1、药物生殖和发育毒性作用药物生殖和发育毒性作用反应停事件反应停事件 (沙利度胺沙利度胺;酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮)1957 1961一、生殖毒性和发育毒性常用的术语一、生殖毒性和发育毒性常用的术语二、药物生殖毒理学二、药物生殖毒理学1、男性生殖毒理学、男性生殖毒理学1.1 精子发生易感性精子发生易感性与与1.2 1.2 下丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴激素调节性腺轴激素调节 下丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴：性腺轴：2、女性生殖毒理学、女性生殖毒理学2.1 卵细胞毒性卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药和排卵。如抗癌药-白消安白消安。2.2 卵
2、巢体细胞和生殖道毒性卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩卵巢体萎缩环氧树脂、呋喃妥因环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩输卵管和子宫萎缩镉镉2.3 生殖功能激素调节和相关毒性生殖功能激素调节和相关毒性 下丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴性腺轴:促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 （GnRH）黄体生成素黄体生成素LH 促卵泡素促卵泡素FSH 雌激素及孕激素雌激素及孕激素（断奶或出生周）（断奶或出生周）给予受试物到周给予受试物到周 观察三个月，喂饲普通饲观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 观察三个月，喂饲普通饲观察三个月，喂饲普
3、通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 F F断奶，检查发育情况断奶，检查发育情况F F出生，每窝留只幼仔出生，每窝留只幼仔F F交配交配断奶，给予受试物断奶，给予受试物F F（每窝选留幼仔只，雌雄各半）（每窝选留幼仔只，雌雄各半）第第-周周雌雄交配雌雄交配出生第周给予受试物（出生第周给予受试物（F F）5、致发育毒性药物、致发育毒性药物 生殖系统癌症生殖系统癌症4 4、烟碱、烟碱5 5、中草药、中草药 焦点：药用空心胶囊铬超标n国家食品药品监督管理局19日公布了药用空空心胶囊铬超标事件心胶囊铬超标事件的第一批抽检结果。在第一批抽检的33个品
4、种42个批次中，有23个批次不合格。44n经查实，浙江省新昌县卓康胶囊有限公司、浙江省新昌县华星胶囊厂、浙江新大中山胶囊有限公司存在严重违法违规严重违法违规行为，国家食品药品监管局已责成浙江省食品药品监管局按照法定程序，吊销吊销上述企业的药品生产许可证。45n药用空心胶囊在我国实行许可管理。药用空心胶囊生产企业必须取得药品生产许可证，采购的明胶应符合药用要求采购的明胶应符合药用要求，经检验合格后方可入库和使用。生产的产品应由企业质量管理部门检验合格后才能出厂销售。一旦用的原料不符合国家标准所规定的要求，就是一种违法行为。46 明胶明胶n明胶明胶(Gelatin）是胶原的水解产物，是一种无脂肪的
5、高蛋白，且不含胆固醇，是一种天然营养型的食品增稠剂。47n药用明胶、食用明胶和工业明胶药用明胶、食用明胶和工业明胶，从原料来源看，新鲜动物的皮和骨骼皮和骨骼都是明胶的原料，对食品级的、药品级的，规定皮和骨骼都应该是健康的、新鲜的，而且必须是通过检疫的；n从标准来说，药用明胶和工业明胶最明显的区别就是铬的检验铬的检验。工业用的明胶不规定铬检验这一项，而食品和药品用的明胶都规定了铬的检验，而且限度都是一样的，都是2 ppm，方法也基本上一致。48n对于铬的测定，美国药典和日本药典都没有规定，欧洲药典规定是毫克毫克千克千克，而我们中国药典规定的是毫克毫克千克千克中国药典规定的是毫克千克毫克千克，实际
6、上就是要杜绝工业皮革的下脚料混入制造胶囊的原料，把铬作为标记物来控制工业明胶的混入。目前中国药典的空心胶囊的标准，可以说是最严格最严格的标准。49n人体内有三价铬和六价铬，三价铬、六价铬摄入到体内是一个氧化还原的过程。国内外的大量研究资料证明，三价铬的毒性比较小，而六价铬如果长时间、大剂量摄入的话，可以引起肾脏损害，还肾脏损害，还可能有致突变、致癌等作用可能有致突变、致癌等作用。人体铬的主要排泄是通过肾脏排泄肾脏排泄。一般来说，一个健康成年人每天通过肾脏排放铬的能力可达到约毫克。50n从现有有关铬的安全性资料、报道中的胶囊铬最大含量以及病人每天摄入的胶囊数来看，一般认为不会引起人体铬急不会引起人体铬急性中毒和慢性铬蓄积性中毒和慢性铬蓄积。不过，对企业这种违法行为我们要严厉谴责，也希望国家主管部门对此依法严肃处理，确保人们用药安全。”51 注意事项注意事项n药用胶囊有多种种类，根据药品的性质有“缓释胶囊缓释胶囊”、“控释胶囊控释胶囊”、“肠溶胶肠溶胶囊囊”等多种。有的药品需要用胶囊来控制内含药物以恒速释放，就需要用“控释胶囊”；有的药物需要缓慢释放，就需要用“缓释胶囊”。患者随意使用胶囊，不但药效大打折扣，还有可能对身体健康带来身体健康带来隐患隐患。52
