对一个API的EDQM检查失败的案例分析及解决的方案.ppt

1、Audits API FacilitiesJPT ConsultingKeith Powell-EvansCPAPE 2019年年会年年会 Audit Actions Audit Tools Audit Glossary Audit Procedure Audit Directive Audit Findings(Regulatory)Audit Findings(Internal Audits)Examinations&Conclusions 审计活动审计活动 审计工具审计工具 审计术语审计术语 审计程序审计程序 审计指令审计指令 审计结果审计结果(药监药监)审计结果审计结果(内部内部)考察

2、与结论考察与结论pAXXXXXInternal Project Audit Process 内部项目审计过程内部项目审计过程Gap AnalysisReportBy DepartmentRemedial Scope and PlanXXXXXXXProject Internal Audit ProcedureNo xxxxxxxInternal Audit reportNo xxxxxProject Internal Audit GuidelineNo xxxxxxPrioritisationLinks with Other ProceduresGuidelines and Proformas

3、Training PlanRemedial ActivitiesTrainingUp-dated Training RecordPassed to Client General Project Audit ScheduleExcel SheetT.B.DGap Analysis(Dummy Audit)Manual Field sheetusing Excel SheetAudit Plan For Work GroupExcel SheetNo xxxxxKey Quality Systems ProceduresNo xxxxxxxRecord Retention PolicyNo xxx

4、xxInternal Audit Action FormNo xxxxxProgramme Quality Plan S FDA ProjectNo xxxxxxGeneral Internal Audit ProcedureNo:xxxxGMPRegulationsGap Analysis and Audit Process差距分析以及审计程序差距分析以及审计程序Meeting to Rationalise Corrective ActionsSign off Action form xxxxxAttach minutes of meeting to xxxxxMeeting to rati

5、onalise Gap resultspAXXXXXInternal Project Audit Process 内部项目审计过程内部项目审计过程差距分析差距分析报告报告By Department补救范围与补救范围与补救计划补救计划XXXXXXX项目内部审项目内部审计程序计程序No xxxxxxx内部审计报内部审计报告告No xxxxx项目内部审项目内部审计指南计指南No xxxxxx优先权优先权考虑其他指南和形式考虑其他指南和形式培训计划培训计划补救措施补救措施培训培训更新培训记录更新培训记录递交客户递交客户通用项目审通用项目审计计划表格计计划表格T.B.DGap Analysis(Dumm

6、y Audit)Manual Field sheetusing Excel Sheet工作小组审工作小组审计计划表格计计划表格No xxxxx关键质量体关键质量体系程序系程序No xxxxxxx记录保留政记录保留政策策No xxxxx内部审计措内部审计措施表施表No xxxxxSFDA项目项目质量计划质量计划No xxxxxx通用内部审通用内部审计程序计程序No:xxxxGMP法规法规差距分析以及审计程序差距分析以及审计程序纠正措施纠正措施讨论会讨论会签字签字 xxxxx附上开会附上开会具体时间具体时间xxxxx差距结果差距结果讨论会讨论会 Preperation 准备准备 Planning(

7、Scope&Programme)策划策划(范围与日程范围与日程)Requests(Inc.Documents)要求要求(包括文件包括文件)Audit Scope 审计范围审计范围 Walk Round 巡查巡查 Facility Inspection 设施检查设施检查 Documentation 文件文件 Audit Report 审计报告审计报告 Development 开发开发 Audit Conclusions 审计结论审计结论 Observatuons 结果结果 Non conformance rating 不符合率不符合率 Glossary Audit Scope Audit Pro

8、gramme Procedure Schedule Regulations 术语术语 审计范围审计范围 审计日程审计日程 程序程序 时间表时间表 规章规章 Audit 审计审计Systematic,independent and documented process for obtaining audit evidence and evaluating it objectively to determine the extent to which audit criteria are fulfilled.用系统的、独立的和有文档记录过程来获得审计证据和客观地评用系统的、独立的和有文档记录过程来

