甾体激素药物课件.pptx

1、甾体激素药物内 容 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素 第三节第三节 雄激素、同化激素、抗雄激素雄激素、同化激素、抗雄激素 第四节第四节 孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素 第五节第五节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素第一节第一节 概概 述述（Introduction）四并环母核结构的化合物四并环母核结构的化合物 环戊烷并多氢菲母核环戊烷并多氢菲母核 123456781011121314151617ABCD甾烷9 甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内内源性物质源性物质，在维持生命、调节性功能、对机体发育、，在维持

2、生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。主要有用。主要有性激素和肾上腺皮质激素性激素和肾上腺皮质激素。甾体激素与激素受体结合成复合物，再与甾体激素与激素受体结合成复合物，再与DNADNA上特上特定的核苷酸序列相互作用、诱导定的核苷酸序列相互作用、诱导mRNAmRNA的合成，的合成，mRNAmRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，导致再进一步诱导特异蛋白的合成，导致激素效应激素效应的产生的产生。作用机制：一、甾类化合物结构类型与命名一、甾类化合物结构类型与命名1、按化学结构分类、按化学结构分类甾烷具有环戊烷多氢菲母

3、核。CH3CH3CH3181918CH3CH3CH317202113101313101918雌甾烷类雄甾烷类孕甾烷类性激素女性激素雄性激素甾体激素肾上腺皮质激素 糖皮质激素盐皮质激素雌激素孕激素2 2、按生理作用分类：、按生理作用分类：RHOHRHHOHOHR反-反-反顺-反-反顺-反-顺 本节中介绍的甾体激素药物都是反本节中介绍的甾体激素药物都是反-反反-反式构反式构型的化合物。型的化合物。含含6 6个手性碳，构型取决碳环稠合方式。甾体骨个手性碳，构型取决碳环稠合方式。甾体骨架刚性大，椅、船构象单一。架刚性大，椅、船构象单一。四个环四个环A A、B B、C C、D D可按以下构型分布：可按以

4、下构型分布：甾环构型与命名甾环构型与命名 位取代：表示取代基在平面之上；位取代：表示取代基在平面之下。ABCD1234567981011121314151617ABCD反-反-反二、甾体激素半合成原料及中间体二、甾体激素半合成原料及中间体 上世纪30年代，从动物腺体中分离出雌酚酮、雌二醇、睾丸酮、皮质酮。1931年，15吨男子尿中分离出 15mg雄甾酮（Androsterone）结晶。目前临床使用的甾体激素药物多为半合成品。40年代，以薯芋皂苷元为原料，用工业化技术半合成醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸去氢表雄酮等中间体以及各类激素药物。从薯蓣皂苷元到两个基本中间体其他半合成原料OHOO剑麻皂素OHOO

5、O番麻皂素HO胆甾醇HO豆甾醇三、甾体激素的体内生物合成CH3HOCH3H3CCH3CH3胆胆固固醇醇CH3HOCH3H3CO孕孕烯烯醇醇酮酮CH3HOCH3H3COOHCH3OCH3H3CO孕孕激激素素CH3HOCH3O去去氢氢表表雄雄酮酮CH3OCH3O雄雄甾甾二二酮酮CH3HOO雌雌酚酚酮酮CH3HOOH1 17 7-羟羟孕孕烯烯醇醇酮酮雌雌二二醇醇CH3OCH3OH睾睾丸丸酮酮CH3OCH3HOH5 5-去去氢氢睾睾丸丸酮酮CH3OCH3HOOOH氢氢化化可可的的松松CH3OCH3HOOOH1 11 1-脱脱氧氧可可的的松松HO11第二节第二节 雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素（Est

6、rogens and Antiestrogens）雌激素促进和维持女性生殖器官和副性征雌激素促进和维持女性生殖器官和副性征的发育，主要治疗更年期综合症、卵巢功能不的发育，主要治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症。全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症。本节主要内容：本节主要内容：一、甾体雌激素一、甾体雌激素二、非甾体雌激素二、非甾体雌激素三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂一、甾体雌激素一、甾体雌激素 (Steroidal Estrogens)雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它们的代谢产物。（最早被发现的雌激素）雌二醇活性最

