有利于血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区n非缺血区血管由于非缺血区血管由于受体被阻断,受体被阻断,受体作用占优势,阻力升高,而缺血区血管因缺氧受体作用占优势,阻力升高,而缺血区血管因缺氧呈代偿性扩张状态,也有利于血液流

9、向缺血区,改善缺血区血液供应呈代偿性扩张状态,也有利于血液流向缺血区,改善缺血区血液供应普萘洛尔普萘洛尔药理作用药理作用3.改善心肌代谢改善心肌代谢n心肌缺血时,心肌缺血时,AE分泌增多,使游离脂肪酸增多,游离脂肪酸代谢时需消耗大量的氧,加重心分泌增多,使游离脂肪酸增多,游离脂肪酸代谢时需消耗大量的氧,加重心肌缺血缺氧的程度;肌缺血缺氧的程度;受体阻断药可抑制游离脂肪酸的生成受体阻断药可抑制游离脂肪酸的生成4.促进氧合血红蛋白的解离,增加组织供氧促进氧合血红蛋白的解离,增加组织供氧5.可抑制可抑制ADP及及AE诱导的血小板聚集,改善心肌血液循环诱导的血小板聚集,改善心肌血液循环普萘洛尔普萘洛尔

10、临床应用临床应用n用于对硝酸酯类治疗疗效差的稳定性心绞痛,可减少发作次数,对并发高血压或心率失常的用于对硝酸酯类治疗疗效差的稳定性心绞痛,可减少发作次数,对并发高血压或心率失常的患者尤其适用患者尤其适用n用于心肌梗死的治疗,能缩小梗死范围用于心肌梗死的治疗,能缩小梗死范围n不宜用于冠脉痉挛诱发的变异性心绞痛(阻断不宜用于冠脉痉挛诱发的变异性心绞痛(阻断受体后,受体后,受体作用占优势,引起冠脉收缩)受体作用占优势,引起冠脉收缩)普萘洛尔普萘洛尔不良反应及注意事项不良反应及注意事项n用药缓加慢减,以免加重心绞痛发作甚至诱发心梗用药缓加慢减,以免加重心绞痛发作甚至诱发心梗n支气管哮喘者、高度房室传导

11、阻滞、阻塞性肺部疾病、潜在性心衰、外周血管痉挛性支气管哮喘者、高度房室传导阻滞、阻塞性肺部疾病、潜在性心衰、外周血管痉挛性疾病等禁用疾病等禁用 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛有协同作用,并可互补不足普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛有协同作用,并可互补不足三、钙拮抗药三、钙拮抗药硝苯地平硝苯地平,维拉帕米维拉帕米,地尔硫卓地尔硫卓,普尼拉明普尼拉明抗心绞痛作用抗心绞痛作用1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量n扩展血管,减轻心脏负荷扩展血管,减轻心脏负荷 硝苯地平扩张血管作用较强,应用后可出现反射性心率加快,使心肌耗氧量增加;维拉帕米、地硝苯地平扩张血管作用较强,应用后可出现反射性

12、心率加快,使心肌耗氧量增加;维拉帕米、地尔硫卓等作用较弱尔硫卓等作用较弱抗心绞痛作用抗心绞痛作用1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量n抑制心肌收缩力,减慢心率抑制心肌收缩力,减慢心率 对心脏的抑制作用以维拉帕米最强,地尔硫卓次之,硝苯地平较弱对心脏的抑制作用以维拉帕米最强,地尔硫卓次之,硝苯地平较弱n拮抗交感神经活性拮抗交感神经活性 肾上腺素能神经末梢释放递质的过程中需要肾上腺素能神经末梢释放递质的过程中需要Ca2+的参与,钙通道阻滞药抑制的参与,钙通道阻滞药抑制Ca2+进入神经末梢,从进入神经末梢,从而抑制递质的释放,拮抗交感神经活性增高所引起的心肌耗氧量增加;其中维拉帕米的作用较强而抑制递质的

