第十五章-作用于肾上腺素能神经系统的药物-课件.ppt

1、传出神经系统传出神经系统 乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体无无神神经经节节乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体去去甲甲肾肾上上腺腺素素乙乙酰酰胆胆碱碱乙乙酰酰胆胆碱碱肾肾上上腺腺素素能能受受体体M胆胆碱碱受受体体N胆胆碱碱受受体体效效应应器器骨骨骼骼肌肌神神经经节节神神经经节节自自主主神神经经运运动动神神经经CNS传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节第十五第十五 章肾上腺素能神经系统药物章肾上腺素能神经系统药物 第一节第一节 肾上腺素能神经系统的生肾上腺素能神经系统的生理生化特征理生化特征肾上腺素受体肾上腺素受体n肾上腺素受体的所有已知亚型都属于肾上腺素受体的所有已知亚型都属于

2、G蛋白偶联受体超蛋白偶联受体超家族家族nG蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同二信使物质也不同 肾上腺素受体肾上腺素受体一、肾上腺素能神经递质的生物合成一、肾上腺素能神经递质的生物合成 去去甲甲肾肾上上腺腺素素NH2HOHOOH肾肾上上腺腺素素HNCH3HOHOOH多多巴巴胺胺NH2HOHO一、肾上腺素能神经递质的生物合成一、肾上腺素能神

3、经递质的生物合成 二、肾上腺素能神经递质的重摄取及代谢二、肾上腺素能神经递质的重摄取及代谢NH2HOHOOHCHOHOHOOHHOCH3OOHNH2CHOHOCH3OOHCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCOOHHOCH3OOHCH2OHHOCH3OOHMAOCOMTMAOCOMTARADADARCOMTCOMTNorephephrine第二节第二节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物n拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺），拟交感胺（sympatho

4、mimetic amines）和儿茶酚胺）和儿茶酚胺（catacholamines）等。）等。拟肾上腺素药拟肾上腺素药异异丙丙肾肾上上腺腺素素HNHOHOCH3CH3OH麻麻黄黄碱碱HNCH3OHCH3HNNHNClCl可可乐乐定定肾上腺受体激动剂肾上腺受体激动剂na a1受体激动剂：升高血压和抗休克受体激动剂：升高血压和抗休克na a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压n中枢中枢a a2受体激动剂：降血压受体激动剂：降血压nb b1受体激动剂：强心和抗休克受体激动剂：强心和抗休克nb b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产受体激动剂：平

5、喘和改善微循环，及防止早产nb b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症有望用于治疗糖尿病和肥胖症 一、一、a a-和和b b-受体激动剂受体激动剂HOHNOHHOCH3兴奋兴奋a a和和b b受体的双重作用，受体的双重作用，使心肌收缩力加强、心率使心肌收缩力加强、心率加快，使皮肤黏膜及内脏加快，使皮肤黏膜及内脏小血管收缩，冠状血管和小血管收缩，冠状血管和骨骼肌血管扩张。骨骼肌血管扩张。左旋体活性高（左旋体活性高（R-构型）构型）易氧

6、化易氧化n可直接兴奋可直接兴奋a a和和b b受体，能扩张肾脏、肠系膜及受体，能扩张肾脏、肠系膜及冠状血管。冠状血管。n多巴胺不易透过血脑屏障，主要作用于外周。多巴胺不易透过血脑屏障，主要作用于外周。n临床上用作抗休克药，常用于极性心肌心肌梗死临床上用作抗休克药，常用于极性心肌心肌梗死、创伤、肾功能衰竭及心肌手术等引起的休克。、创伤、肾功能衰竭及心肌手术等引起的休克。HOHONH2多巴胺多巴胺 Dopamine n两个手性碳，四个异构体，均有拟肾上腺素作两个手性碳，四个异构体，均有拟肾上腺素作用，但活性有明显差异用，但活性有明显差异CH3HNOHCH3HNOH(-)-Ephedrine(1R,