7、强，雌酮及雌三醇的活性分别是它的1/3和1/10。CH3HOOCH3HOOHCH3HOOHOH雌酮雌酮 雌二醇雌二醇 雌三醇雌三醇雌二醇 Estradiol 体内代谢：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不能口服，作用时间短；药效特点：极强的活性，10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性 CH3HOOH雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇 雌酮的合成（雌酮还原就可得雌二醇）：雌二醇的结构改造 17位乙炔化之后得到炔雌醇 进一步将3-位酚羟基改造成为环戊醚，得炔雌醚。尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚。目的是便于口服、能够长效、作用专一、副作用少。炔雌醇 炔雌醚 尼尔雌醇OHHOH3CCH3OH

8、HOH3CCH3OOHHCH30.72nm1.45nm1.45nm 顺式己烯雌酚 反式己烯雌酚 雌二醇二、非甾体雌激素二、非甾体雌激素 (Nonsteroidal Estrogens)斯库勒（斯库勒（SchuelerSchueler）假说：在大体积刚性和惰性的母环）假说：在大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团间的距离应是上，两端的两个能形成氢键的基团间的距离应是1.45nm1.45nm，符，符合此条件具有雌激素活性。有些二苯乙烯类化合物能满足此合此条件具有雌激素活性。有些二苯乙烯类化合物能满足此要求，如：要求，如：顺式己烯雌酚没有雌激素的活性（相应的距离顺式己烯雌酚没有雌激素的

9、活性（相应的距离为为0.72nm）反式己烯雌酚反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）OHH3CCH3HO 药效特点：活性比雌二醇强。口服有效，药理除与雌二醇相同外，有时作为事后应急避孕药。（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚己烯雌酚的合成三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂 从二苯乙烯类化合物（如己烯雌酚）发展得到了三苯乙烯类化合物。其化学结构差别不大，生理活性却有较大的差别。三苯乙烯类仅有很弱的雌激素活性，却有明显的抗雌 激素活性。OHH3CCH3HOONCH3ClCH3氯米芬 己烯雌酚枸橼酸氯米芬（Clomifene

10、Citrate）性质：有顺反两种几何异构体，其Z-异构体具雌激素样活性，而E-异构体具有抗雌激素活性。药用为两种异构体的混合物，反式异构体约占3050,为部分激动剂。药效特点：本品对卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用于不孕症的治疗，本品诱发排卵成功率高达2080。N，N-二乙基-2-4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基乙胺枸橼酸盐ONCH3ClCH3OHOHOOOHOHO.枸橼酸氯米酚的合成选择性雌激素受体调节剂（SERMs）雷洛昔芬是第一个选择性雌激素受体调节剂：对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用对骨骼的雌激素却产生激动作用用于骨质疏松的治疗。SHOOOOHN雷洛昔芬（Raloxife

11、ne）雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素促进雄性及副性征发育。蛋白同化作用促进体内蛋白质的合成代谢作用（同化作用），使肌肉发达，体重增加。第三节第三节 雄性激素、同化激素、抗雄性激素雄性激素、同化激素、抗雄性激素（Androgenic,Anabolic Hormones and Androgen Antagonists）丙酸睾酮（丙酸睾酮（Testosterone Propionate）CH3CH3OOOCH317-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-one propionate作用特点：口服后在胃肠道内几乎不被吸收。作用特点：口

12、服后在胃肠道内几乎不被吸收。制成丙制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用。进入体内后酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用。进入体内后逐渐水解放出睾酮。逐渐水解放出睾酮。、雄性激素、雄性激素 (Androgens)丙酸睾酮合成：生物转化 二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式 4雄烯二酮活性很小 是睾酮在体内的贮存形式 不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外 活性比：二氢睾酮：睾酮：4雄烯二酮=150：100：10 OOH5-还原酶17-脱氢酶OOHHOOOOH二氢睾酮4-雄烯二酮睾酮睾酮123456781011121314151617ABCD甾烷9睾酮衍生物 作为雄性激素替补治疗药物 结构修饰的目的

13、 为了使用方便和长效 戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物 可每周或每月使用一次 OORR=-COC4H7 戊酸酯R=-COC10H21 十一烯酸酯 睾酮的17-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。甲睾酮（甲睾酮（Methyltestosterone）：）：CH3CH3OOHCH317二二、同化激素、同化激素 蛋白同化作用有很多适应症，对雄性激素结构改造的主要目的是为获得蛋白同化激素。主要类型有：睾丸酮类及甲睾酮类；氢睾酮及氢甲睾酮类；19-去甲睾酮类；雄甾杂环、扩环类及其他。常见的雄性激素及蛋白同化激素化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾丸素Testoster

