化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求课件.ppt

1、注射剂剂型选择及规格的合理性和注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；必要性；注射剂处方及工艺研究的基本技术注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；要求；注射剂质量研究、标准制定及稳定注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究的基本技术要求；性研究的基本技术要求；C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性理化性质：溶解度、理化性质：溶解度、pKapKa、分配系数、吸湿性、分配系数、吸湿性、晶型等；晶型等；稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性；态下的稳定性和配伍稳定性；生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；生物学特性

2、：吸收、分布、代谢、消除等；例如例如：首过效应明显的药物适宜开发为非口：首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂；服制剂；C临床治疗的需要临床治疗的需要需快速起效的药物可考虑注射剂需快速起效的药物可考虑注射剂;如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要 处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产 品，尽量不选择静脉给药；品，尽量不选择静脉给药；C临床用药的顺应性临床用药的顺应性医生用药的方便性医生用药的方便性患者使用的顺就性患者使用的顺就性制剂工业化生产的可行性及生产成本等；制剂工业化生产的可行性及生产成本等；长期用药的药物，不

3、宜首选注射剂；长期用药的药物，不宜首选注射剂；浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为合浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为合 适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不不 规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道道 反应；临床上多为联合用药）反应；临床上多为联合用药）（二）注射剂具体剂型选择原则（二）注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型u首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌首先要考虑被选剂型可

4、采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（端灭菌工艺（F08F08），并保证），并保证SAL10SAL10-6-6 小容量注射剂小容量注射剂u对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺艺(F08F08）且临床必需注射给药的品种，可考）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型虑选择采用无菌生产工艺的剂型 粉针剂或部分小容量注射剂粉针剂或部分小容量注射剂 部分止吐药部分止吐药 耐受终端灭菌工艺耐受终端灭菌工艺 小容量注射剂小容量注射剂 粉针剂粉针剂盐酸伊立替康盐酸伊立替康

5、 无法耐受无法耐受F08F08终端灭菌条件，终端灭菌条件，采用过滤除菌采用过滤除菌+无菌灌装无菌灌装 大容量注射剂大容量注射剂对于由其他给药途径改为注射给药途径的对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种；由普通注射剂改为特殊注射剂的品品种；由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势；明所改剂型的特点和优势；u剂型合理性评价：剂型合理性评价：临床开发的必需性临床开发的必需性权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水

6、平、工业生产的可行性、临床使用的方便性，工业生产的可行性、临床使用的方便性，在其中选择最优剂型在其中选择最优剂型u规格合理性评价：规格合理性评价：临床用药的合理性临床用药的合理性临床用药的方便性临床用药的方便性原料药质量控制原料药质量控制u创新性药物创新性药物 符合注射用原料药的一般要求，重点关注：符合注射用原料药的一般要求，重点关注：申报临床：申报临床：关注注射给药途经的非临床安全性研究所用关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药用于制备临床研究用样品的原料药 在有关物质的种类和含量方面，不得超过非在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床

7、安全性研究用样品的相关指标。临床安全性研究用样品的相关指标。原料药质量控制原料药质量控制申报生产时申报生产时应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。性研究结果。原料药的上市质量标准原料药的上市质量标准有关物质的限度有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考考化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则用于粉末直接分装的原料药用于粉末直接分装的原料药工艺中应采工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、

8、用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。符合规定。非创新性药物：非创新性药物：采用购买已批准上市的注射用原料药申报注采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料的详细资料采用新研制的原料药申报注射剂者采用新研制的原料药申报注射剂者与制剂同时申报原料药与制剂同时申报原料药按照注射用原料药的要求提供规范完整的按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料申报资料

9、原料药经技术审评符合要求是其注射制剂原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。批准临床注册的必要条件。若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。对比研究资料等。精制目标精制目标降低杂质含量，使其符合注降低杂质含量，使其符合注射用要求，射用要求，杂质研究杂质研究化学药品杂质研究的技术化学药品杂质研究的技术