7、2S)HNOH(-)-Pesudoephedrine(1R,2R)HNOH(+)-Ephedrine(1S,2R)HNOH(+)-Pesudoephedrine(1S,2S)n对对a a 和和b b 受体均有作用，还能促进神经末梢突触前膜释受体均有作用，还能促进神经末梢突触前膜释放去甲肾上腺素而发挥作用。放去甲肾上腺素而发挥作用。n呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。用于支气管哮喘、鼻塞等的治疗。用。用于支气管哮喘、鼻塞等的治疗。n可进入脑脊液，有一定的中枢副作用。可进入脑脊液，有一定的中枢副作用。n苯环上不带有酚羟基，在体内不会被苯

8、环上不带有酚羟基，在体内不会被COMT代谢，代谢，a a-碳原子上带有一个甲基，其空间位阻不易被单胺氧化碳原子上带有一个甲基，其空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，所以作用时间大大延长酶代谢脱胺，所以作用时间大大延长二、二、a a受体激动剂受体激动剂na a受体激动剂、选择性受体激动剂、选择性a a1受体激动剂受体激动剂和和a a2受体激动剂受体激动剂na a1受体兴奋时主要引起血管收缩受体兴奋时主要引起血管收缩na a2受体兴奋可负反馈调节去甲肾上腺受体兴奋可负反馈调节去甲肾上腺素的释放、血小板聚集及血管收缩素的释放、血小板聚集及血管收缩1.苯乙胺类苯乙胺类n儿茶酚胺类结构儿茶酚胺类结构n直接

9、作用于直接作用于a a和和b b受体，但主要作用于受体，但主要作用于a a受体。其收缩受体。其收缩血管和升压作用较去甲血管和升压作用较去甲肾上腺素强，兴奋心脏，扩张肾上腺素强，兴奋心脏，扩张支气管作用较弱，用于各种病因引起的周围循环衰竭支气管作用较弱，用于各种病因引起的周围循环衰竭NH2HOHOOH去甲肾上腺素NH2HOOHHOa-甲基-去甲肾上腺素NH2HOOHCOOHHO甲基多巴1.苯乙胺类苯乙胺类n不具儿茶酚胺结构，不被不具儿茶酚胺结构，不被COMT代谢代谢间间羟羟胺胺NH2HOOHCH3甲甲氧氧明明NH2OOHCH3H3COCH3去去氧氧肾肾上上腺腺素素HNHOOHCH32.咪唑衍生物

10、类咪唑衍生物类n结构特点：咪唑环结构特点：咪唑环-碳（氮）桥碳（氮）桥-芳环芳环n局部血管收缩作用：常用作治疗鼻局部血管收缩作用：常用作治疗鼻充血和眼充血充血和眼充血HNNHNCH3CH3噻噻洛洛唑唑啉啉H3CCH3H3CHNNHNCH3CH3羟羟甲甲唑唑啉啉H3CCH3H3CHONNH萘萘甲甲唑唑啉啉选择性选择性a a2受体激动剂受体激动剂常用作治疗高血压常用作治疗高血压（中枢降压药）和（中枢降压药）和青光眼。青光眼。激动中枢a2受体，抑制肾上腺素的合成和释放，高血压2.咪唑衍生物类咪唑衍生物类构效关系构效关系苯乙胺结构苯环邻位为亲脂性取代基时对a1，a2受体的亲和力是必须的苯环邻对位较大的

11、亲脂性取代基可增加药物对a1受体的选择性X替换为氮不影响对a受体的亲和力，且对a2受体具有选择性苯环可以被电子等排体嘧啶杂环取代X为N时，存在亚胺型和胺基型两种互变体，中性条件下以亚胺型存在2-氨基咪唑啉可以被开环电子等排体胍基代替NH2HOHHOHONHClClNNHH0.1280.136nm0.1280.136nm0.500.51nm0.510.52nmN0.51nm0.13nm三、三、b-b-受体激动剂受体激动剂nb b1-和和b b2-受体激动剂：副反应大受体激动剂：副反应大nb b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。收缩力

