绪论中枢神经系统用药-课件.ppt

1、绪论中枢神经系统用药绪论中枢神经系统用药二、药物化学的发展二、药物化学的发展 从以天然药物中提炼有效成分、通过合成化学品从以天然药物中提炼有效成分、通过合成化学品进行药理试验进行药理试验,发现其药效发现其药效,发展成以分子生物学和计算发展成以分子生物学和计算机科学为支撑机科学为支撑,全方位发现新药的现代药物化学。全方位发现新药的现代药物化学。现代药物化学的特点现代药物化学的特点:1、以受体作为药物的作用靶以受体作为药物的作用靶点点2、以酶作为药物的作用靶以酶作为药物的作用靶点点3、以离子通道作为药物的作用靶以离子通道作为药物的作用靶点点4、以核酸作为药物的作用靶以核酸作为药物的作用靶点点三、药

2、物的命名三、药物的命名1 通用名通用名3 化学名称化学名称英文英文:INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance)中文中文:CADN(Chinese Approved Drug Names)开发者确定开发者确定,任何生产者都能够使用。同任何生产者都能够使用。同类药物一般有相同的词干。类药物一般有相同的词干。音译为主音译为主,注意顺口、易记注意顺口、易记英文多以美国化学文摘为依据英文多以美国化学文摘为依据,中文为相应的翻译。中文为相应的翻译。注意基团的次序规则。注意基团的次序规则。化学名称是最准确和唯一的

3、化学名称是最准确和唯一的,也是复杂难记的。也是复杂难记的。2 专利名和商品名专利名和商品名为使药物的发明创造受到法律保护的专利权和专卖权为使药物的发明创造受到法律保护的专利权和专卖权而起的名而起的名,往往同一个药物会出现多个不同的名称。往往同一个药物会出现多个不同的名称。NNNSOHNH2123456543212-methyl2-甲基4-amino4-氨基thiazolium噻唑翁(母体)5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羟乙基)5-pyrimidinyl5-嘧啶基4-methyl4-甲基3-()methyl3-()甲基Cl-HCl通用名通用名:Thiamine Hydrochlo

4、ride 盐酸硫胺盐酸硫胺化学名化学名:3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3-(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基-5-(2-羟乙基)噻唑翁盐酸盐第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics Sedative-hypnotics 镇静催眠药镇静催眠药是具有普遍的中枢神经

5、系统抑制作用是具有普遍的中枢神经系统抑制作用的一类药。的一类药。一、一、苯二氮苯二氮卓卓籑籑地西泮地西泮 DiazepamNNOCl化学名化学名:7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oneA、理化性质理化性质1、水溶性、稳定性水溶性、稳定性微溶于水微溶于水(1:400),遇酸或碱液遇酸或碱液,受热易水解受热易水解NNOClNNHOClOHONOClNH2ONHCl+H2NOH(Na)O酸性酸性中性中性水溶性增大水溶性增大1,2位开环位开环4,5位开环位开环7位位,1,2位有吸电子基位有吸电子基有利于有利于4

6、,5位开环位开环2、鉴定方法鉴定方法本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液,产生产生橘红色橘红色沉淀沉淀,放置颜色加深。放置颜色加深。B、药理活性药理活性1、作用机制作用机制本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用,增强增强-氨基丁酸氨基丁酸神经传递功能和突触抑制效应。神经传递功能和突触抑制效应。2、吸收与代谢途径吸收与代谢途径本品经胃肠道吸收本品经胃肠道吸收,体内代谢主要在肝脏进行。体内代谢主要在肝脏进行。NNOClNHNOClNNOClOHNHNOClOH葡萄糖醛酸结合

7、物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物3、构效关系构效关系NNOR2ClR1用长链烃取代基用长链烃取代基,可延长作用可延长作用七员亚胺内酰胺环七员亚胺内酰胺环是活性必需的是活性必需的引入吸电子基明显引入吸电子基明显增加活性增加活性4,5-位双键被饱和并位双键被饱和并入四氢恶唑环增加镇入四氢恶唑环增加镇静静,抗抑郁作用抗抑郁作用引入吸电子基明显引入吸电子基明显增加活性增加活性C、制备方法制备方法NNOClClONClONCH3SO4ONHClONClClO(CH3)2SO4CH3C6H5Fe,HClC2H5OHClCH2COClC6H12(CH2)6N4HClCH3OHNNHRR1O

8、OXR2苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital化学名化学名:5-ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrioneNHNHOOO二、二、巴比妥类巴比妥类A、理化性质理化性质1、水溶性、稳定性水溶性、稳定性NHNHOOONHNOOOH难溶于水难溶于水pKa为为7.4NHNOOONa易溶于水易溶于水NaOHNHNOOONa+2H2ONHNH2OO+NaHCO3溶液的温度、溶液的温度、pH值越高，分解速度越快值越高，分解速度越快2、鉴定方法鉴定方法NHNHOOONHNOOOHH2OPyrNHNOOO-NHNOOONHNOOOCuNNNNCu2+紫色