10、指导原则指导原则辅料选用的基本原则辅料选用的基本原则（1 1）应采用符合注射用要求的辅料；）应采用符合注射用要求的辅料；（2 2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；的种类及用量应尽可能少；（3 3）应尽可能采用注射剂常用辅料。）应尽可能采用注射剂常用辅料。使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料来源及质量控制的详细资料使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应

11、按新辅料与制剂一并申报。均应按新辅料与制剂一并申报。（1 1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品进口药品注册证注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。前所用辅料应获得进口注册。（2 2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进

12、口的辅料，可合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据，必要时还应进行相关的标准的制定依据，必要时还应进行相关的安全性试验研究。安全性试验研究。上市后药品改变辅料上市后药品改变辅料l注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按关内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。补充申请进行申报。l为尽量减少注

13、射剂灭菌前的微生物负荷，为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。制。u处方组成的考察处方组成的考察原料药的理化性质、生物学性质，为处方设原料药的理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。计提供依据。理化性质理化性质：外观色泽、外观色泽、pH、pKa、熔点、熔点、水分、溶解度、油水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在水分配系数等，以及在固态和固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况的稳定性情况、所含杂质情况生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药生物学性质（如在生理环境下的

14、稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）u辅料的理化性质辅料的理化性质可能影响制剂质量可能影响制剂质量已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理用量范围用量范围为处方设计提供科学依据为处方设计提供科学依据相容性研究相容性研究药物与拟用辅料之间、不同辅料药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。互作用的辅料。合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围辅料用量超出常规用辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，量且无文

15、献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。以验证在所选用量下的安全性。改变给药途径改变给药途径充分证明在注射途径下的安全充分证明在注射途径下的安全性性u处方设计处方设计处方设计应在上述对药物和辅料有关研究处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原

16、、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。制剂质量的关键因素。工艺的验证：制备工艺应当经过验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证 工艺研究阶段验证工艺研究阶段验证 放大生产阶段验证放大生产阶段验证工艺研究阶段的验证工艺研究阶段的验证通过对多批样品制备过程的分析，以及对制通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和程本身是否稳定

17、，是否易于控制进行验证和评价。评价。放大生产阶段的验证放大生产阶段的验证目的：考察所采用的制备工艺在规模化生目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价产进行验证和评价方法：应至少在确定的工艺条件下制备三方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模实际

18、生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。不同，应重新进行工艺验证。u大容量注射剂大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012F012）；）；如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法用残存概率法(8F012)(8F012)，但均应保证产品，但均应保证产品灭菌后的灭菌后的SALSAL不大于不大于1010-6-6。采用其它采用其它F0F0值小于值小于8 8的终端灭菌条件的工艺，的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量如产品不能耐受

19、终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。大容量注射剂。u粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂装的粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证保证SALSAL不大于不大于1010-3-3。这主要依赖于无菌生。这主要依赖于无菌

20、生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（范（GMPGMP）的要求进行生产与验证。）的要求进行生产与验证。u小容量注射剂小容量注射剂应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。冻干粉针剂。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭

21、菌工辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。u大容量注射剂大容量注射剂应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。生产线验证一并进行。主要包括以下试验：主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；热穿透试验

22、；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（灭法（F012F012）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。试验。培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表批，每批的批量详见表1 1，每瓶产品均应进，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见

23、表表1 1。表表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准 批量（瓶）批量（瓶）3000 475063007760允许染菌的数量（瓶）允许染菌的数量（瓶）01 23u无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量

24、保证。产的重要质量保证。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表灌装的批数、批量与合格标准见表1。u小容量注射剂小容量注射剂采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干粉针剂粉针剂对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中

25、污染的微生工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。目需全面，相关方法需验证。u质量研究内容的确定质量研究内容的确定通用性项目：中国药典、指导原则等通用性项目：中国药典、指导原则等例如：例如：pHpH值值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜

