《药物合成反应》第3讲-酰化反应课件.ppt

1、 RCOLNu-H+RCONu+HL酰 化 剂被 酰 化 物L:X,OCOR,OH,OR,NHRNu:RO(O),RNH(N),Ar(C)RCO2羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,3RCO+HNuCRLNuORLCO+HLL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）45CRHOCRHOHCRHOCOCOBH3H-O-R+H路 易 斯 酸质 子 溶 剂6ROH+RCOLRCOOR+HL7R-OH+RCOOHRCOOR+H2O8RCRCROHORCOHO立 体 效 应醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CH

2、CH2OH PhCH2OH 异丙醇 叔丁醇V 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.0269R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH,HHOO10R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)11OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOC12H2512NCN+R-C-OHOOR-CH-OCNHHNCHNHNOCR

3、O+OR-CH-OCNHNH+活性酯R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)213OHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COO CHCH3H2C14OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%15NNCOOEtCOOEtEtO-C-N-N-C-OEtOOPPh3EtO-C-NH-N-C-OEtOOPh3PRCHOOR1C

4、R2OR3PPh3R1CR2OHR3RCOO+Ph3PROOH叔醇 构型反转CH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化16NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h17RCOOH+ROHRCOOR+H2O沸点高OHCORROHRHCRHOROORCROROH+HORCRO-H+RO

5、Na+ROHROH+RONaR=CH3，C2H5碱性强碱性弱RCOOR+ROHRCOOR+ROH沸点低R=CH3,CH2CH318H2CC COCH3OH3CH2CC COOC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHC OCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+19HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH20CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH

6、3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)21CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-环 戊 基-羟 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羟 基-N-甲 基 四 氢 吡 洛N-甲 基 四 氢 吡 洛 酯22NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯NNO223NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(

7、88%)+24NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+25O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+R-C-OHO+R-C-ORO难 于 分 离,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入26CH3CCH2OOCRRCOOH+H3CCCHROHRCOROCH2=C=O+CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO产物稳定Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H3

8、7COOCCH2CH3+H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+27CROOCORHRCOOCOR+OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+28CCH3ONHCCH3OOHOCH3CCOOH3C+NH2+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+29CH3OH+Ac2ODMAF回流例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEADMAF:对 二 甲 氨 基 吡 啶NCH3H3CCH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH330OCRCOOF3COHCRCOOF

9、3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备31(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t32OCRSO2ORRCOOH +RSO2ClRCOCl +RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH33CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳 酸 酯RCOOH其 它:34NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H

10、5CH3CH3HCl35ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性无机碱:去酸 剂有机碱：Py,Et3N,DMAPNN 4-吡咯烷基吡啶PPY：NNCH3CH3DMAP：36NClOCR+NROCCOCl+OHPyRtCOOCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺CH3H3CCH3COOCEt337CRONRRCRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2CDI碳酰二咪唑38RCNNORCNNOBrRCNNOBr

11、+NBS活性强的酰化剂BrNOONOONBS+Br+39H2CCOOHRH2CCOHORH3C COROCH2=C=O +ROH-H40H2CCH2COCOH2CCH2COCOORHH3C CH2CC OROO2CH2=C=OROH乙酰乙酯的工业制法41H3C CCH2OH2C CO酮 酸 类 在 TsOH催 化 下 与 烯 酮 作 用 得 内 酯H3C CCH2OH2C COOCCH3O+CH2=C=OTsOHH3C CCHOHH2C COOCCH3OCHCOCCH2H3COOHH3C CCH3OH3C CCH2OHH3C COOCCH3CH2CH2=C=O+IPA 乙 酸 异 丙 烯 酯良

12、 好 的 乙 酰 化 试 剂42OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共 轭，羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低，使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化43H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl344COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立体位阻较大的羧酸-例例45CCNCNH3COH3CCOCH3CH3O乙酰化试剂与反应(专门酰化酚羟基)OH活性部位N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)HOCH2OH+Ac-TMHCH3CNAcOCH2OH例例46OR-C-L+H2NR

13、NRHCRO+HLDMF 工 业 生 产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO47RCOOH +H2NRRCONHR +H2ONNHCOCRODCC(1)CRONN(2)R C O POHOHOO(3)含磷化合物 POCl3、PPA(多聚磷酸）、PPYNNRCONHR48RC ORORC NHRO+H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2CH2OHO49H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴比妥类通用方法H2NO

14、2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利例例50RC OCROORCHNRO+H2NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂3.3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂51COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐酰化时，

15、在低温下常生成单酰化产物，如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺高温加热则可得双酰化亚胺52RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 剂：有 机 碱 Py,Et3N)HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-254.4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂CH CONH2SNHOOCCH3HNO-例例53NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂肪胺芳胺NH2Rp-共轭因为54NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH

16、2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO455CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCOR,-OH,OR)RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：56CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO+F-CF-C反应的影响因素反应的影响因素(1)(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 57AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+CH3C

