原发性系统性淀粉样变性培训课件.ppt

1、原发性系统性淀粉样变性淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样淀粉样蛋白质蛋白质(amyloid)(amyloid)沉积于组织或器官，导致沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患的疾患。在组成和生化性质上在组成和生化性质上完全不同的完全不同的一组蛋白一组蛋白质质 蛋白质生化代谢障碍性疾病蛋白质生化代谢障碍性疾病。2原发性系统性淀粉样变性淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。一致。简单地可以根据其病因分为简单地可以根据其

2、病因分为原发性和继发性原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围的差异分而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性为限局性和系统性和系统性。3原发性系统性淀粉样变性根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种蛋白前体成分简写临床疾病或综合症免疫球蛋白轻链AL原发性系统性淀粉样变性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血症血清淀粉样血清淀粉样A蛋白蛋白AA继发于慢性炎症、肾细胞癌、家族性地中海热转甲状腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；突变型TTR与家族性淀粉样变相关2微球蛋白A2-MG透析相关性淀粉样变纤维蛋白原纤维蛋白原AA

3、Fib遗传性肾淀粉样变载脂蛋白AA Apo心肌病、神经病变4原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性primary systemic primary systemic amyloidosisamyloidosis，PSAPSA5原发性系统性淀粉样变性美国美国PSAPSA年发病率为年发病率为5.15.112.8/10012.8/100万万；英国；英国 PSA PSA 每年新发病例数约每年新发病例数约600600例，因例，因PSAPSA死亡的病例占所有死亡的病例占所有死亡病例的死亡病例的1/15001/1500。本病男女发病率相似，老年患者多见：本病男女发病率相似，老年患

4、者多见：-Mayo中心报道中心报道474474例患者，例患者，6060的患者确诊时年龄的患者确诊时年龄50507070岁岁，1010的患者小于的患者小于5050岁。岁。-英国国立淀粉样变研究中心报道英国国立淀粉样变研究中心报道 800800例例PSAPSA患者，患者，6666的的患者年龄患者年龄 50507070岁，岁，1717的患者年龄小的患者年龄小 于于5050岁，岁，仅仅4 4小于小于4040岁岁。国内尚无国内尚无有关有关PSA PSA 发病情况的统计学资料。发病情况的统计学资料。6原发性系统性淀粉样变性PSAPSA是是蛋白质生化代谢障碍蛋白质生化代谢障碍性疾病。性疾病。体内产生的过量的

5、单克隆免疫球蛋白轻链经过吞体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。免疫球蛋白轻链免疫球蛋白轻链的分子量在的分子量在8 830KD30KD之间，来源之间，来源于轻链的于轻链的N N末端区域，包含部分或全部的可变区末端区域，包含部分或全部的可变区。7原发性系统性淀粉样变性PSAPSA可能与可能与MMMM或其它或其它B B淋巴细胞肿瘤有关。淋巴细胞肿瘤有关。在在PSAPSA患者也有常见于患者也有常见于MMMM和和 MGUSMGUS 的细

6、传异常，如的细传异常，如14q14q异位和异位和13q13q缺失。缺失。10 101515的的MMMM患者在疾病进程中发生淀粉样轻患者在疾病进程中发生淀粉样轻链蛋白（链蛋白（ALAL）沉积。）沉积。但原发性系统性淀粉样变性进展为但原发性系统性淀粉样变性进展为MMMM者罕见。者罕见。8原发性系统性淀粉样变性1.肾淀粉样变 2.心脏淀粉样变4.胃肠道和肝脾受累3.周围神经病变和自主神经系统病变 5.凝血功能障碍 6.其他 如巨舌等9原发性系统性淀粉样变性早期有乏力、体重下降等非特异性表现早期有乏力、体重下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功多数患者存在多器官受累，但通常以某

7、一器官功能衰竭为突出表现能衰竭为突出表现。确诊时最常见的临床表现有确诊时最常见的临床表现有 肾病综合症，伴或不伴肾功能不全肾病综合症，伴或不伴肾功能不全;充血性心肌病充血性心肌病;周围神经病变和肝肿大。周围神经病变和肝肿大。10原发性系统性淀粉样变性约约1/31/3的患者在确诊时有的患者在确诊时有肾脏肾脏淀粉样变：淀粉样变：-多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表 现为肾病综合症，现为肾病综合症，-可有轻度肾功能损害，但可有轻度肾功能损害，但很少出现严重很少出现严重 肾功能衰竭肾功能衰竭。踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液 、

