免疫学补体系统培训课件.ppt

1、免疫学补体系统免疫学补体系统 主主 要要 教教 学学 内内 容容1 概述概述2 2 补体的激活补体的激活3 3 补体系统的调节补体系统的调节4 4 补体的生物学意义补体的生物学意义5 5 补体与疾病的关系补体与疾病的关系2免疫学补体系统Jules Bordet (1870-1961),discoverer of complementBelgian bacteriologist and immunologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 for his discovery of immunity

2、 factors in blood serum;this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.第一节 概 述3免疫学补体系统正常豚鼠血清（溶菌）（溶菌）感染霍乱弧菌的豚鼠的血清（溶菌）（溶菌）感染霍乱弧菌的豚鼠的血清5630分钟分钟（凝集）（凝集）（溶菌）（溶菌）（凝集）（凝集）补体的发现补体的发现表明新鲜血清中有两种成分表明新鲜血清中有两种成分参与溶菌参与溶菌:一种是耐热的抗一种是耐热的抗体体,另一种是不耐热、能辅另一种是不耐热、能辅助和补充抗

3、体溶菌作用的成助和补充抗体溶菌作用的成分分,称为补体称为补体(complement)霍乱弧菌菌液4免疫学补体系统 概念概念：补体是正常存在于人或脊椎动物补体是正常存在于人或脊椎动物血清、组织液和细胞表面的一组被激活后血清、组织液和细胞表面的一组被激活后具有酶活性的蛋白质，包含具有酶活性的蛋白质，包含30多种成分，多种成分，称为补体系统称为补体系统(complement system)。基本概念基本概念 补体大多是补体大多是 球蛋白，少数是球蛋白，少数是 及及 球蛋白球蛋白 自然条件下，以无活性酶原形式存在自然条件下，以无活性酶原形式存在 对热不稳定，对热不稳定，56、30 min可灭活可灭活血

4、清中含量相对稳定，占血清总球蛋白血清中含量相对稳定，占血清总球蛋白10%,C3含含 量最高量最高 主要由肝细胞和巨噬细胞产生主要由肝细胞和巨噬细胞产生5免疫学补体系统6免疫学补体系统（一）（一）补体系统的组成补体系统的组成 经典途径：经典途径：C1、C2、C4 旁路途径旁路途径:B因子、因子、D因子因子 和和P因子因子MBL途径：途径：MBL和丝氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶 共同组分：共同组分：C3、C5C9 可溶性调节蛋白可溶性调节蛋白:C1抑制物、抑制物、C4bp、I 因子、因子、H 因子和因子和S蛋白蛋白 膜结合调节蛋白膜结合调节蛋白:MCP、C8bp、MIRL-CR1CR5、C2aR、C3

5、aR、C4aR、C5aR 等等(MBL:甘露聚糖结合凝集素甘露聚糖结合凝集素)（膜辅助蛋白（膜辅助蛋白)(膜反应溶解抑制物膜反应溶解抑制物)7免疫学补体系统灭活片段灭活片段（二）补体系统的命名（二）补体系统的命名C1(q、r、s)、C2C9B因子、因子、D因子、因子、P因子因子 C3a和和C3b;C5a和和C5b C1抑制物、抑制物、C4bp、S蛋白蛋白C4b2a iC3b(攻膜复合物抑制因子攻膜复合物抑制因子)8免疫学补体系统（三）补体的生物合成（三）补体的生物合成血浆中的补体成分主要由肝脏合成（90%）其它细胞也可以合成补体如C1由肠上皮和单核巨噬细胞产生D因子由脂肪组织产生内皮细胞、神经

6、胶质细胞、肾上皮细胞、生殖器官等促炎细胞因子感染、组织损伤急性期以及炎症状态9免疫学补体系统第二节 补体激活 补体级联补体级联(complement cascade)反应：反应：在某些激活物质的作用下，各补体成在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式活分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式活化，并表现出各种生物学活性的过程。化，并表现出各种生物学活性的过程。10免疫学补体系统11免疫学补体系统主要参与成分主要参与成分：C1、C4、C2、C3C9识别阶段、活化阶段、膜攻击阶段识别阶段、活化阶段、膜攻击阶段一、经典激活途径一、经典激活途径12免疫学补体系统激活物：激活物：抗原