14、one propionate11120100/周氯司替勃（醋酸氯睾酮）Clostebol0.850.18.550/天雄诺龙（氢睾酮）Androstanolone2.51.531.650/天屈他雄酮Drolban20.54100/月苯丙酸诺龙*Nandrolone Phenylpropionate1.50.15101025/月甲基睾丸素Methyltestosterone1111020/天美雄酮Methandienone2.140.573.75/天羟甲烯龙（康复龙）*Oxymetholone4.090.3910.5510/天司坦唑醇*Stanozolol300.2512046/天乙雌烯醇（去氧乙

15、诺酮）*Ethylestrenol30.215216/天注：注：M=M=蛋白同化活性，蛋白同化活性，A=A=雄性活性，雄性活性，*为蛋白同化激素。为蛋白同化激素。M MA A称为分化指数。分化指数愈大表示同化活性愈明显。称为分化指数。分化指数愈大表示同化活性愈明显。OOOOOOHOOHClOHOHO氯司替勃Clostebol屈他雄酮Drolban苯丙酸诺龙Nandrolone Phenylpropionate美雄酮Methadienone司坦唑醇Stanozolol乙雌烯醇Ethylestrenol羟甲烯龙OxymetholoneHOHHNNOHOHO常见的雄性激素及蛋白同化激素的结构常见的雄

16、性激素及蛋白同化激素的结构蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性的结构专一性很强 对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A环取代A环姘环等修饰 未能得到无雄性活性的药物 苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylproplonate）CH3OOO17-羟基雌甾羟基雌甾-4-烯烯-3-酮苯丙酸酯酮苯丙酸酯(17)-17-Hydroxyestr-4-en-3-one Phenylproplonate 苯丙酸诺龙合成：三、抗雄激素药物三、抗雄激素药物 (Androgen Antagonists)NHOHNONHOHNOCF3CF3Fi

17、nasterideDutasterideNHOHNOPNU-157706CF3CF3按作用机制抗雄激素药物可分为：按作用机制抗雄激素药物可分为：抑制雄激素生物合成的抑制雄激素生物合成的5 5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂非那雄胺非那雄胺 度他雄胺度他雄胺 OOH5-还原酶17-脱氢酶OOHHOOOOH二氢睾酮4-雄烯二酮睾酮在体内的活性形式睾酮在体内的活性形式雄性激素受体拮抗剂：雄性激素受体拮抗剂：能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄激素在其敏能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。临床用于治疗痤疮，前列腺增生和前列腺感组织的效应。临床用于治疗痤疮，前列腺增生和前列腺癌。代表药物有

18、氟他胺（癌。代表药物有氟他胺（FlutamideFlutamide）。）。氟他胺氟他胺F3CO2NHNOH3CCH3 孕激素为孕激素为维持妊娠维持妊娠所需要的二十一碳类固醇激素，所需要的二十一碳类固醇激素，对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周期及保持妊娠等起重要的作用。期及保持妊娠等起重要的作用。孕激素可用于替补疗法，成为主要的女用甾体口服孕激素可用于替补疗法，成为主要的女用甾体口服避孕药。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及避孕药。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征女性生理特征。孕激素类药物分为孕激素类药物分为孕酮类孕酮类和和

19、19-去甲睾酮两类去甲睾酮两类。抗孕激素，主要拮抗孕激素与受体的作用。抗孕激素，主要拮抗孕激素与受体的作用。第四节第四节 孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素（Progestogens and Antiprogestogens）孕激素 孕酮类孕激素 炔孕酮 黄体酮 甲羟孕酮 甲地孕酮 氯地孕酮 19-去甲睾酮类孕激素 炔诺酮 左炔诺孕酮 双醋炔诺酮 醋炔诺酮 异炔诺酮 醋炔诺酮肟常见孕激素的结构常见孕激素的结构CH3OCH3OCH3CH3OCH3OHCHCH3OCH3OCH3CH3OCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OCH3OCH3OCH3ClOCH3OCH3OCH3AcOCH3OOHO

20、AcOAcCHCHCHCH3OCH3OCH3HONOAcOAcOHCHCHCHCH3OOOCH3CHOOHH3CCH黄体酮炔孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔诺酮双醋炔诺酮醋炔诺酮醋炔醚异炔诺酮醋炔诺酮肟庚酸炔诺酮左炔诺孕酮天然的孕激素黄体酮（Progesterone）CH3OCH3OCH3 孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diol）一、孕酮类孕激素一、孕酮类孕激素 以黄体酮为先导化合物研究口服孕激素：17-羟基黄体酮 在研究皮质激素生物合成过程中，发现17-羟基黄体酮，但无口服活性 经乙酰化后口服活性增加 其口服活性有炔诺酮的1/100 从此开辟出一类黄