8、乏、乏力、精神疲惫。力、精神疲惫。11原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性12约约2020PSAPSA患者患者在确诊时有心脏淀粉样变：在确诊时有心脏淀粉样变：部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。原因之一。PSAPSA患者患者对洋地黄敏感可致骤死对洋地黄敏感可致骤死。心电图显示心电图显示肢体导联低电压肢体导联低电压，常先于充血性心力衰竭出现。，常先于充血性心力衰竭出现。由于多为限制性心肌病，所以在由于多为限制性心肌病，所以在X X线上心影多不增大。线上心影多不增大。13原发性系统性淀粉样变性14原发性系统性淀粉

9、样变性15原发性系统性淀粉样变性16原发性系统性淀粉样变性约约2020PSAPSA患者有周围神经病变：患者有周围神经病变：-感觉神经受累常见，较少累及运动神经。感觉神经受累常见，较少累及运动神经。-最常见的有最常见的有疼痛、麻木感和肌无力疼痛、麻木感和肌无力等。等。-下肢周围神经受累为主，下肢周围神经受累为主，-病变多为对称性。病变多为对称性。-腕管综合征腕管综合征常见常见，可，可早于其他症状发生。早于其他症状发生。17原发性系统性淀粉样变性自主神经受累时可出现自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、膀胱排空能力减弱、阳痿等

10、阳痿等。任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。18原发性系统性淀粉样变性消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；、恶心、呕吐和体重减轻；偶有消化道穿孔和直肠出血；偶有消化道穿孔和直肠出血；由于淀粉样变性或充血，由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大肝脾常肿大。19原发性系统性淀粉样变性约约1/31/3的的PSAPSA患者有出血倾向：患者有出血倾向：-常表现为常表现为皮肤紫癜；皮肤紫癜；-眶周紫癜是特征性表现。眶周紫癜是特

11、征性表现。-个别患者可发生致命性大出血，特个别患者可发生致命性大出血，特别是别是肝肾穿刺活检后肝肾穿刺活检后。20原发性系统性淀粉样变性1010的患者有特征性的的患者有特征性的巨舌巨舌，影响进食和吞咽，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。累及声带可出现声嘶；累及声带可出现声嘶；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；尚未见大脑受累的报道。尚未见大脑受累的报道。21原发性系统性淀粉样变性累及皮肤可出现皮肤增厚、累及皮肤可出现皮肤增厚、苔藓样变；苔藓样变；累及关节可出现血清阴性累及关节可出现血清阴性 关节病关节病22原发性系统性淀粉

12、样变性血常规血常规 ：-血红蛋白多正常，血红蛋白多正常，-继发于继发于MMMM或伴出血和或伴出血和/或慢性肾功或慢性肾功 能不者可出现贫血。能不者可出现贫血。尿常规尿常规 -约约9090的病人可出现蛋白尿的病人可出现蛋白尿，-24 -24小时尿蛋白定量多超过小时尿蛋白定量多超过0.5g/l0.5g/l。23原发性系统性淀粉样变性生化检查生化检查 -血清尿素氮、肌酐水平升高；血清尿素氮、肌酐水平升高；-肝脏淀粉样变严重时肝脏淀粉样变严重时ALPALP升高升高，多超，多超 过正常值的过正常值的1.51.5倍；倍；凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。24原

13、发性系统性淀粉样变性血、尿蛋白电泳血、尿蛋白电泳 约约50%的患者可发现的患者可发现M蛋白：蛋白：如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出M蛋蛋白峰，对疑有白峰，对疑有PSA的患者需行的患者需行免疫固定电泳检测免疫固定电泳检测，以免漏诊，以免漏诊，约约80病人免疫固定电泳阳性病人免疫固定电泳阳性。25原发性系统性淀粉样变性1.1.首先确诊是否存在淀粉样变首先确诊是否存在淀粉样变 2.确定淀粉样变为确定淀粉样变为ALAL型型3.3.确定器官受累的范围确定器官受累的范围 1 12 23 327原发性系统性淀粉样变性主要依赖主要依赖组织病理学组织病理学检查检查：淀