12、增强等。用作强心药。nb b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。抗早产及血管痉挛性疾病。1.1.选择性选择性b1-b1-受体激动剂受体激动剂nS(-)：a a1、b b1-受体激动受体激动剂剂 R(+)：a a1-受体阻断剂，受体阻断剂，弱弱b b1-受体激动活性受体激动活性 外消旋体：外消旋体：b b1-激动效应。激动效应。n易被易被COMT代谢失活，代谢失活，作用时间短，不能口服。作用时间

13、短，不能口服。n主要用于治疗心脏手术主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭心肌梗死并发心力衰竭 HOHOHNCH3OHHOHONH22.2.选择性选择性b2-b2-受体激动剂受体激动剂n芳基乙醇胺结构，最大特点是芳基乙醇胺结构，最大特点是N上有较大的取上有较大的取代基代基n使使b b-效应增强最有效的取代基为效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁异丙基、叔丁基和环戊基基和环戊基。n非儿茶酚胺类药物：对非儿茶酚胺类药物：对b2b2受体的选择性强，心受体的选择性强，心脏不良反应弱，不易被脏不良反应弱，不易被COMT或者或者MAO代谢代谢b b2-受体激动剂受

14、体激动剂OHHNCH3CH3HOCH3HOOHHNCH3CH3CH3F3CClH2N沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol 马布特罗马布特罗 Mabuterol N上取代基对上取代基对a a-和和b b-受体效应的影响受体效应的影响 HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Pha a-receptor activityb b-receptor activity100200600.2510010002000400065000a a-blocking选择性选择性b b2-受体激动剂前药受体激动剂前药酯酶OHHNCH3CH3COCH3COOH3COH3C

15、OHHNCH3CH3HOCH3HO比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗 ColterolHNClH2NOHCl克仑特罗Clenbuterol主要存在于脂肪组织、胆囊、小肠和膀胱，激动后能促进脂肪降解和增加能量消耗，增加机体对胰岛素的敏感性。由于b3受体激动剂的特殊的药理活性，有着发展成为减肥和抗糖尿病药物的良好前景而受到广泛重视。临床用于治疗支气管哮喘，动物实验发现该药有增加脂肪降解作用，被用于饲料添加剂，称为瘦肉精。由于对心血管、肺、肾脏和中枢有副作用，且代谢慢，体内时间长，各国都限制使用。3.b b3受体激动剂受体激动剂b b-苯苯乙乙胺胺的基本结构以其它环状结构代替苯环，

16、外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低a a碳碳上上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以以两两个个碳碳原原子子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低N上取代基对a a和和b b受受体体效效应应的的相相对对强强弱弱有有显显著著影影响响。取取代代基基由由甲甲基基到到叔叔丁丁基基，a a受受体体效效应应减减弱弱，b b受受体体效效应应增增强强，且且对对b b2受受体体的的选选择择性性也也提提高高。N N上上双双烷烷基基化化使使活活性性大大为为降降低低，毒毒性性增增大大。苯环上酚羟基使作用增强,尤以3-,4-位羟基最明显b ba a*XHNOHR1R2b b-碳碳上

17、通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体四、肾上腺素受体激动剂的构效关系四、肾上腺素受体激动剂的构效关系 四、肾上腺素受体激动剂的构效关系四、肾上腺素受体激动剂的构效关系 nR-构型肾上腺素的构型肾上腺素的羟基可与受体特定区域上的羟基可与受体特定区域上的位点相互作用，构型的差异可造成羟基与该位位点相互作用，构型的差异可造成羟基与该位点在空间上不能匹配点在空间上不能匹配五、单胺氧化酶抑制剂五、单胺氧化酶抑制剂n可以催化体内单胺类递质代谢失活的酶。可以催化体内单胺类递质代谢失活的酶。n可以通过抑制该酶的活性而减少脑内去甲可以通过抑制该酶的活性而减少脑内去甲肾上腺素和肾上腺素和5-羟色胺的氧化脱胺代