7、抗原-抗体抗体(IgMIgG3IgG1IgG2)复合物、复合物、C反应蛋白、反应蛋白、LPS、髓鞘脂和某、髓鞘脂和某些病毒蛋白些病毒蛋白.激活条件：激活条件：抗体抗体Fc段暴露出补体段暴露出补体 结合位点结合位点 C1q分子必须有两个分子必须有两个 以上的球形亚蛋单位以上的球形亚蛋单位 与抗体结合与抗体结合关键酶：关键酶：C1s C4b2a C4b2a3b（一）经典激活途径之识别、活化阶段（一）经典激活途径之识别、活化阶段13免疫学补体系统IgGIgG分子结合抗原前后的构象变化Fab段段Fc段段C1q 结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前 CH1 CH2暴露的暴露的C1q结结合

8、位点合位点结合抗原之后结合抗原之后IgM CH3区，区，IgG CH2区区14免疫学补体系统15免疫学补体系统16免疫学补体系统Ca2+C1rC1sC1q C4C4ab活化阶段活化阶段17免疫学补体系统C4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2C2baClassical Pathway Generation of C3-convertase C2aC4b2a18免疫学补体系统C5Classical Pathway Generation of C5-convertaseC4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abbC5a C4b2a3b19免疫学补体系统C

9、5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9膜攻击阶段20免疫学补体系统C5bC5a21免疫学补体系统22免疫学补体系统二、旁路激活途径p不经过C1、C4、C2活化，直接激活C3，再顺序完成C5C9激活的过程。p主要参与成分：C3、C5-C9,B、D、P、H、I因子、Mg2+等。p主要激活物质：细菌的细胞壁成分、凝聚的IgA及IgG4、酵母多糖、葡聚糖等。23免疫学补体系统准备阶段：准备阶段：自发产生的自发产生的 C3b 经典途径产生的经典途径产生的 C3b关键酶：关键酶：C3bBb C3bBb3b24免疫学补体系统Spontaneous C3 activationC3BDC3C3

10、abGeneration of C3 convertase（C3bBb)This C3b molecule has a very short half lifebH2Ob25免疫学补体系统C3aBDBbC3bC3bC3-activationthe amplification loopC3bC3ab26免疫学补体系统C3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activationthe amplification loopC3b27免疫学补体系统C3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b28免疫学补体系

11、统C3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b29免疫学补体系统C3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b30免疫学补体系统C3b stabilization andC5 activationC3bC3b finds an activator(protector)membraneC3C3abC5bC5aBDbPThis leads to formation of membrane attack complex31免疫学补体系统C3C3bBC3bC

12、3aB因子因子 D因子因子（B因子转化酶）因子转化酶）P因子因子（备解素）（备解素）C3bBb（C3转化酶）转化酶）Ba C3bnBb（C5转化酶）转化酶）C5C5bC5aC6 C7 C8 C91215MACC3正反馈环正反馈环末端通路末端通路32免疫学补体系统替代途径激活特点替代途径激活特点v体内C3自发水解成C3b，使替代途径处于准激活状态v替代途径能识别自己与非己v替代途径是补体系统重要放大机制33免疫学补体系统三、补体活化的三、补体活化的 MBLMBL途径p主要激活物：病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖p主要参与成分:甘露糖结合凝集素(MBL)、丝氨酸蛋白酶(SP)、C2-9、Ca2

13、+、Mg2 等34免疫学补体系统 1、MBL是一种钙依赖结合蛋白，在结构上与C1q相似。2、MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）。35免疫学补体系统Mannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aMASPMASP2C4b2a36免疫学补体系统C3C5-activationC2aC4bC5C3b C3abC5a C4b2a3b37免疫学补体系统C2aC2bC4b2aC4b2a3b38免疫学补体系统 比较项目比较项目 经典途径经典途径 MBL途径途径 旁路途径旁路途径主要激活物

14、主要激活物 IC IC 病原体甘露糖病原体甘露糖 细菌脂多糖等细菌脂多糖等 参与成分参与成分 C1-9 MBLC1-9 MBL、SPSP、C4C4、C3C3、C5-9C5-9、MgMg2+2+Ca Ca2+2+、MgMg2+2+C2-9 Ca C2-9 Ca2+2+、MgMg2+2+B B、D D、P P因子因子 C3C3转化酶转化酶 C4b2a C4b2a C3bBbC4b2a C4b2a C3bBb C5C5转化酶转化酶 C4b2a3b C4b2a3b C4b2a3b C4b2a3b C3bnBbC3bnBb 作作 用用 在抗体形成后在抗体形成后 在感染早期即在感染早期即 在感染早期即在感

