上市后药品安全性研究课件.ppt

1、学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来2022年10月31日星期一上市后药品安全性研究上市后药品安全性研究詹思延教授詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来提纲n概述n研究方法n设计原则上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来看到的：看到的：大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效看不到的看不到的：人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADR.上市前临床试验上市后风险评估上市后风险评估上市后监测和药物流行上市后监测和药物流行病学

2、研究病学研究上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来组织机构的诞生标志学科的形成n1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药品不良反应监测中心。n由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80年代应运而生。n国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。n我国也于1995年成立了中国药学会药物流行病学分会。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改

3、变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学pharmacoepidemiologynPharmacology:研究药物与人体相互作研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。在人体内的安全有效性。nEpidemiology:研究疾病和健康在人群研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。之一。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学pharmacoepidem

4、iologyn“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（PortaPorta和和HartzemaHartzema，19871987）；）；n“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988Last 1988）；）；n“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群

5、中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的健质量的目的”（HartzemaHartzema，TilsonTilson，ChanChan，20082008）。）。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学的研究内容 n药物安全性评价药物安全性评价n对对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风险管理提供依据；险管理提供依据

6、；n通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；n药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立。用药人群数据库的建立。n药物有效性评价n药物利用研究n药物经济学评价上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来主要用途（1）1.补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息量化量化已知已知ADR发生率或是有效效益的频率发生率或

7、是有效效益的频率(1)精确度更高；精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。比较并评价新药是否更优于其它常用药物。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；了解人群中药物

8、利用的情况；(3)卫生经济学评价。卫生经济学评价。3.总体贡献总体贡献 (1)确保用药安全确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务履行伦理和法律的义务上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来分析性研究研 究 方法原始研究二次研究观察性研究描 述 性 研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设常用研究方法上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来研究方法本身并无严格的高下之分，应根

9、据临床问题选择最合适的设计类型。医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。不同研究方法不同研究方法在寻找医学证据体系中的价值辨析在寻找医学证据体系中的价值辨析中华内科杂志2010年12月第49卷第12期11上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来发现安全性信号上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来病例报告病例报告n药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。n病例报告没有对照组

10、，不能进行因果关系的确定。n一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。BMJ 2006;332:335-9.上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来病例系列研究（Case Series）n是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行评价的描述性研究方法。n这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。n药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。n但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响，因果关系论证的力度较弱。Statin-associated muscl

11、e-related adverse effects:a case series of 354 patients.(Cham S,et al.Pharmacotherapy.2010 Jun;30(6):541-53.上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来处方序列分析（prescription sequence analysis）n假设：某种药物A怀疑会引起不良事件,而不良事件本身需接受药物B治疗。n从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。n在所有用药物A的患者中,再识别出使用药物A过程中所有用了药物B的患者并对其计数。n如果药物A不会引起需药物B治疗

12、的不良事件的假设无效时，使用药物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。n扩展方法：处方序列对称分析（prescription sequence symmetry analysis）上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them:a sequence symmetry analysisnBACKGROUND:nThe use of diuretics,statins,and inhaled long-acting 2-agonists

13、(LABAs)is linked to muscle cramps but largely by anecdotal evidence.This study sought population-level data to better evaluate these associations.nMETHODS:nLinked health care databases containing prescribing information(Dec 1,2000,to Nov 30,2008)about 4.2 million residents of British Columbia,Canada

14、,were evaluated using sequence symmetry analysis to determine in adults 50 years or older whether new quinine prescriptions(initiations of cramp treatment)increase in the year following diuretic,statin,or LABA starts.nThe statistic of interest was the sequence ratio:the number of quinine starts in t

15、he year following index drug introduction compared with the number of quinine starts in the preceding year(adjusted for age and time trends in population prescribing).Garrison SR,et al.Arch Intern Med.2012 Jan 23;172(2):120-6.上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Nocturnal leg cramps and prescript