9、获得审计证据和客观地评价，以确定哪些审计标准符合的程度。价，以确定哪些审计标准符合的程度。NOTE Internal audits,sometimes called first-party audits,are conducted by,or on behalf of,the organization itself for internal purposes and can form the basis for an organizations self-declaration of conformity.内部审计内部审计:有时被称为第一方审计、有时被称为第一方审计、进行或代表组织本身供内部进

10、行或代表组织本身供内部使用，可以构成一个组织声称符合性的基础。使用，可以构成一个组织声称符合性的基础。External audits include what are generally termed“second-”or“third-party audits”.Second-party audits are conducted by parties having an interest in the organization,such as customers,or by other persons on their behalf.Third-party audits are conduct

11、ed by external independent organizations.外部审计外部审计:包括通常被称为包括通常被称为“第二方第二方”或或“第三方审计第三方审计”。第二方。第二方审计有组织的相关方进行审计有组织的相关方进行,如客户或其他代表客户的人员。第三方如客户或其他代表客户的人员。第三方审计由外部独立组织进行。审计由外部独立组织进行。Audit criteria 审计标准审计标准set of policies,procedures or requirements used as a reference用于参考的一系列的方针用于参考的一系列的方针,程序或要求程序或要求Audit e

12、vidence 审计证据审计证据Records statements of fact or other information which are relevant to the audit criteria and verifiable.NOTE Audit evidence can be qualitative or quantitative.陈述相关审计标准与可获得事实的记录或其它信息。注意陈述相关审计标准与可获得事实的记录或其它信息。注意,审审计证据可以是定性或定量。计证据可以是定性或定量。Audit findings 审计结果审计结果Results of the evaluation

13、 of the collected audit evidence against audit criteria.NOTE Audit findings can indicate either conformity or nonconformity with audit criteria,or opportunities for improvement.根据审计标准对所收集的审计证据进行评价结果。注意根据审计标准对所收集的审计证据进行评价结果。注意,审计审计结果可以表明，符合或不符合审计标准或改进的机会。结果可以表明，符合或不符合审计标准或改进的机会。Audit programme 审计程序审计

14、程序set of one or more audits planned for a specific time frame and directed towards a specific purpose为一个特定的时间限度与针对特定目的的一个或多个审为一个特定的时间限度与针对特定目的的一个或多个审计计划计计划Auditee 被审计方被审计方organization being audited 被审计的组织被审计的组织Auditor 审核员审核员person with the competence to conduct an audit有能力实施审计的人员有能力实施审计的人员Audit Proc

15、edure 审计程序审计程序Audit Procedure 审计程序审计程序PersonnelEquipmentDepartmentMandates Software&Hardware-Ranges-Spcification-Applications-Studies/Rationales-Studies-Critical Attributes-RationalesAcceptance CriteriaDepartmentConfigurationPaperwork-Terms&Conditions-Training-Monitoring-Appraisals-Applications-Back

16、-ups-Training File-Position/Job-Title-Roles&Reponsiby-Oursourcing-Spcification-Applications-Studies/Rationales-Consumables-Procurement-Raw Materials-Supplier Audits-Validations-Instrumentation-ERP Systems-Platform-Software Versions-Compatibility-Continuits-Applications-Configuration-Objectives-Input

17、&Output-Internal functions-External function-Adaptibility-AQL-Strategies-Congruence-Strategies-Functionality-Form-Internal Config-External Config-Data flow-Material flow-People flow-Interactions-Links-Continuity-Rgulations-Policy and Procdures-O&Ms-Guidelies-Forms&Templates-Log&Lab books-Certificate

18、s-Licences-Specifications-Routines-Records&Archiving FMEA Risk Analysis-To verify Dept component and Functionalities&Management -To verify deptmental configuration,intenally/externally inputs and outputsOginisation(Org Chart)DeliverablesData flow(intenal&externally)Cross-departmental communicationsG