21、体酮类口服孕激素 OOOROR=-CH3 乙酸羟孕酮R=-C5H11 己酸羟孕酮CH3OCH3OCH3黄体酮黄体酮的代谢途径进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效 CH3OCH3H3CO黄体酮HOCH3H3COHH5-孕二酮CH3OCH3H3COOH6-羟黄体酮CH3OCH3H3COH20/-羟基黄体酮黄体酮的结构改造 孕酮类化合物失活的主要途径 是6位羟基化、16位和17位氧化 或3，20二酮被还原成二醇 结构修饰在C6及C16位上进行 用烷基、卤素、双键等进行取代 衍生物衍生物-强效口服孕激素强效口服孕激素 17-乙酰氧基黄体酮：乙酰氧基黄体酮：6

22、-甲基衍生物甲基衍生物，即醋酸甲羟孕酮，即醋酸甲羟孕酮 6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮 及及6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮氯衍生物，即醋酸氯地孕酮 醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮17-乙酰氧基黄体酮的乙酰氧基黄体酮的6位取代基对活性的影响位取代基对活性的影响 6醋酸甲地孕酮（醋酸甲地孕酮（Megestrol acetate）CH3OCH3OCH3H3COCH3O6-甲基-17-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯17-Hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione acetate 醋酸甲地醋酸甲地

23、孕酮的合孕酮的合成成炔诺酮（Norethisterone）17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17a）-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）CH3OOHCH二、二、19-去甲睾酮类孕激素去甲睾酮类孕激素 炔诺酮结构特点 属于19-去甲睾酮类孕激素 19去甲基雄甾烷 或19去甲基孕甾烷（将17-乙炔基作为母核一部分）雌甾烷（19位本来就没有甲基）A环保持4-3-酮特征 炔诺酮炔诺酮EthisteroneEthisterone）睾酮的睾酮的1717 位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素

24、活性，且口服有效。口服活性比黄体酮强激素活性，且口服有效。口服活性比黄体酮强1515倍。倍。仍保留仍保留1/101/10睾酮的雄性活性，妇女使用中带来副作用。睾酮的雄性活性，妇女使用中带来副作用。炔诺酮炔诺酮（NorethisteroneNorethisterone）的发现的发现 炔孕酮除去炔孕酮除去1919位甲基后，得炔诺酮，口服孕激素活性比位甲基后，得炔诺酮，口服孕激素活性比黄体酮增强了黄体酮增强了5 5倍。雄性活性只及倍。雄性活性只及睾酮的睾酮的1/20 1/20。治疗剂量。治疗剂量已很少显示男性化副作用。已很少显示男性化副作用。炔诺酮的发现炔诺酮的发现炔诺酮炔诺酮临床应用：口服有效的孕

25、激素，抑制排卵临床上用于临床应用：口服有效的孕激素，抑制排卵临床上用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等孕激素适应证。功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等孕激素适应证。但不用于先兆流产。但不用于先兆流产。炔诺酮（炔诺酮（Norethisterone）炔诺酮的衍生物：炔诺酮的衍生物：醋炔诺酮和庚酸炔诺酮 双醋炔诺醇 醋炔醚 左炔诺孕酮（左炔诺孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-17-乙炔基乙炔基-17-羟基羟基-18-甲基雌甾甲基雌甾-4-烯烯-3酮酮（(17)-(13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one)亦即：亦即

26、：D-18-甲基炔诺酮（甲基炔诺酮（C13构型），构型），比旋度比旋度-30.8（C=l，氯仿）。，氯仿）。mp232236。L-型无效。型无效。左炔诺孕酮的发现左炔诺孕酮的发现 C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的，是由于甾体全合成中，合成发现的，是由于甾体全合成中，合成C-13乙乙基取代化合物较容易。基取代化合物较容易。进行药理试验时发现，更有临床应用价值进行药理试验时发现，更有临床应用价值 第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物。物。左炔诺孕酮临床用途和作用特点左炔诺孕酮临床用途和作用特点临床用途：避孕

27、药。单用或复方配伍。临床用途：避孕药。单用或复方配伍。作用特点：作用特点：孕激素活性增强，孕激素活性增强，其它激素活性下降。血浆清除率明显比其它激素活性下降。血浆清除率明显比 炔诺酮慢。炔诺酮慢。三、抗孕激素三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激素与受体的作用。主要拮抗孕激素与受体的作用。选择性好，副作用较小。选择性好，副作用较小。用于抗早孕和乳腺癌的治疗。用于抗早孕和乳腺癌的治疗。米非司酮（米非司酮（Mifepristone）1982年一法国公司推出米非司酮作为抗早孕药物。年一法国公司推出米非司酮作为抗早孕药物。促进了孕激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体拮抗剂促进了孕激素受体