9、紫色NHNHOOONHNHOOOO2NO2NNHH2NOOO2NO2NKNO3H2SO4NH3H2O显红棕色显红棕色(NH4)2SB、药理活性药理活性1、作用机制作用机制作用于网状兴奋系统的突触传递过程作用于网状兴奋系统的突触传递过程,通过抑制通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降,产生镇静催眠及抗惊厥作用。产生镇静催眠及抗惊厥作用。NHNHOOONHNHOOOONHNHOOOHO11%-25%2、代谢途径代谢途径巴比妥类药物主要在肝脏进行代谢巴比妥类药物主要在肝脏进行代谢,包括包括5位羟位羟基的氧化基的氧化,水解开环等。水解开环等。Phe

10、nobarbital 部分在部分在肝脏按下面的代谢过程肝脏按下面的代谢过程,其余大部分以原药排其余大部分以原药排出体外。出体外。3、构效关系构效关系NNHRR1OOOR2若若R(R1)=H则无活性则无活性,为为2-5 碳链的取代基或碳链的取代基或有一苯基有活性有一苯基有活性,R、R1的总碳数为的总碳数为4-8最好最好R2为甲基起效快为甲基起效快氧改为硫起效快氧改为硫起效快(1)药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系药物的解离程度越小药物的解离程度越小,起效越快起效越快;油溶性越大油溶性越大,药物的起效越快。药物的起效越快。(2)药物作用时间与药物在体内

11、的代谢过程的关系药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系药物在体内容易代谢药物作用时间就短药物在体内容易代谢药物作用时间就短,反之则反之则长。长。5-位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除;为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。NNNO唑唑口口比坦比坦Zolpidem水合氯醛水合氯醛ClClClOHOH其它镇静催眠药其它镇静催眠药 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics由由Phenobarbital研究出的研究出的抗癫痫药抗癫痫药 NHNHR1OOOR2NHNHR1OOR2NHNR1R2OOR3NOR1R2OOR

12、3NR1R2OOR3失去失去3，4位酰位酰胺基加胺基加3位氧位氧失去失去2位氧位氧失去失去6位羟基位羟基失去失去3，4位位酰胺基加酰胺基加3位位亚甲基亚甲基氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类扑米酮扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5乙内酰脲类乙内酰脲类苯妥因苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H口口恶唑酮类恶唑酮类三甲双酮三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3丁二酰胺类丁二酰胺类苯琥胺苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3丙戊酸钠丙戊酸钠 Sodium Valproate化学名化学名:Sodium 2-propylpentanoateONaOA、理化性质理化性质1、水

13、溶性、稳定性水溶性、稳定性本品溶于水本品溶于水,有极强的吸湿性。稳定性好。有极强的吸湿性。稳定性好。2、鉴定方法鉴定方法Sodium Valproate分子中的羧基与醋酸氧铀反应分子中的羧基与醋酸氧铀反应形成不解离的羧酸氧铀配位化合物形成不解离的羧酸氧铀配位化合物,此配位化合此配位化合物与罗丹明物与罗丹明B结合生成可溶于苯的结合生成可溶于苯的粉红色粉红色染料。染料。B、药理活性药理活性1、作用机制作用机制本品能抑制本品能抑制GABA 的代谢的代谢,提高脑内提高脑内GABA的浓的浓度度,抑制痫性冲动的扩散抑制痫性冲动的扩散,从而发挥抗癫痫作用。从而发挥抗癫痫作用。2、吸收与代谢途径吸收与代谢途径

14、主要经肝脏代谢主要经肝脏代谢,与葡萄糖醛酸结合后有肾排出。与葡萄糖醛酸结合后有肾排出。O-OO-OHOO-OO-OOHO-OOO-OHOOCoA-SH 氧化氧化葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物C、制备方法制备方法OOOOOOOONaOONaOOOHOONaO2C3H7BrC2H5ONa NaOHH2O 1.H+2.CO2 NaOH NNHOONa部分抗癫痫药部分抗癫痫药苯妥因钠苯妥因钠Phenytoin SodiumNNH2O卡马西平卡马西平CarbamazepineNNH2FOHOCl普罗加比普罗加比Progabide第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药 Antipsychotic Dru