19、MP®ulatory complianceEfficiency AccountabilityManagementFinance-Anual Revenue budget-Capital Inventent-Inventive schmes-Audits-Orders-Purchasing-Projections-Reconciliations Impact Assessment-To verify Dept Components Quality Compatibility and Capability员工员工设备设备部门任务部门任务 软件和软件和硬件硬件-范畴范畴-说明说明-应用应用-研

20、究研究/原理原理-研究研究-关键属性关键属性-基本原理基本原理验收标准验收标准组态组态文书工作文书工作-条件与环境条件与环境-培训培训-监控监控-评价评价-应用应用-储备储备-培训文件培训文件-职位与职称职位与职称-角色与指责角色与指责-外包外包-说明说明-应用应用-研究研究/原理原理-损耗损耗-采购采购-原料原料-供应商审计供应商审计-验证验证-仪器仪器-ERP系统系统-平台平台-软件版软件版-相容性相容性-连续性连续性-应用应用-组态组态-目标目标-输入和输出输入和输出-内部职能内部职能-外部职能外部职能-适合性适合性-AQL-策略策略-一致性一致性-策略策略-功能功能-形式形式-内部组态

21、内部组态-外部组态外部组态-数据流数据流-原料流程原料流程-人员流程人员流程-相互影响相互影响-连接连接-连续性连续性-规则规则-政策与程序政策与程序-O&Ms-指南指南-形式与模板形式与模板-记录与实验室记录与实验室档案档案-认证认证-许可证许可证-说明说明-惯例惯例-记录与存档记录与存档 FMEA 风险分析风险分析-用来核实部门结构的功能及其管理状况用来核实部门结构的功能及其管理状况-用来核实部门组态，内部和外部结构用来核实部门组态，内部和外部结构输入和输出输入和输出组织组织(组织图组织图)交付交付数据流数据流(内部和外部内部和外部)交叉部门的交流交叉部门的交流GMP 与法规符合性与法规符

22、合性效率效率 责任责任管理管理资金资金-年度收入预算年度收入预算-资金投资资金投资-投资计划投资计划-审计审计-订单订单-采购采购-预测预测-平衡平衡 影响的评估影响的评估-用来核实部门结用来核实部门结构的质量相容性和构的质量相容性和质量特性质量特性Risk AssessmentsStandard OperatingProcedures(SOP)CHANGE CONTROL(Ex.External)DEVIATIONSWarning Letters-CitationsInspection TrendsANALYSISPharma-VigumlanceQuality PlanCORPORATE

23、Business PlanAUDITS(QA Function)Financial&ACCOUNTINGBusinessRisk AnalysisOrganisation Departmental Org Charts-Personnel Listing&Training Requirements Product Incident Report(PIR)Minitab(MSA)Test Method(TM)TM ProtocolTM Procedure/Report Out of Specifications(OOS)Asset Register-Systems-Equipment-Compo

24、nents-InstrumentationQuality PolicyPRODUCT RECALLSSALES&Distributing-Validations 2009/10Site ValidationMaster Plan -SOP Listing 09-Annuel Reviews-Master Signature Listing-Forms(Requests)-Approvals-Forms-Approvals-Forms-Approvals-orms iMlestonesManagement-Equipment-Facilites-Cleaning-Utilities-Analyt

25、ical-Test Methods-Assays-Cleanrooms-Warehouse-CSV-Calibration-ReValidation Change Management&Concessions Analytical ValidationAssays&ValidationFormulations(Characterise)Product Samples/PlanTest Methods&STUDIES Calculations&Lab Log BooksStability&Sterility REGULATORYAUDITS-Glossary-Drug Master FileLA

26、BORATORY-Product Listing-Master File(Annual Reviews)-Licences&Patents-Internal&External Audit Scheduling-CORP LOGO DEVICES ETHICALS BLOOD/BIOReview(s)&Approvals(SOP)-Specifications-Formulations -In-process tests-Calibrations-Sampling-SOPs,Forms,-Process Steps Characterisation-Log Books-Utility chart