16、ion use that precedes them:a sequence symmetry analysisnRESULTS:nAdjusted sequence ratios(95%CIs)for the 3 drug classes were n1.47(1.33-1.63)for diuretics,n2.12(1.61-2.78)for potassium sparing,n1.48(1.29-1.68)for thiazidelike,n1.20(1.00-1.44)for loop.n1.16(1.04-1.29)for statins,n2.42(2.02-2.89)for L

17、ABAs.n2.17(1.56-3.02)for LABAs alone n2.55(2.06-3.12)for LABAs-corticosteroids.nCONCLUSIONS:Cramp treatment was substantially more likely in the year following introduction of LABAs,potassium-sparing diuretics,or thiazidelike diuretics,and 60.3%of quinine users(individuals experiencing cramp)receive

18、d at least 1 of these medications during a 13-year period.Garrison SR,et al.Arch Intern Med.2012 Jan 23;172(2):120-6.上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来 信号的挖掘Signal detection of rosuvastatin compared to other statin

19、s:data-mining study using national health insurance claims database.（Choi NK,et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.2010 Mar;19(3):238-46.）上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比报告比值比(reporting odds ratio,ROR)=AD/BC 荷兰荷兰比例报告比比例报告比(proportional reporting ratio,PRR)=A/(A+C)/B/(

20、B+D)英国英国信息成分（信息成分（information component,IC）贝叶斯判别可信区间递进贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（神经网络模型（BCPNN）-WHO相对比值比相对比值比(Relative Rate,RR)-FDA信号的挖掘上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来眼葡萄膜炎与利福布丁眼葡萄膜炎与利福布丁 比例报告比例报告比比(PRR)=(41/55)/(754/592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740,P0.0000 报告比值比报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=229

21、9 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000数据来源：数据来源：UK Yellow Card databasePRRPRR或或ROR 10ROR 10提示高度相关提示高度相关眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎所有其他事件所有其他事件合计合计利福布丁利福布丁411455所有其他药物所有其他药物754591 958592 712信号的挖掘上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来安全性信号的检验上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来 病例对照研究（病例对照研究（Case-Control Studies）对照对照回顾

22、性回顾性(历史性历史性)收集暴露资料收集暴露资料暴露暴露(a)未暴露未暴露(d)病例病例确定病例和对照确定病例和对照暴露暴露(b)未暴露未暴露(c)Odds Ratio(OR)=a*d b*c优点优点:费用低费用低 时间短时间短 疾病诊断明确疾病诊断明确缺点缺点:时序？时序？暴露真实性？暴露真实性？偏倚较多偏倚较多 解释解释:OR 1 危险因素危险因素?OR 3倍正常值上限，或倍正常值上限，或TB2倍正常值上限倍正常值上限ATLI发生率 2.55%150万的投入万的投入上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来基因多态性-嵌入式病例对照研究（1:4 匹配）

23、变量变量ATLI 病例组病例组(N68)对照组对照组(N272)P值值性别（男性别（男/女）女）50/18200/72治疗史（初治治疗史（初治/复治）复治）58/10232/40年龄（岁）年龄（岁）*45.916.2(18.0-77.0)45.616.3(14.0-79.0)0.902体重（体重（风险。n2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来NEJM,

24、2007;356上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Lancet 2009，373（9678）：1849 上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来meta分析为什么会遭到质疑？Can the pooling ofDifferent trials to testDifferent questions aboutDifferent patient populations usingDifferent protocol criteria and yieldingDifferent results be useful?