28、拮抗剂和糖皮质激素受体拮抗剂的发展。的发展。启发了甾体启发了甾体11位引入大基团的更多结构改造。位引入大基团的更多结构改造。米非司酮（米非司酮（Mifepristone）CH3ONH3CCH3OHCH3 11-（4-二甲氨基苯基）二甲氨基苯基）-17-羟基羟基-17-（-丙炔基）丙炔基）-雌甾雌甾-4，9-二烯二烯-3-酮酮(11,17)-11-4-(Dimethylamino)phenyl-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one 第五节第五节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（Adrenocorticoid Hormones）哺乳动物的哺乳动

29、物的肾上腺皮质肾上腺皮质合成和分泌的一类甾体化合成和分泌的一类甾体化合物激素。主要包括糖皮质激素和盐皮质激素，以及合物激素。主要包括糖皮质激素和盐皮质激素，以及少量的性激素。主要功能是调节动物体内的糖代谢和少量的性激素。主要功能是调节动物体内的糖代谢和水盐代谢。水盐代谢。盐皮质激素因临床用途少未开发成药物，但有盐皮质激素因临床用途少未开发成药物，但有盐盐皮质激素受体阻断剂皮质激素受体阻断剂(P263(P263利尿药利尿药)。本节主要介绍糖。本节主要介绍糖皮质激素，主要与皮质激素，主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等密切相关，但它仍具有一些影响水盐代谢的作用，等密

30、切相关，但它仍具有一些影响水盐代谢的作用，可以使钠离子从体内排除困难（钠潴留）而发生水肿，可以使钠离子从体内排除困难（钠潴留）而发生水肿，可看作糖皮质素的副作用。可看作糖皮质素的副作用。孕甾烷基本母核和含有孕甾烷基本母核和含有4-3,20-二酮、二酮、21-羟基功能基，羟基功能基，11-位含有羟基或氧位含有羟基或氧 17位含有羟基时为可的松类位含有羟基时为可的松类化合物化合物 17位无羟基时为皮质酮类化位无羟基时为皮质酮类化合物合物 OOOHHOOH天然肾上腺皮质激素的结构特点天然肾上腺皮质激素的结构特点：主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素可的松可的松 氢化可的松氢化可的松 皮质酮皮

31、质酮去氢皮质酮去氢皮质酮 17-羟基羟基-11-脱氧皮质酮脱氧皮质酮 醛固酮醛固酮 1、1衍生物 2、6-氟及9-氟衍生物 3、16-甲基衍生物 4、21位酯化衍生物 一、肾上腺皮质激素的构效关系一、肾上腺皮质激素的构效关系 OOOHHOOH16916211121.1衍生物 以醋酸氢化可的松为先导化合物以醋酸氢化可的松为先导化合物 在在C 1-2位脱氢（在位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松尼松 抗炎活性增大抗炎活性增大4倍，不增加钠潴留作用。倍，不增加钠潴留作用。A环几何形状改变，增加了与受体的亲和力和改变了环几何形状改变，增加了与受体的亲和力和改变了药代

32、动力学性质药代动力学性质 2、6-氟及9-氟衍生物 活性比未氟代的母体分别增大活性比未氟代的母体分别增大10和和20倍，未增加钠倍，未增加钠滞留作用。滞留作用。引入引入6-氟原子后，可能阻止氟原子后，可能阻止6位的氧化代谢失活。位的氧化代谢失活。醋酸醋酸6-氟代氢化可的松氟代氢化可的松 醋酸醋酸6-氟代泼尼松氟代泼尼松 6-氟衍生物氟衍生物曲安西龙曲安西龙 曲安奈德曲安奈德 氟轻松氟轻松 单纯单纯9-氟代的皮质激素，抗炎活性和钠潴留作用氟代的皮质激素，抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。同时增加，无实用价值。C16引入羟基并与引入羟基并与C17-羟基一道制成丙酮的缩酮，羟基一道制成丙酮的