27、 records-Shop Floor Records-Data Collection-Risk Assessment-Reconciliations-Line Clearance-QC Reviews/ApprovalsDocument ControlSystem(ERP)Roles&Responsibilits-Trending&-MonitoringComplaints&ComplaintProfiles-Training Matrix (Training Files)-Records&Archiving&Data Security-Investigations-Investigatio

28、nsProduct Q.C.ReleaseMarketingProduct-Analysis Link to PIR or-OOS Deviation,etc.-21 CFR 211:115Scrap BatchBatch Re-Work-Alerts and/or analysisPROCESS VALIDATIONH.RWarehouseQualityQA/QCRegulatory AffairsEngineeringSupply ChainR&DCAPAProductionWAREHOUSE-QC Reviews&-Control Records 21 FFR 211:188 I.T(C

29、SV Plan)SAMPLING ROOMWarehouse-Sampling Room风险评估风险评估标准操作标准操作规程规程(SOP)变更控制变更控制(如，外部如，外部)偏差偏差引用引用 警告信警告信检查动态检查动态分析分析制药警戒制药警戒质量计划质量计划公司商业计公司商业计划划审计审计(QA 职责职责)财政与财会财政与财会商业风险分商业风险分析析机构部门组机构部门组织图织图-员工名单与培训员工名单与培训需求需求 产品事故产品事故报告报告(PIR)Minitab(MSA)Test Method(TM)TM ProtocolTM Procedure/Report 超出规范超出规范(OOS)资

30、产记录资产记录-系统系统-设备设备-部件部件-仪器仪器质量政策质量政策产品召回产品召回销售与分配销售与分配-验证验证 2009/10工厂验证工厂验证总计划总计划 -SOP 列表列表 09-年度回顾年度回顾-主要签名列表主要签名列表-格式格式(要求要求)-审批审批-格式格式-审批审批-格式格式-审批审批格式格式 重要事项重要事项管理管理-设备设备-设施设施-清洗清洗-公用工程公用工程-分析方法分析方法-试验方法试验方法-评估评估-洁净室洁净室-仓库仓库-CSV-校验校验-再验证再验证 变更管理变更管理与特许与特许分析验证分析验证评估与验评估与验证证配方配方(特性特性)产品样本产品样本/计计划划试

31、验方法与试验方法与研究研究 计算与实验计算与实验室记录本室记录本稳定性与稳定性与无菌性无菌性 法规审计法规审计-术语术语-药品主文件药品主文件-产品列表产品列表-主文件主文件(年度回顾年度回顾)-许可与专利许可与专利-内外部审计进内外部审计进度度-公司图标公司图标 设备设备 理念理念 血液血液/生物制品生物制品回顾与审回顾与审批批(SOP)-说明说明-配方配方 -中间工艺测试中间工艺测试-校验校验-取样取样-SOPs,格式格式,-工艺过程的特性工艺过程的特性-记录本记录本-公用工程图记录公用工程图记录-车间记录车间记录-数据收集数据收集-风险评估风险评估-协调协调-在线清洁在线清洁-QC 检查

32、检查/审批审批文件控制文件控制系统系统(ERP)角色与职角色与职责责-趋势趋势-监督监督申诉与申申诉与申诉诉 文件文件-培训矩阵培训矩阵 (培训文件培训文件)-记录、存档与数据安全性记录、存档与数据安全性-调查调查-调查调查产品产品Q.C.放行放行上市产品上市产品-PIR 或或 OOS 偏差的分析等偏差的分析等-21 CFR 211:115小批量小批量批量再生产批量再生产-警报和警报和/或分析或分析工艺验证工艺验证H.R仓库仓库质量质量QA/QC法规事项法规事项工程工程供应链供应链研发研发CAPA生产生产仓库仓库-QC 检查检查-控制记录控制记录 21 FFR 211:188 I.T(CSV

33、计划计划)取样室取样室仓库仓库-取样室取样室Audits API Facilities审计原料药设施审计原料药设施#1 Adequate cleaning procedures have not been established in that XYZ has notconducted cleaning validation studies for non-dedicated manufacturing equipment.For example,the cleaning procedures have not been validated to demonstrate removal of

