第十六章-作用于多巴胺能神经系统的药物课件.pptx

1、 第一节第一节多巴胺能神经系统的多巴胺能神经系统的生理生化特征生理生化特征 第二第二节节 拟多巴胺药物拟多巴胺药物 第三第三节节 抗多巴胺药物抗多巴胺药物是一类使多巴胺能受体兴奋，产生或增强多巴胺样作用的药物；为一类能与多巴胺能受体结合，但无或极少内在活性，却能阻断多巴胺能神经递质或拟多巴胺药与受体结合。主要集中在，在也较丰富。作用于多巴胺能神经系统的药物多属，还有一部分属。黑质-纹状体多巴胺通路，主要作用是调控姿势反射和运动性活动，即调控锥体外系运动功能。帕金森病中脑-皮层多巴胺通路，是情绪和感情的表达中枢，中脑-边缘叶多巴胺通路，有认知、意识活动功能，精神分裂，是抗精神病药物治疗作用的主要

2、靶区，也与药物成瘾有关下丘脑-漏斗柄-垂体多巴胺神经通路，主要调控垂体激素的释放，例如催乳素、黄体激素、促黑激素。分两类，均属于G蛋白偶联受体 D1和D5受体（也称D1A和D1B受体），主要位于突触后膜，通过Gs蛋白与腺苷酸环化酶（AC）正偶联，使AC活力增强，脑内cAMP水平增加。D2，D3和D4受体，分别位于突触前端和突触后膜，通过Gi蛋白与AC负偶联，抑制AC活力，减少cAMP水平，打开K+通道，直接抑制电压门控Ca2+通道一、多巴胺替代一、多巴胺替代物物 多巴胺碱性较强，不能透过血脑屏障进入中枢 左旋多巴碱性弱，在芳香L-氨基酸脱羧酶作用下生成多巴胺 口服95%不能通过血脑屏障 与或者

3、合用 不能与合用阿扑吗啡 培高利特apomorphine pergolide催吐药 帕金森病罗匹尼罗 普拉克索 ropinirole pramipexole 多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。多为帕金森病治疗药物。溴隐亭 Bromocriptine帕金森病 多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶-B(MAO-B)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和多巴胺-羟化酶(DA-Hydroxylase)进行。抑制这三种酶，能够降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平。司来吉兰 雷沙吉兰selegiline rasagiline 恩他卡朋 托卡朋entac

4、apone tolcapone 多巴胺释放促进剂能够促进神经元贮存处释放多巴胺，从而提高突触间隙的多巴胺水平，用于治疗帕金森病。NH2H3CCH3NH2美美金金刚刚金金刚刚烷烷胺胺 脑内多巴胺能神经功能过强、多巴胺过量或多巴胺受体超敏，容易产生精神病症状。因此多巴胺受体的拮抗剂的临床应用主要为抗精神病药物，称为安定剂。脑内多巴胺能神经通路较为复杂，药物阻断黑质-纹状体多巴胺通路会造成锥体外系副作用，阻断中枢呕吐反应则有镇吐和促胃排空作用，有些药物能用于脱瘾治疗。SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH

5、2CH2N(CH3)2.HClCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）-SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-S

6、C2H5硫利达硫利达嗪嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NNCH3NNCH2CH2OHR1=CF3ClCOCH3HOH吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物+13SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。吩噻嗪类药物为多巴胺能受体拮抗剂，多巴胺与受体之间的相互作用有A、B、C三个位点。吩噻嗪环部分是和受体表面作用的重要

7、部分。(CH2)3NCH3OH(CH2)3NH2(CH2)3NCH3HNSClHO2SONSClCH3ONSClHONSCH2CH2COOHClNHSClNSClOHONSClOONSClONS(CH2)3N(CH3)2Cl几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般 cis transSCHCH2CH2RX药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨 ThiothixeneThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨 Flupe

8、nthixolFlupenthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇 ZuclopenthixolZuclopenthixolClSCHCH2CH2RXNNCH3NNCH2CH2OHNNCH2CH2OHNNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮类X=O 二苯并氧氮类X=S 二苯并硫氮杂类19 属二苯并二氮类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能

9、有效HNNNNCH3ClSNNNCH3Cl氯氯氮氮平平氯氯噻噻平平HNNNNCH3SCH3奥奥氮氮平平SNNNOOH奎奎硫硫平平哌哌替替啶啶OCH3NCH3OOCH3NOO丙丙酰酰苯苯类类似似物物OCH3NOO丁丁酰酰苯苯类类似似物物氟氟哌哌啶啶醇醇OHNClOHNF3C三三氟氟哌哌多多NNNHO螺螺哌哌隆隆NNNHO氟氟哌哌利利多多NNNHS替替米米哌哌隆隆RFF五五氟氟利利多多HONClF3CNNHNO氟氟司司必必林林NNHNO匹匹莫莫齐齐特特CCH2CH2CH2NFOXR1R2以三个碳原子最好，延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降红色区域是具有抗精神病作用的基本结构苯环对位有氟取代酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基NHNCH3OCH3ClH2NOCH3甲甲氧氧氯氯普普胺胺H2NOOCH3NCH3普普鲁鲁卡卡因因CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2OCH3CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5舒必利 Sulpiride硫必利 Tiapride选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂，抗精神病受体拮抗剂，抗精神病和止吐作用和止吐作用外周性多巴胺D2受体桔抗剂可促进上胃肠道的蠕动；使张力恢复正常；促进胃排空极性较大，不能透过血脑屏障，故较少锥体外系副作用