25、R.D.Gelber,Harvard Medical School 上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Meta分析的统计学本质：权重平均上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Meta分析到底是什么？nMeta分析是对既往针对同一问题的研究结果的回顾，实际上是一种观察性研究设计；n不仅不能排除原始研究中存在的偏倚，当原始研究质量不高时，合并的结果会遭受“垃圾进、垃圾出”的质疑；n而且在文献查找、选择、资料提取和统计分析过程中，如果处理不当，还会引入新的偏倚，导致合并后的结果歪曲了真实的情况。上市后药品安全性研

26、究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL,Zhan SY,BMJ.1999,319:160-161）发表偏倚事先注册上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来科学设计和严格实施meta分析nA questionnProtocolnCheck need,state objectives outline eligibility criteria protocolnSearch for studiesnAssess for inclusionCompile dataset(quality,

27、data extract)nAnalyses results nHeterogeneity test,meta-analysis,sensitivity,subgroup analysis?nStructured report of reviewStage I Planning the reviewStage II Conducting a reviewStage III Reporting and dissemination 1.Preparation of proposal for review2.Development of review protocol3.Identification

28、 of research4.Selection of studies5.Study quality assessment6.Data extraction7.Data synthesis8.Report and recommendations9.Getting evidence in practicehttp:/www.york.ac.uk/inst/crd/dialogsearch.htm上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Cumulative Meta-analysisnRisk of cardiovascular events and rofe

29、coxib:cumulative meta-analysis(Jni P et al.The Lancet,2004;364(9450):2021-9)上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来nnetwork meta-analysisnmixed treatment comparisonnmultiple treatments meta-analysis A BC塞 来 昔布萘普生依 他 昔布安慰剂鲁 米 昔布布洛芬双氯芬酸罗非昔布23132362633417种非甾体抗炎药的Network meta分析 上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改

30、变命运,知识创造未来知识创造未来上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来循证医学的证据金字塔循证医学的证据金字塔干干预预效效果果评评价价的的临临床床证证据据分分级级上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来评价AE/安全性的证据分级(供参考)：安全性 or ADR1a1b1c同质 队列研究或病例对照研究的系统评价以人群为基础的队列研究或病例对照研究(可信区间窄）全或无病案系列，大样本多中心RCT2a2b2c小样本RCT 临床对照试验或以医院为基础的队列研究以医院为基础的病例对照研究3a3b生态学研究病例系列或病例报告

31、4基于个人经验未经严格论证的专家意见5动物实验或体外实验Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学设计原则n明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；n根据研究目的选择正确的研究方法；根据研究目的选择正确的研究方法；n在研究设计过程中要始终坚持四项原则在研究设计过程中要始终坚持四项原则n代表性代表性n可靠性可靠性n可比性可比性n显著性显著性上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1

32、/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学特殊问题 明确定义药物暴露明确定义药物暴露 n对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定给予明确的规定;n应当尽量使用客观和定量的指标加以描述应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;n出示药品包装，查阅病历及原始处方出示药品包装，查阅病历

33、及原始处方;n必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学特殊问题 明确定义异常结局明确定义异常结局 n疾病发生的时间要明确定义疾病发生的时间要明确定义n研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；n还要考虑疾病的严重程度。还要考虑疾病的严重程度。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学特殊问题 注意控制混杂因素注意控制混杂因素 n药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、药物暴

34、露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Seeger JD,et al.Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 109%Risk Increase(RR=2.09,1.58-2.76)Statin Non-InitiatorsStatin Initiators31%Risk

35、Reduction(RR=0.69,0.52-0.93)Statin Non-InitiatorsStatin InitiatorsUse of Propensity Score Technique to Account for Exposure-Related Covariates:An Example and Lesson上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Use of Propensity Score Technique to Account for Exposure-Related Covariates:An Example and Less

36、onSeeger JD,et al.Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来Use of Propensity Score Technique to Account for Exposure-Related Covariates:An Example and LessonSeeger JD,et al.Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学特殊问题 正确使用统计分析方法正确使用统

37、计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。分组不正确，可能得出错误的结论。上市后药品安全性研究詹思延教授学习改变命运学习改变命运,知识创造未来知识创造未来药物流行病学特殊问题 谨慎地解说研究结果谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。理地解说，以免引起公众不必要的混乱。上市后药品安全性研究詹思延教授