34、API residues,cleaning agents,and impurities in buildings 1,2&7.We acknowledge that XYZ provided SFDA with a cleaning validation priority list both during the inspection and at the March 13th meeting.没能建立足够的清洗程序没能建立足够的清洗程序,在在XYZ没有进行非没有进行非专用制造设备清洗验证研究。例如专用制造设备清洗验证研究。例如,清洁程序未清洁程序未经验证证明对经验证证明对1,2及及7的原料药

35、残留的原料药残留,清洁剂与杂清洁剂与杂质的除去。我们承认质的除去。我们承认XYZ给在检查以及给在检查以及3月月13日会议中国家食品药品监督管理局提供清洁验日会议中国家食品药品监督管理局提供清洁验证优先表。证优先表。Also during the March 13*meeting with our office,you and FPL representatives indicated that the firm would meet the targeted completion dates.However,we remind you that following an inspection

36、from January 20,2XXX to February 6,2XXX,item#1 of the SFDA citation,the firm for failing to perform cleaning validation studies for the non-dedicated equipment in building 2.In the response letter dated March 4,2XXX,XYZ promised to correct this deviation by September 1,2XXX.同样同样,在在3月月13日我们办公室的会议中，你们

37、与日我们办公室的会议中，你们与FPL的代表表示的代表表示,该公司将满足竣工日期目标。该公司将满足竣工日期目标。但是但是,我们提醒你们我们提醒你们,2XXX年年1月月20日检查后到日检查后到2XXX年年2月月6日国家食品药品监督管理局引用日国家食品药品监督管理局引用#1项、项、公司未能对公司未能对2楼非专用设备进行清洁验楼非专用设备进行清洁验证研究。在证研究。在2XXX年年3月月4日日XYZ的回复函中的回复函中,承承诺在诺在2XXX年年9月月1日纠正该偏差。日纠正该偏差。#2 Cleaning verification testing methods for Ammonium Lactate,I

38、nulin,and Decitabine are not validated.A similar observation was cited on the SFDA observations(item#2)for the February 2XXX inspection and XYZ committed at that time to correcting this observation.乳酸铵乳酸铵,菊糖菊糖,地西他滨清洁核实测试方法没有经过验证地西他滨清洁核实测试方法没有经过验证。相似的结果在。相似的结果在2XXX年年2月国家食品药品监督管理局月国家食品药品监督管理局检查中也提到检查中

39、也提到(项目项目#2),并且并且XYZ已经承诺纠正这个问已经承诺纠正这个问题的时间。题的时间。#3Investigations are not completed in a thorough and timely manner.For example,investigations were not completed for several incidents of Purified Water not meeting specifications for microbial contamination and endotoxin levels during the Performance Q

40、ualification testing for building 7 and 8 RO water system that occurred during the period of November 2XXX to December 2XXX.没有及时彻底地完成调查工作。例如没有及时彻底地完成调查工作。例如,没有完成在没有完成在2XXX年年11月到月到2XXX年年12月对月对7与与8楼反渗透水系统性能确认测试中因微楼反渗透水系统性能确认测试中因微生物污染与内毒素水平对纯水不符合质量标准的几起事故的调生物污染与内毒素水平对纯水不符合质量标准的几起事故的调查查#4 Representative

41、 samples of components are not collected for testing and examination.For example,the inspection revealed that the microbiological samples of Purified Water collected at the points of use are not drawn through the same equipment as water used in product.没有收集成分的代表性样品来测试与检验。例如，检没有收集成分的代表性样品来测试与检验。例如，检查

42、发现在使用点收集的纯水微生物样品没有通过在产查发现在使用点收集的纯水微生物样品没有通过在产品相同的水使用设备绘制。品相同的水使用设备绘制。Audits API Facilities审计原料药设施审计原料药设施审计结果审计结果(完成时间完成时间)Audit Packages审计包Group Name&Task组名称与任务Audit(Days)审计(日)Auditor审计员Date ofCompletion完成日期STATUS状态Schedule日程Audit Scheduling审计议程1K.P-E 01 Nov 2009 Schedule Complete完成日程1Chem lab Stabi