15、gs一、抗精神病药一、抗精神病药这类药又称强安定药或神经阻滞药这类药又称强安定药或神经阻滞药,为多巴胺为多巴胺(DA)受体阻断剂。受体阻断剂。盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine HydrochlorideNSNHClCl化学名化学名 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine -10-propanamine hydrochlorideA、理化性质理化性质1、水溶性、稳定性水溶性、稳定性本品极易溶于水本品极易溶于水,有吸潮性。注射液在日光作用有吸潮性。注射液在日光作用下引起变质下引起变质,pH值下降值下降;部分病人用药后在日光部分病人用药后在日光

16、强烈照射下发生严重的光化毒反应。强烈照射下发生严重的光化毒反应。NSRClNSRCl+NSRHO+2HClNSRClNSRCl+NSRClNSRClO+2 H+日光日光-e+eH2Oh h+2过敏反应过敏反应蛋白质蛋白质H2O2、鉴定方法鉴定方法本品水溶液加硝酸后估计形成自由基或醌式结构本品水溶液加硝酸后估计形成自由基或醌式结构而显而显红色红色。与三氯化铁试液作用显稳定的。与三氯化铁试液作用显稳定的红色红色。B、药理活性药理活性1、作用机制作用机制本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结合合,从而发挥药效。从而发挥药效。2、吸收与代谢途径吸收与代谢途

17、径本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化,体内代体内代谢极为复杂。谢极为复杂。NSNClNSClOHONSClHONSClHO3SONSClONHSClONSClHOONSONSOONHSClOHONOHNHNH23、构效关系构效关系吩噻嗪类药物分子的结构吩噻嗪类药物分子的结构SNR NSNRXHRRABCNSRCl2-位吸电子取代基位吸电子取代基是活性必要基团是活性必要基团,吸吸电子性越强电子性越强,药物活药物活性越强。性越强。硫原子可由硫原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代取代,仍具有抗精神仍具有抗精神活性。活性。氮原子可由氮原子可由-C-取取替替,仍保

18、持药效。仍保持药效。侧链能够改变侧链能够改变,如用哌嗪如用哌嗪替代替代-N(CH3)2形成新的形成新的类型类型,改变油水分配系数。改变油水分配系数。C、制备方法制备方法 NSNHClClNSNClNHSClClNH2ClOHO+ClNHOHOClNHCu,pH5-6150Fe200S,I2170NaOH,HClClN二、抗焦虑药及抗抑郁药二、抗焦虑药及抗抑郁药焦虑症是以发作性或持续性情绪焦虑、紧张焦虑症是以发作性或持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。苯二氮卓类常为主要特征的一组神经官能症。苯二氮卓类常常是治疗焦虑的首选药。常是治疗焦虑的首选药。抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的

19、精抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病。目前临床应用的抗抑郁症药可分为去甲神疾病。目前临床应用的抗抑郁症药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂及肾上腺素重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂及5-羟色胺在摄取抑制剂羟色胺在摄取抑制剂,见表见表2-182-21。盐酸丙米嗪盐酸丙米嗪 Imipramine HydrochlorideNN化学名化学名10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzb,fazepine-5-propanamine HydrochlorideA、理化性质理化性质1、水溶性、稳定性水溶性、稳定性本品易溶于水。固体及水溶液在通常情况下是

20、稳本品易溶于水。固体及水溶液在通常情况下是稳定的定的,遇光渐变色。遇光渐变色。2、鉴定方法鉴定方法加硝酸即显加硝酸即显红色红色。B、药理活性药理活性1、作用机制作用机制通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素(NE)和和5-羟色胺羟色胺(5-HT)的重摄取。的重摄取。2、吸收与代谢途径吸收与代谢途径在肝脏中代谢在肝脏中代谢NNNNONNOH尿尿葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物Desipramine3、构效关系构效关系NN三环的非共平面性三环的非共平面性与药物的活性有关与药物的活性有关,七员环使分子扭曲七员环使分子扭曲更大更大,作用更强

21、。作用更强。甲基被替换为甲基被替换为乙基或丙基则乙基或丙基则失去活性。失去活性。叔胺或仲胺叔胺或仲胺,且仲胺的活性更强。且仲胺的活性更强。第四节第四节 中枢兴奋药中枢兴奋药 Central Stimulants此类药可分为此类药可分为:咖啡因咖啡因 CaffeineNNNNOOH2O主要兴奋大脑皮层的药主要兴奋大脑皮层的药,如如主要兴奋延髓呼吸中枢的药主要兴奋延髓呼吸中枢的药,如如NNO尼可刹米尼可刹米 Nikethamide促进大脑功能恢复的药促进大脑功能恢复的药,如如NOOO茴拉西坦茴拉西坦 Aniracetam第五节第五节 镇痛药镇痛药 Analgesics镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性