18、谢，使羟色胺的氧化脱胺代谢，使脑内受体部位神经递质去甲肾上腺素或脑内受体部位神经递质去甲肾上腺素或5-羟色胺的浓度增加，利于突触的神经传递羟色胺的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的而达到抗抑郁的目的。五、单胺氧化酶抑制剂五、单胺氧化酶抑制剂nMAO-A与去甲肾上腺素和与去甲肾上腺素和5-羟色胺的代羟色胺的代谢有关，所以如果特异性地与谢有关，所以如果特异性地与MAO-A作作用，则能提高药物的选择性而减少这类用，则能提高药物的选择性而减少这类抗抑郁药的副作用。抗抑郁药的副作用。吗吗氯氯贝贝胺胺NHONClON托托洛洛沙沙酮酮OOH3COH六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂六、去甲肾上腺素重摄

19、取抑制剂n神经突触对去甲肾上腺素的重摄入神经突触对去甲肾上腺素的重摄入，可降低脑内去甲肾上腺素的含量，可降低脑内去甲肾上腺素的含量，因此去甲肾上腺素重摄入抑制剂，因此去甲肾上腺素重摄入抑制剂能提高突触间隙的能提高突触间隙的NA水平，是重要水平，是重要的抗抑郁药。的抗抑郁药。六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂NNCH3CH3丙丙米米嗪嗪NNHCH3地地昔昔帕帕明明NNCH3氯氯米米帕帕明明CH3Cl。六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂NCH3阿阿米米替替林林CH3NHCH3去去甲甲替替林林ONCH3CH3多多噻噻平平第三节第三节 肾上腺素受体拮抗剂肾上

20、腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonistsna a-受体拮抗剂受体拮抗剂nb b-受体拮抗剂受体拮抗剂一、一、a a-受体拮抗剂受体拮抗剂n1.非选择性非选择性a a受体阻断剂受体阻断剂n对对a a1和和a a2受体都有阻断作用，阻断受体都有阻断作用，阻断a a1受体受体可产生降压作用，阻断突触前可产生降压作用，阻断突触前a a2受体，促受体，促使去甲肾上腺素的释放，使血压升高。使去甲肾上腺素的释放，使血压升高。n两种作用相互抵消，该类药物的降压作用两种作用相互抵消，该类药物的降压作用弱、时效短，不良反应较多。弱、时效短，不良反应较多。非选择性非选择性a a

21、-受体拮抗剂受体拮抗剂NHNNCH2HOCH3NNNOCH3Cl酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine2.选择性选择性a a1-受体拮抗剂受体拮抗剂 n舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。引起反射性心动过速。NNCH3OCH3ONH2NN C ROOOOOR=哌唑嗪哌唑嗪 Prazos

22、in特拉唑嗪特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪多沙唑嗪 Doxazosin2.选择性选择性a a2-受体拮抗剂受体拮抗剂 n去甲肾上腺素和去甲肾上腺素和5-羟色氨放释增羟色氨放释增加，突触后神经加，突触后神经元兴奋传递起到元兴奋传递起到抗抑郁抗抑郁的作用。的作用。NN米米氮氮平平NCH3*二、二、b b受体拮抗剂受体拮抗剂n可竞争性的与肾上腺素能可竞争性的与肾上腺素能b b受体结合受体结合从而阻断肾上腺素能神经递质或从而阻断肾上腺素能神经递质或b b激激动剂的效应动剂的效应n对心脏兴奋的抑制作用和对支气管对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用及血管平滑肌的舒张作用1.非选择性非

23、选择性b b-受体拮抗剂受体拮抗剂n芳氧基丙醇胺类基本结构芳氧基丙醇胺类基本结构n对对b b1、b b2-受体无选择性，在治疗心血管疾受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等等），因同时阻断），因同时阻断b b2-受体而可引起支气管受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。痉挛和哮喘等副作用。HONOHR非选择性非选择性b b-受体拮抗剂受体拮抗剂CH3CH3NONSNCH3CH3CH3CH3CH3CH3OCCH3OCH3CH3CH3HRONOHR普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol心绞、窦性心动过速、心房扑动及心绞、窦性心动过