26、色）、有关物质、细菌内毒素液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。针对性项目：与剂型、具体品种等相关针对性项目：与剂型、具体品种等相关例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质性、升压物质、降压物质关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情能影响产品安全性和有效性

27、的辅料时，应视具体情况进行定量检查。况进行定量检查。u方法学研究方法学研究常规项目：现行版药典收载的方法常规项目：现行版药典收载的方法例如：例如：pHpH值值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内水分、渗透压、细菌内毒素毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。质、不溶性微粒、重金属。方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法的修订：试验或文献的依据方法的修订：试验或文献的依据新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相

28、应新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性的方法学验证以证实所选择方法的可行性u与具体品种相关的检测方法与具体品种相关的检测方法例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法的建立与验证可参考相关指导原则：的建立与验证可参考相关指导原则：化学药物质量控制分析方法验证指导原则化学药物质量控制分析方法验证指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则现行版现行版中华人民共和国药典中华人民共和国药典附录中有关的附录中有关的指导原则指导原则u质量

29、标准的制定（项目、限度）质量标准的制定（项目、限度）项目的确定项目的确定质量标准的主要项目为：药品名称，含量限质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、度、性状、鉴别、pHpH值值/酸碱度、渗透压、澄酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌水分（注射用粉末）、细菌内毒素内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。定、类别、规格、贮藏、有效

30、期。u质量标准的制定（项目、限度）质量标准的制定（项目、限度）项目的确定项目的确定抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。压物质等项目。关注问题：根据研究结果确定是否对抗氧剂、关注问题：根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。测项目。特别关注质量标准中和产品安全性、有效性特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。相关的项目是否全面。限度的确定限度的确定常规检查项：参考现行版药典常规检查项：参考现行版药典与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，与具体品种

31、相关的检测项目，例如有关物质，其限度的确定需要有试验或文献依据，具体其限度的确定需要有试验或文献依据，具体要求可参阅要求可参阅化学药物杂质研究的技术指导化学药物杂质研究的技术指导原则原则、化学药物制剂研究基本技术指导化学药物制剂研究基本技术指导原则原则等相关的技术指导原则。等相关的技术指导原则。u关注问题：杂质限度关注问题：杂质限度创新性药物：基于杂质安全性评价的结果。创新性药物：基于杂质安全性评价的结果。对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质

32、检测结果、质量标准的控制要求，其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为杂质限度的确定提供依据。杂质限度的确定提供依据。对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须与上市产品（原则上为原发厂产品）通

33、过质量对比研与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研究确定限度的合理性。究确定限度的合理性。原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限

34、度内，以艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以保证注射剂的安全性。保证注射剂的安全性。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。稳定性研究的试验设计稳定性研究的试验设计样品批次和规模样品批次和规模包装和放置条件包装和放置条件考察时间点考察时间点考察项目通常应包括性状、考察项目通常应包括性状、pHpH值值/酸碱度、澄清度酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关

35、物质、与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。料含量的变化情况。u注射剂稳定性试验研究注射剂稳定性试验研究影响因素试验、加速试验和长期试验影响因素试验、加速试验和长期试验冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性冻融试验，以确保在低温条件下的稳定

36、性对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应考察临床使用条件下的稳定性考察临床使用条件下的稳定性对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层共挤共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在软袋装注射液，加速试验应在402、RH202的条件下进行。的条件下进行。u稳定性研究结果评价稳定性研究结果评价（1 1）贮藏条件的确定）贮藏条件的确定综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。合分析并确定。对于仿制

37、药注射剂，应根据所进行的稳定性研究对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。辅料质量等提高仿制药的稳定性。（2）包材）包材/容器的确定容

38、器的确定应选取可作为注射剂包材应选取可作为注射剂包材/容器的材料，进行包容器的材料，进行包材材/容器相容性研究，初步确定包材容器相容性研究，初步确定包材/容器的选择容器的选择范围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加范围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。密封性的考察。（3）有效期的确定）有效期的确定注射剂的有效期应以长期试验的结果来确注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测数据仍定。确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。点。