14、粉样蛋白质淀粉样蛋白质刚果红染色阳性刚果红染色阳性；-普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜 伊红着色伊红着色 -偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；28原发性系统性淀粉样变性组织活检组织活检 腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪:阳性率阳性率90%90%直肠粘膜直肠粘膜:应包括粘膜固有层应包括粘膜固有层:阳性率阳性率84%84%牙龈牙龈,舌舌,口腔粘膜口腔粘膜,皮肤活检皮肤活检:90%:90%肾脏因病变广泛阳性率高肾脏因病变广泛阳性率高:85.7%:85.7%肝活检阳性率低肝活检阳性率低,仅为仅为50%,50%,易出血。易出血。29

15、原发性系统性淀粉样变性 电镜下：特征性淀粉样纤维，直径约812nm，杂乱无序排列。30原发性系统性淀粉样变性应用抗应用抗、抗、抗轻链抗体轻链抗体检测轻链的沉积。检测轻链的沉积。血或尿血或尿中发现单克隆轻链有助于诊断中发现单克隆轻链有助于诊断PSAPSA，但，但不不能能作为充分的证据。作为充分的证据。31原发性系统性淀粉样变性32原发性系统性淀粉样变性（一）继发性淀粉样变性（一）继发性淀粉样变性 MM，慢性感染、结核、RA或恶性肿瘤。33原发性系统性淀粉样变性34（二）脏器受累（二）脏器受累 1心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病p心电图：肢体导联电压均较低p后二者随着室壁厚

16、度增加，心电图肢体导联电压亦相应增加 2蛋白尿、肾损害、周围神经病变蛋白尿、肾损害、周围神经病变 糖尿病肾病、自身免疫性疾病等原发性系统性淀粉样变性适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；采用对采用对MM有效的方案进行个体化化疗，以有效的方案进行个体化化疗，以抑制浆抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：-开始化疗数月后起效；开始化疗数月后起效；-强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。PSAPSA的治疗的治疗 35原发性系统性淀粉样变性方案研究者例数（n）反应率（%）TRM（%）OS（中位）说明MP K

17、yle(1997)7728-18个月存在继发MDS风险Gertz(1999)5227-29个月VADLachmann(2002)9854750个月病人经过筛选IDMLachmann(2002)334618-高危患者HDD联合数据3834-包括3个小的临床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221391年生存率6070%病人经过筛选36原发性系统性淀粉样变性uMPMP方案：方案：与秋水仙碱治疗PSA的疗效,MP方案的耐受疗效性好，可用于心肌淀粉样变病人；但长期使用马法兰还有诱发第二肿瘤的危险。uVAD:目前对PSA的治疗已不推荐选用联合化疗方案。u2006BCSH指南推荐

18、VAD方案作为70岁以下、无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变的PSA的一线治疗方案。uHDD:HDD:目前认为HDD疗效不优于VAD。可用于那些对长春新碱、阿霉素有禁忌症的病人。37原发性系统性淀粉样变性lIMD:IMD:对VAD有禁忌症的病人可以选用IDM方案。l沙利度胺治疗PSA的疗效仍需进一步观察。l20072007年年KastritisKastritis等报道了等报道了1818例例PSAPSA患者（其中患者（其中1010例为难治）接受例为难治）接受硼替佐米加地塞米松治疗的疗效：硼替佐米加地塞米松治疗的疗效：-血液学缓解率高达血液学缓解率高达94%94%。l骨髓移植骨髓移植38原发性系统性淀粉样变性p原发性者多死于心力衰竭，心律失常，猝原发性者多死于心力衰竭，心律失常，猝死。平均存活期为死。平均存活期为6-126-12个月，骨髓瘤所个月，骨髓瘤所至者至者5 5个月，存活个月，存活5 5年以上者年以上者6%6%。p继发性者多死于肾功能衰竭。平均存活期继发性者多死于肾功能衰竭。平均存活期4545个月，存活个月，存活5 5年以上者年以上者38%38%。39原发性系统性淀粉样变性40原发性系统性淀粉样变性