24、速、心房扑动及颤动等室上性过速，也可用于房性颤动等室上性过速，也可用于房性或室性早搏及高血压等病的治疗。或室性早搏及高血压等病的治疗。噻吗洛尔噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔美替洛尔 Metipranolol 非选择性非选择性b b-受体拮抗剂前药受体拮抗剂前药波吲洛尔波吲洛尔 Bopindolol 长效长效 OOH3CHNOHNCH3CH3CH32.选择性选择性b b1-受体拮抗剂受体拮抗剂n苯环苯环4位取代，位取代，N上异丙基上异丙基 CH3CH3HRONOHROH3CH2NOOOH3CH3CCH3CH3CH3CH3美托洛尔美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔阿替洛尔 Atenolo

25、l 比索洛尔比索洛尔 Bisoprolol 超短效超短效b b1-受体拮抗剂受体拮抗剂n利用软药设计原理，在分子中引入代谢利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团时易变的基团 艾司洛尔艾司洛尔 Esmolol H3COOOHNHOCH3CH33.混合型混合型a a/b b受体拮抗剂受体拮抗剂HNH2NOHOOHCH3NHONHOOHOH3C拉贝洛尔 卡维地尔Labetalol Carvedilol4.b4.b-受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失用S，CH2或NCH3

26、取代，作用降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳NHOHHONHHOHb b-受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点1.芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺的基本结构与的基本结构与b b-受体激动剂的受体激动剂的苯乙醇胺苯乙醇胺一致一致NHOHCH3CH3O重叠OHONHCH3CH3HNOHCH3 CH3具苯乙醇胺基本结构的具苯乙醇胺基本结构的b b-受体拮抗剂受体拮抗剂 HNCH3CH3SO2HNOHCH3HNHOOHCH3H3CO索他洛尔索他洛尔Sotalol拉贝洛尔拉贝洛尔Labetalolb b-受体拮抗剂的

27、结构特点受体拮抗剂的结构特点2.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通常对常对b b1-受体具有较好的选择性。受体具有较好的选择性。3.3.b b碳原子的手性要求与碳原子的手性要求与b b-受体激动剂一致，芳氧受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类为构型，苯乙醇胺类为R-构型。构型。4.氨基上取代基亦与氨基上取代基亦与b b-受体激动剂相似，常为仲受体激动剂相似，常为仲胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳

28、原子数太少或基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。双取代，常使活性下降。本章要求本章要求n掌握掌握n去甲肾上腺素的生物合成及代谢去甲肾上腺素的生物合成及代谢n肾上腺素受体的分类及其功能肾上腺素受体的分类及其功能n肾上腺素受体激动剂的类型及构效关系肾上腺素受体激动剂的类型及构效关系n肾上腺素、沙丁胺醇、普萘洛尔的结构、肾上腺素、沙丁胺醇、普萘洛尔的结构、性质、作用特点及用途。性质、作用特点及用途。本章要求本章要求n熟悉熟悉n肾上腺素受体拮抗剂的结构特点。肾上腺素受体拮抗剂的结构特点。n麻黄碱的结构及应用特点。麻黄碱的结构及应用特点。抗心律失常的药物抗心律失常的药物n（1）钠离子通道阻滞剂，如奎尼丁）钠离子通道阻滞剂，如奎尼丁，美西律等；（，美西律等；（2）钾离子通道阻滞）钾离子通道阻滞剂，如胺碘酮；（剂，如胺碘酮；（3）钙离子通道阻）钙离子通道阻滞剂，如地尔硫卓；（滞剂，如地尔硫卓；（4）受体拮受体拮抗剂，如普萘洛尔。抗剂，如普萘洛尔。