17、HCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次,不饱和酰化剂,分子内酯化58OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100 2hOCH3CH3Zn-HgHCl邻对位电效应等价，但邻为位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基CH3用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物59H2NC CH3O60OSNH呋喃噻吩电荷高的芳杂环CH3CHH3CH3C位阻大-芳杂环芳杂环-立体效应立体效应61Lewis酸：活性顺序Al

18、Br3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高，因 为 使 反 应 在 均 相 中 进 行6263ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚ORROCRNHORROCRO机 理：R-CNHClZnCl2RC=NHZnCl3ORROH2OR CNHCl64CRNHOOHOHC

19、RHNOHOHCROOHOHOHRC=NHH2OO-酰化，此时O比芳环亲核能力强此时芳环亲核能力强65通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活 性：R-CH=NH对 芳 环 要 求 降 低，只 存 在 一 个 供 电 子 基 也 可 以H-CH=NH芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发生作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。的芳环氢被甲酰基取代的反应。66OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2OCH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)

20、2/HClH2OZn(CN)2 +2HCl2HCN +ZnCl267RNRCHORNHR+POCl3+ArHH2OArCHO+通式在芳环上导入甲醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：用用N-N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应RNRCHOPClClClORNRCH+RNRCHClORHCClNRRORCHOOR亲 电 取 代H2O-氯 化 亚 胺ClOPOCl268HCNCH3CH3OHCON(DMF)具 有 甲 酰 胺 结 构ClCClOOSClOHCOCClOHCPOCl3 SOCl2在反应中形成SSCHO DMF/POCl3

21、 H2OCHO DMF/POCl3 H2OVilsmeier69ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH-Cl-CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHO机 理:70OHCHOCH3OHCH3CHCl3/NaOH6070+OH3CCHCl2-例71HCCH2CCHRRCOH2CRRH2CXYCOR72RCHCH2RCClORCHCH2+RCHCHCROAlCl373机理RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RCClOAlCl3RCOR-CH=CH2RHCH2CCRORHCHCCROCl HR CHCHCRO

22、-HCl(共轭)Cl-H+R CHCHCRO(共轭)74CH3CH3COCH3CH3COClAlCl3+H3CCHH3CCH2CH2COCl+AlCl3HCCHCCl4CHCCH2CHClCHCH3CH3O62-80%75RC CHOXYH2CXYRCClO+B:-NO2-COR-SO2R-COOR-CN-SOR-PhH2CXY76机 理H3CCH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH2COCORH3CCHCCOOHOCORHH2O-CO2脱 酯 基NH4Cl/NH4OH脱乙酰基H2CCOOEtCOR77ClCOCl+CH3COCH2CO

23、OC2H5ClCOCHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCO CH2COOC2H5H2SO4/H2OClCO CH3氯 苯 乙 酮(氯 喘 定 的 合 成 中 间 体)ClCO CH378ORCRH2COORCArOCHCCArOORRO+EtONa酯 与 不 含-H的 酯 的 缩 合HCCRH2COCOEtROORCRH2COEtONa酯 自 身 缩 合ORCRH2CO+79机 理CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEtCH2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COO

24、EtOB:80CH3COCCHORRCH2CORR碱：用EtONa用Ph3ONa NaH NaNH2(强 碱)强RR溶剂：(甲苯)液氨（质子性溶剂）；石油醚(N,N-二甲基甲酰胺)EtONa/EtOH(质子性溶剂）Ph3ONa/Xylene;DMFNaH/DMF;TolNaNH2/8182HCOOEtCH3ONaHCOCH COOEtFFCH2COOEt+COOEtCOOEtCHCOOEtC COOEtCHCOOEtCOOEtCH2COOEt+EtONaHO83C2H5ONa80-90,回流，10h HCl-COC6H5C-COOC2H5COOC2H5C6H5CHCOOC2H5H+C2H5O

25、CCOOC2H5OC6H5CHCCOOC2H5OCOOC2H584H2CH2CCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtOOEtONaClaisenH2CCH2COOEtCCHOCOOEtCH2COOEtDieckmannH/H2OOO2COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2CO85RCH2CRORCHCCORRORCOOEt+H3CCCH3OH3CCOEtOH3CCH2CCOCH3O+PKa=20PKa=25酮的酸性强86H3CCORH2CCOCH CORR弱酮 与 酯 的 反 应87OCHO例O+HCOOEtNaHEt2O在 酮 的 位 引 入 一 个 醛

26、 基EtOCCOEtOOClCHCNCOCOOEtClCHCNCOOEtClCH2-CN+EtONa-CO88HNOHNHN89HC CH NRCClOHCCORCHNH2OHCCORCO90H3CCHH3CCHOOHN+CH3COClH2OOCH3NHCH3NCH3OCRO+H2ORCOClH3CCH3CCHONH3CCH3CCHCOCH3OCNHHHHH在同一个平面上位阻太大9192引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应（请记下）例例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应ClNO21NaOH,H2O2H2O,H+OHNO2OHNH2OHNHCCH3H2,Ni(CH3CO)2OO93