15、染早期即 发挥作用，参发挥作用，参 发挥作用，参发挥作用，参 发挥作用，参发挥作用，参 与特异性免疫与特异性免疫 与非特异性免与非特异性免 与非特异性免与非特异性免 应答。应答。疫应答。疫应答。疫应答。疫应答。补体三条激活途径的比较补体三条激活途径的比较39免疫学补体系统40免疫学补体系统第三节 补体系统的调节控制补体活化的启动；补体活性片段的发生自发性衰变；血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。41免疫学补体系统1、C1抑制物(C1 inhibitor,C1INH)一、调控经典途径C3转化酶和C5转化酶42免疫学补体系统一、

16、调控经典途径C3转化酶和C5转化酶2.补体受体1(complement receptor1,CR1)广泛表达于红细胞及有核细胞表面，与C4b结合，阻断C3转化酶形成，也能促进I因子对C4b的灭活作用。43免疫学补体系统2.C4结合蛋白(C4 binding protein,C4bp)一、调控经典途径C3转化酶和C5转化酶44免疫学补体系统DAFDAF（CD55CD55）和）和 MCP(CD46)MCP(CD46)DAF是经GPI锚固于胞膜表面的75 kDa 糖蛋白，能够与C3b结合并且降解C3/C5转化酶。MCP是一个分子量为56-66 kDa的共二聚体膜蛋白，与DAF、CR1和CR2等具有同

17、源性。能够与C3b和C4b结合并使之被I因子降解。3.衰变加速因子(decay accelerating factor,DAF):4.膜辅助蛋白(membrane cofactor protein,MCP):一、调控经典途径C3转化酶和C5转化酶45免疫学补体系统5.I因子一、调控经典途径C3转化酶和C5转化酶46免疫学补体系统1、I因子：可裂解C3b；2、H因子：可直接作用于C5转化酶或间接辅 助I因子的作用；3、CR1：可与C3b牢固结合；4、MCP：可促进I因子裂解C3b的作用。5、P因子（备解素）：与C3bBb结合，可稳定C3bBb，加强C3转化酶裂解C3的作用；二、调控旁路途径C3转

18、化酶和C5转化酶47免疫学补体系统1、C8结合蛋白（C8 binding protein,C8bp):膜蛋白三、针对攻膜复合物的调节作用48免疫学补体系统2、CD59（膜反应性溶解抑制物）：可阻碍C5b6与C7、C8的结合 阻止MAC组装3、S蛋白：亦称玻连蛋白，血浆蛋白，阻碍C5b67复合物于靶细胞膜结合而抑制MAC形成三、针对攻膜复合物的调节作用49免疫学补体系统50免疫学补体系统 C4b2bC4b2b3bC5b6789(MAC)C3bBbC3bBb3bC5b6789(MAC)备解素调节蛋白对补体活化的调节作用经典途径活化产物 调节蛋白 C1 INH DAF,I因子，H因子 替代途径活化产

19、物 S蛋白,CD59,HRFDAF,I因子，C4bp 51免疫学补体系统补体激活过程中的调控蛋白 名名 称称 作 用 C1 INH 与活化的与活化的 C1r 和和 C1s 结合，并使其与结合，并使其与 C1q 解离解离 C4bp 与与 C4b 结合，辅助结合，辅助 I 因子水解因子水解 C4b CR1 与与 C4b 结合，也可与结合，也可与 C3b 结合，结合，I 因子的辅因子因子的辅因子 I 因子因子 丝氨酸蛋白酶，裂解丝氨酸蛋白酶，裂解 C3b 和和 C4b；H 因子因子 与与 C3b 结合，结合，I 因子的辅因子因子的辅因子 MCP 膜蛋白，可促进膜蛋白，可促进 I I 因子对因子对 C