13、释放,拮抗交感神经活性增高所引起的心肌耗氧量增加;其中维拉帕米的作用较强钙拮抗药钙拮抗药抗心绞痛作用抗心绞痛作用2.增加心肌的血液供应增加心肌的血液供应n扩张冠脉扩张冠脉 除直接松弛血管平滑肌外,还可刺激内皮细胞合成释放除直接松弛血管平滑肌外,还可刺激内皮细胞合成释放NO,解除冠脉痉挛,降低冠脉阻力,增,解除冠脉痉挛,降低冠脉阻力,增加供血;冠状动脉和脑动脉对钙通道阻滞药最敏感加供血;冠状动脉和脑动脉对钙通道阻滞药最敏感n促进侧枝循环开放促进侧枝循环开放n抑制血小板聚集,有利于保持冠脉血流通畅抑制血小板聚集,有利于保持冠脉血流通畅钙拮抗药钙拮抗药抗心绞痛作用抗心绞痛作用3.保护缺血的心肌细胞保

14、护缺血的心肌细胞n心肌缺血或再灌注时细胞内钙超载,可造成心肌细胞尤其是线粒体功能严重受损;钙通道阻心肌缺血或再灌注时细胞内钙超载,可造成心肌细胞尤其是线粒体功能严重受损;钙通道阻滞药可由于阻滞钙离子内流而减轻钙超载,保护心肌细胞滞药可由于阻滞钙离子内流而减轻钙超载,保护心肌细胞n减少阻滞减少阻滞ATP的分解,抑制黄嘌呤氧化酶的激活和继发性的氧自由基的产生,进而对缺血心的分解,抑制黄嘌呤氧化酶的激活和继发性的氧自由基的产生,进而对缺血心肌产生保护作用肌产生保护作用钙拮抗药钙拮抗药临床应用临床应用n硝苯地平以扩血管作用为主,可解除冠脉痉挛,对变异性心绞痛最有效;对稳定性心绞痛也有效;硝苯地平以扩血

15、管作用为主,可解除冠脉痉挛,对变异性心绞痛最有效;对稳定性心绞痛也有效;对急性心肌梗死,能缩小梗死范围;与对急性心肌梗死,能缩小梗死范围;与受体阻断药合用有协同作用受体阻断药合用有协同作用n维拉帕米对变异性心绞痛和稳定性心绞痛都有较好疗效维拉帕米对变异性心绞痛和稳定性心绞痛都有较好疗效n地尔硫卓对变异性、不稳定性、稳定性心绞痛都可用地尔硫卓对变异性、不稳定性、稳定性心绞痛都可用n普尼拉明可用于各型心绞痛普尼拉明可用于各型心绞痛n派克昔林适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛派克昔林适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛钙拮抗药钙拮抗药第二节第二节 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化:动脉粥样

16、硬化:n病变主要发生在主动脉、冠状动脉和脑动脉,肾动脉和肠系膜动脉也有发生病变主要发生在主动脉、冠状动脉和脑动脉,肾动脉和肠系膜动脉也有发生n病变部位有脂质积聚,并进入细胞内或内膜下细胞间隙,导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、病变部位有脂质积聚,并进入细胞内或内膜下细胞间隙,导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、血栓形成和钙质沉着;引起血管壁硬化,管腔狭窄和血栓形成,从而导致冠心病、脑血管病和周围血栓形成和钙质沉着;引起血管壁硬化,管腔狭窄和血栓形成,从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病血管病n在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称动脉粥样硬化在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称动脉

17、粥样硬化引起动脉粥样硬化的危险因素引起动脉粥样硬化的危险因素脂肪代谢和动脉粥样硬化脂肪代谢和动脉粥样硬化一、影响胆固醇吸收药一、影响胆固醇吸收药考来烯胺(降胆树脂考来烯胺(降胆树脂号)号)强碱性氯离子型阴离子交换树脂强碱性氯离子型阴离子交换树脂n考来烯胺口服后不被消化道吸收,在肠道内以考来烯胺口服后不被消化道吸收,在肠道内以Cl-与胆汁酸进行离子交换,形成胆汁酸与胆汁酸进行离子交换,形成胆汁酸螯合物,阻断胆汁酸的重吸收,促进内源性胆固醇的代谢螯合物,阻断胆汁酸的重吸收,促进内源性胆固醇的代谢n胆汁酸减少,外源性胆固醇吸收也减少胆汁酸减少,外源性胆固醇吸收也减少n主要用于治疗主要用于治疗a型高脂