43、lity化学实验室-稳定性1K.P-E03 Nov 2009 Audit Complete审计完成2Rec Inspection Lab检查实验室记录1K.P-E 10 Nov 2009Audit Complete审计完成3Mocro Lab微生物实验室1K.P-E 12 Nov 2009Audit Complete审计完成4Chem lab General化学实验室总体1K.P-E17 Nov 2009Audit Complete审计完成5Chem Lab Specs化学实验室质量标准1K.P-E19 Nov 2009Audit Complete审计完成6Chem lab FDA化学实验室F

44、DA1K.P-E07 Dec 2009Audit Complete审计完成MS Report总汇总报告Master SummaryAudit Report总汇总审计报告2K.P-E16 Dec 2009MRS Complete总报告汇总完成 Document Name 文件名称Document Number文件编号Quality Management Systems-requirements for regulatory purpose.质量管理体系-药监要求目的ISO 13485:2019Medical Directive 药品指令93/42/EEC.21 CFR Parts 210 211

45、 21CFR第210&211部分US FDA CDERSOP Corrective and Preventive Action CAPA 纠正预防措施SOPCAF DCFAudit checklist/Schedule 审计目录/日程Appended to Audit R审计记录附件Control of Quality Records 质量控制记录QA/QCPDA Guidance on Cleaning Validation PDA清洁验证指南PDA 29International committee in Harmonization 国际协调会ICH Q10PIC/S GMP Guide

46、for Blood Establishments PIC/S-GMP血液机构指南PE 005-3Good Automated Manufacturing Practice GAMP 药品自动生产质量管理规范 GAMP IVEU GMPs inc.all Annexes 欧盟GMP包括所有附件Latest issues 最新版本USP 1117 US&EU 美国和欧洲药典Harmonized 已经批准的审计结果审计结果(文件与法规文件与法规)审计结果审计结果(实验室实验室)Audit Packages审计包Lab Location 实验室位置CriticalObs关键问题Major Obs重大问

47、题MinorObs小问题1Chem lab Stability化学实验室-稳定性5402Rec Inspection Lab检查实验室记录5513Micro Lab微生物实验室5604Chem lab General化学实验室总体0705Chem Lab Specs化学实验室质量标准0326Chem lab FDA化学实验室FDA032Packages 审计包审计包Document 文件文件Status 状态状态Schedule 计划Audit Scheduling Document审计计划文件Schedule Complete 完成计划AUDIT 1Chem lab Stability化学实

48、验室-稳定性Audit Complete 完成审计 AUDIT 2Rec Inspection Lab 检查实验室记录Audit Complete 完成审计AUDIT 3Micro Lab 微生物实验室Audit Complete 完成审计AUDIT 4Chem lab General 化学实验室总体Audit Complete 完成审计AUDIT 5Chem Lab Specs化学实验室质量标准Audit Complete 完成审计AUDIT 6Chem lab FDA 化学实验室FDAAudit Complete 完成审计AUDIT MS ReportMaster Summary Audi

49、t Report审计报告总汇MRS Complete 完成审计SOPAudit Report SOP审计报告SOPDVC Internal Audit SOP 内部审计SOPSOPGlossary 术语DVC Glossary&Lexicon 术语USB StickElectronic Copies 电子版本ALL=Support Material 支持材料ArticlesVarious Supporting ArticlesKPEWLWarning Letters 警告信DVC Matrix审计结果审计结果(交付交付)Primary Causes 主要原因主要原因In trending ob

50、servations across the packages,many of those observations made are reoccurring,therefore,in order to categorize the type,the following bullets list those primary problems within the laboratories:整个包的趋势中整个包的趋势中,这些结果中的许多再次出现这些结果中的许多再次出现,因此因此,为了分类为了分类,在下列栏目中开列了在实验室的主要问题在下列栏目中开列了在实验室的主要问题:training;培训培训M