22、抑制作用镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼使疼痛减轻或消失的药物痛减轻或消失的药物,但并不影响意识但并不影响意识,也不干扰也不干扰神经冲动的传导神经冲动的传导,对触觉及听觉等也无影响。对触觉及听觉等也无影响。不啡不啡 MorphineNHOHOHO12345678910111213141615ABCDEHHOO12345678910111213141615ABCDNOHHE(-)左旋不啡分子内含左旋不啡分子内含5个手性中心个手性中心(5R,6S,9R,13S,14R),B/C环呈顺式环呈顺式,C/D环呈反式环呈反式,C/E环呈顺式。环呈顺式。NOHOHHO12345678910111

23、213141615ABCDEA、理化性质理化性质1、水溶性、稳定性水溶性、稳定性Morphine分子中存在酚羟基和叔氮原子分子中存在酚羟基和叔氮原子,故显两故显两性性,叔氮原子的碱性为叔氮原子的碱性为 Kb7、510-7,能与酸生成稳能与酸生成稳定的盐定的盐,临床常用盐酸盐临床常用盐酸盐,能溶于水能溶于水(1:17、5),极易极易溶于沸水溶于沸水(1:0、5)。由于结构存在酚羟基由于结构存在酚羟基,Morphine 及其盐易被氧及其盐易被氧化化,空气中的氧、紫外光及铁离子可促进氧化空气中的氧、紫外光及铁离子可促进氧化,并并与溶液与溶液pH值有关值有关,pH=4时最稳定。时最稳定。NOHOHHO

24、HNHOHOHOHNHOHOHOHO2、鉴定方法鉴定方法Morphine的颜色反应的颜色反应1)盐酸不啡水溶液与中性三氯化铁试液反应呈盐酸不啡水溶液与中性三氯化铁试液反应呈蓝色蓝色。2)与甲醛硫酸试液反应呈与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色蓝紫色(Marquis反应反应)。3)与钼酸铵硫酸溶液反应显与钼酸铵硫酸溶液反应显紫色紫色,继变继变蓝色蓝色,最终变最终变 为为棕色棕色(Frohde反应反应)。4)与铁氰化钾反应与铁氰化钾反应,再同三氯化铁作用显再同三氯化铁作用显蓝色蓝色。可待因。可待因 无此反应。无此反应。5)Morphine的稀硫酸溶液与碘化钾作用的稀硫酸溶液与碘化钾作用,溶液析溶液析 出出棕

25、色棕色的单质碘的单质碘,再加氨水颜色转深至几乎黑色。再加氨水颜色转深至几乎黑色。可待因无此反应。可待因无此反应。6)与亚硝酸反应与亚硝酸反应,再加氨水显再加氨水显黄棕色黄棕色,微量微量Morphine 能检出。可待因无此反应。能检出。可待因无此反应。B、药理活性药理活性1、作用机制作用机制Morphine作用阿片受体而发挥其镇痛作用阿片受体而发挥其镇痛,镇咳镇咳,镇镇静作用静作用,临床上主要用于抑制剧烈疼痛临床上主要用于抑制剧烈疼痛,亦用于亦用于麻醉前给药。麻醉前给药。2、代谢途径代谢途径Morphine 60%70%在肝与葡萄糖醛酸结合在肝与葡萄糖醛酸结合,1%脱甲基脱甲基,20%以游离形式

26、主要经肾排出。以游离形式主要经肾排出。NHOHOHOHNHOHOHHOH吗啡葡萄糖醛酸吗啡葡萄糖醛酸排出体外排出体外3、构效关系构效关系镇痛药的镇痛效力与其与脑中阿片受体的亲和力镇痛药的镇痛效力与其与脑中阿片受体的亲和力相关。相关。Morphine是阿片受体是阿片受体(、)的兴奋剂。的兴奋剂。表表 2-29 阿片受体兴奋效应阿片受体兴奋效应脑中存在内源性镇痛物质脑中存在内源性镇痛物质,1974年发现两种脑啡年发现两种脑啡肽肽(Enkephalins):L-Enkephalin,M-EnkephalinHTyrGlyPheLeuOH 亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽HTyrGlyPheMetOH 甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽从结构分析能够看出脑啡肽具有类似不啡的部分从结构分析能够看出脑啡肽具有类似不啡的部分立体结构立体结构NHOHOHOHNH2HOHHNNHNHHOOONHSOOHOH现已发现与不啡相似的肽类现已发现与不啡相似的肽类20多种多种,统称为内啡统称为内啡肽肽(Endorphins)设想的受体图像设想的受体图像约约0.750.85nm0.65nm阴离子部位阴离子部位电荷中心电荷中心与哌啶环相适应的空穴与哌啶环相适应的空穴与芳香环相适应的平坦区与芳香环相适应的平坦区感谢您的聆听！感谢您的聆听！