20、3b 和和 C4b 的灭活的灭活 DAF 膜蛋白，使膜蛋白，使 C3bBb 以及以及 C4b2b 解离解离 HRF(C8bp)干扰干扰 C9 与与 C8 的结合的结合 CD59 阻碍阻碍 C7、C8 与与 C5b6 结合，从而抑制结合，从而抑制 MAC 的形成的形成 52免疫学补体系统第四节 补体的生物学意义 一、补体的生物功能一、补体的生物功能（一）溶菌、溶解病毒和溶细胞作用（一）溶菌、溶解病毒和溶细胞作用 补体激活 形成MAC 溶解靶细胞 53免疫学补体系统 补体参与的溶菌作用（大肠杆菌）54免疫学补体系统（二）调理作用（二）调理作用 （opsonization）补体裂解产物（补体裂解产物

21、（C3bC3b、C4bC4b）与细胞或）与细胞或其他颗粒性物质结合，在靶细胞（或免疫其他颗粒性物质结合，在靶细胞（或免疫复合物）与吞噬细胞间作为桥梁使两者连复合物）与吞噬细胞间作为桥梁使两者连接起来，从而促进吞噬细胞的吞噬作用，接起来，从而促进吞噬细胞的吞噬作用，称为补体的调理作用。是机体抵御全身性称为补体的调理作用。是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主要机制之一。细菌和真菌感染的主要机制之一。55免疫学补体系统（三）免疫黏附（三）免疫黏附(immune adherence)(immune adherence)57免疫学补体系统1.1.过敏毒素作用：过敏毒素作用：（四）炎症介质作用（四）炎症介质

22、作用嗜碱性粒细胞58免疫学补体系统2.C5a2.C5a的趋化作用：的趋化作用：（四）炎症介质作用（四）炎症介质作用59免疫学补体系统二、补体的病理生理学意义(一)机体抗感染防御的主要机制 通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌发挥抗感染作用。旁路途径激活最早，经典途径激活最晚，与适应性免疫应答联系。60免疫学补体系统（二）参与适应性免疫应答、补体参与免疫应答的诱导 C3等可通过调理作用使抗原易于被 抗原递呈细胞捕获处理、补体参与免疫细胞的增殖分化 C3b与B细胞表面CR1结合促进B细胞增殖分化为浆细胞61免疫学补体系统、补体参与免疫应答的效应阶段 补体溶菌溶细胞作用、调理作用等、补体参与免疫记忆 介

23、导抗原抗体复合物在生发中心滞 留，持续刺激记忆性B细胞62免疫学补体系统（三）补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与凝血、纤溶、激肽系统等都存在十分密切的联系。63免疫学补体系统第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系（一）遗传性补体缺损相关的疾病遗传性补体缺损患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病 例如：C1酯酶抑制物缺陷遗传性血管神经性水肿64免疫学补体系统C1IHNC1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿65免疫学补体系统（二）补体与感染性疾病微生物结合补体片段后，通过微生物结合补体片段后，通过CR1/CR2CR1/CR2侵入细胞侵入细胞某些微生物以补

24、体受体或调节蛋白作某些微生物以补体受体或调节蛋白作为受体入侵细胞为受体入侵细胞 EBEB病毒病毒CR2CR2 麻疹病毒麻疹病毒MCPMCP 柯萨奇病毒和大肠杆菌柯萨奇病毒和大肠杆菌DAFDAF66免疫学补体系统（三）补体与炎症性疾病、炎症反应中重要的早期事件。、适时恰当地抑制补体功能可能成为疾病治疗的有效途径67免疫学补体系统超急排斥超急排斥（HAR,hyper acute rejection）移植受者(人)血流中的异种反应天然抗体(XNA)识别供者(猪)器官血管内皮细胞膜上以半乳糖苷为抗原表位的糖蛋白，激活补体级联反应，引起内皮细胞裂解和激活，导致凝血和血管阻塞，移植物坏死。排斥时间：40120分钟。（四）补体与异种器官移植68免疫学补体系统本章小结本章小结 本本 章章 小小 结结、掌握掌握补体补体系统系统、C3和和C5转化酶转化酶的概念的概念、熟悉熟悉补体系统的组成、命名补体系统的组成、命名、掌握掌握补体补体经典经典激活激活途径的全过程途径的全过程、掌握掌握比较补体激活的三条途径的异同点比较补体激活的三条途径的异同点、掌握掌握补体的生物学活性补体的生物学活性69免疫学补体系统70免疫学补体系统