33、缩酮，C6引入卤素，可抵消引入卤素，可抵消9-氟代增加钠潴留作用。氟代增加钠潴留作用。9-氟衍生物氟衍生物3、16-甲基衍生物 在在1、9-氟基础上，引入氟基础上，引入 16-甲基，得到醋酸地塞甲基，得到醋酸地塞米松是应用最广的强效皮质激素。米松是应用最广的强效皮质激素。16-甲基可使抗炎活性增加，钠潴留作用减少。甲基可使抗炎活性增加，钠潴留作用减少。醋酸地塞米松醋酸地塞米松4、21位酯化衍生物位酯化衍生物 制备成其前药。制备成其前药。最常见的皮质激素的最常见的皮质激素的21位酯化合物是乙酸酯，位酯化合物是乙酸酯，也有丙酰酯、缬草酸酯、磷酸酯等。也有丙酰酯、缬草酸酯、磷酸酯等。可增加口服的吸收

34、率。可增加口服的吸收率。适应制剂的需要，增加溶解性、长效，适于适应制剂的需要，增加溶解性、长效，适于制备外用软膏剂等。制备外用软膏剂等。糖糖皮皮质质激激素素类类药药物物结结构构与与活活性性的的关关系系 OOOHHOOH1691621112醋酸地塞米松（醋酸地塞米松（Dexamethasone Acetate）16-甲基甲基-11，17，21-三羟基三羟基-9-氟氟-孕甾孕甾-1，4二烯二烯-3，20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯(11,16,17)-9-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione Acetate

35、 OCH3CH3HOOOCH3FOHCH3O结构与化学名：结构与化学名：二、代表药物二、代表药物临床作用：临床作用：糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱。糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱。口服血浆半衰期约为口服血浆半衰期约为200min。可口服和外用。可口服和外用。口服主要用于治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑口服主要用于治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病。狼疮和白血病等疾病。外用的适应证与醋酸氟轻松相同，用于湿疹、皮炎外用的适应证与醋酸氟轻松相同，用于湿疹、皮炎等皮肤病。等皮肤病。丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 Fluticasone PropionateS-氟甲基氟甲基-6,9-二氟二氟-

36、11-羟基羟基-16-甲基甲基-3-氧代氧代-17-丙酰氧丙酰氧基基-雄甾烷雄甾烷-1,4-二烯二烯-17-甲硫羟酸甲硫羟酸S-fluoromethyl-6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxyandrosta-1,4-diene-17-carbothioate OCH3CH3OCOEtCH3FFHOSCH2FO结构与命名：结构与命名：17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮17位含有羟基时为可的松类化合物不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外临床用于治疗痤疮，前列腺增生和前列腺癌。甲睾酮（Methylte

37、stosterone）：分化指数愈大表示同化活性愈明显。药效特点：极强的活性，10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性进入体内后逐渐水解放出睾酮。(11,16,17)-9-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna口服血浆半衰期约为200min。常见的雄性激素及蛋白同化激素三苯乙烯类仅有很弱的雌激素活性，却有明显的抗雌 激素活性。属属17羧酸酯类的糖皮质激素。羧酸酯类的糖皮质激素。酯形式有活性，而水解成羧酸后失活。酯形式有活性，而水解成羧酸后失活。设计成吸入制剂，在咽部控制哮喘症状。经首过效设计成吸入制剂，在咽部控制哮喘症状。经首过效应失活，

38、不产生全身副作用。应失活，不产生全身副作用。丙酸氟替卡松结构特点：丙酸氟替卡松结构特点：OCH3CH3OCOEtCH3FFHOSCH2FOOOOHHOOH169162111217丙酸氟替卡松体内代谢：丙酸氟替卡松体内代谢：为吸入用哮喘治疗药，口服无效。为吸入用哮喘治疗药，口服无效。酯形式具有活性，而水解成羧酸后无活性。酯形式具有活性，而水解成羧酸后无活性。吸入后，在肺部直接产生抗炎作用。吸入后，在肺部直接产生抗炎作用。沉积在咽部的部分进入到胃肠道，因其高脂溶性大沉积在咽部的部分进入到胃肠道，因其高脂溶性大部分不被吸收，从粪便排出。部分不被吸收，从粪便排出。而胃肠道吸收的部分，以及从肺部吸收后进入血液而胃肠道吸收的部分，以及从肺部吸收后进入血液循环的部分，在肝脏代谢失活。循环的部分，在肝脏代谢失活。其他吸入性糖皮质激素其他吸入性糖皮质激素OCH3CH3OCOEtOClHOCH3OCOEtHHCH3CH3OOHOOHCH3OOHHH 丙酸倍氯米松 布地奈德（Belclometasone Dipropionate）（Budesonide）