18、蛋白血症,尤其适用于型高脂蛋白血症,尤其适用于LDL升高的杂合子家族性高胆固醇血症升高的杂合子家族性高胆固醇血症n能降低冠脉动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性,长期用药可使心肌梗死的死亡率降低能降低冠脉动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性,长期用药可使心肌梗死的死亡率降低24%,非致命性心肌梗死下降非致命性心肌梗死下降19%n偶尔引起腹泻、皮疹及碱性磷酸酶、转氨酶活性升高;大剂量可引起脂肪痢。长期应用可影偶尔引起腹泻、皮疹及碱性磷酸酶、转氨酶活性升高;大剂量可引起脂肪痢。长期应用可影响脂溶性维生素、叶酸和其他一些药物的吸收响脂溶性维生素、叶酸和其他一些药物的吸收考来烯胺考来烯胺二二 影响胆固醇和甘油三酯

19、代谢药影响胆固醇和甘油三酯代谢药氯贝丁酯(安妥明)氯贝丁酯(安妥明)n激活脂蛋白酯酶,使血中激活脂蛋白酯酶,使血中VLDL和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油,脂肪酸和甘油又被脂肪组和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油,脂肪酸和甘油又被脂肪组织摄取并合成甘油三酯贮存织摄取并合成甘油三酯贮存n轻度抑制胆固醇在肝脏的合成轻度抑制胆固醇在肝脏的合成n能显著降低病人血中的能显著降低病人血中的VLDL和甘油三酯水平,和甘油三酯水平,VLDL降至最低时,可伴有降至最低时,可伴有LDL的升高的升高n主要用于治疗主要用于治疗、型高脂血症型高脂血症三、三、HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂洛伐他汀洛伐他汀lovastati

20、nn非活性前体药物,在肝脏水解为非活性前体药物,在肝脏水解为-羟酸,羟酸,-羟酸对羟酸对HMG-CoA有抑制作用有抑制作用n降低胆固醇和降低胆固醇和LDL,VLDL水平也适度降低,水平也适度降低,HDL水平适度升高,在高胆固醇血症的病人产水平适度升高,在高胆固醇血症的病人产生剂量相关的降脂作用生剂量相关的降脂作用n用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固醇血症用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固醇血症四、其它类四、其它类1.不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸n不饱和脂肪酸与胆固醇结合成的酯容易转运、代谢和排泄,所以用植物油和鱼油中含有的大不饱和脂肪酸与胆固醇结合成的酯容易转运、代谢和排泄,所以用

21、植物油和鱼油中含有的大量不饱和脂肪酸替代食物中的饱和脂肪酸,可降低血浆胆固醇水平量不饱和脂肪酸替代食物中的饱和脂肪酸,可降低血浆胆固醇水平n海生动物的油脂中含有丰富的不饱和脂肪酸,能明显降低血中胆固醇、甘油三酯,轻度升高海生动物的油脂中含有丰富的不饱和脂肪酸,能明显降低血中胆固醇、甘油三酯,轻度升高HDL,还有抗血小板聚集,抗血管平滑肌细胞增殖,舒张血管,降低血压的作用;还能减弱,还有抗血小板聚集,抗血管平滑肌细胞增殖,舒张血管,降低血压的作用;还能减弱白细胞的粘附合趋化功能,影响细胞因子的作用等白细胞的粘附合趋化功能,影响细胞因子的作用等n可用于抗动脉粥样硬化,但长期大剂量服用可致免疫功能低下、出血时间延长可用于抗动脉粥样硬化,但长期大剂量服用可致免疫功能低下、出血时间延长2.保护动脉内皮药保护动脉内皮药n有肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等有肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等n能增加动脉壁细胞表面的排斥力,减少有害物质与细胞的粘附,防止动脉粥样硬化的能增加动脉壁细胞表面的排斥力,减少有害物质与细胞的粘附,防止动脉粥样硬化的发生发生

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