ACEI新机制和心血管保护2021郑州课件.ppt

1、2022-11-11ACEI新机制和心血管保新机制和心血管保护护2021郑州郑州肾素肾素 340AAAT1-RAT2-R血管收缩血管收缩促进增生促进增生钠水潴留钠水潴留血管扩张血管扩张抑制增生抑制增生细胞凋亡细胞凋亡血管扩张血管扩张抑制增生抑制增生钠利尿钠利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-Kininase II无活性降解产物BK II-RNO(-)血管紧张素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 缓激肽激肽原激肽释放酶醛固酮醛固酮保钠排钾保钠排钾水钠潴留水钠潴留胶原增生胶原增生ACEIAT1-RB经典的肾素:血管紧张素系统Brooks DP,et al.J Hypertens S

2、uppl.1999;17(2):S27-32ACEI几乎所有的降压药都增加PRA1Drummond et al.J Clin Hypertens 2007;9:742750;2Weinberger et al.J Am Coll Cardiol 2007;49(9 Suppl A):390A-391A 1020-168;3Philipp et al.Journal of Clinical Hypertension 2007;9(Suppl A):A175 P-421;4Palatini et al.J Am Coll Cardiol 2008;A-371:817818 Abstract;5Da

3、ta on file.Study 2331;6Loriga et al.Nephron Clin Pract.2008;110(4):c213958380205178143n=52n=48n=100n=48n=38n=15551PRA 升高升高(%)6005004003002001000 CCB ACEI HCTZ ARB ARB/HCTZ ACEI/ARB 厄贝沙坦厄贝沙坦300 mgStudy 23514缬沙坦/HCTZ320/25 mgStudy 23315HCTZ25 mgStudy 23233雷米普利10 mgStudy 23062氨氯地平氨氯地平10 mgStudy 23051贝那

4、普利贝那普利/缬沙坦缬沙坦20/160 mgLoriga et al.6CCB,ACEI,ARB,HCTZ 及其联合应用均增加PRAAngIII作用类似于AngII,比其稍弱在各种原因引起的心衰中发现TNF-和NF-KB的激活，暗示其在心衰机制中发挥作用。IL6是引起心室重构的相关因子；ACE-IRohini Agrawal，Pharmacological Research 61(2010)269280F.Fyhrquist，Journal of Internal Medicine 264;224236AngI1-10AngII1-8AngIII2-8Ang IV3-8IRAPR激活NF-Ka

5、ppaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAI-1ACE氨基肽酶氨基肽酶 A氨基肽酶氨基肽酶 M经典的通路得到补充氨基肽酶氨基肽酶 AAT1受体Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragment血管紧张素原AT1受体IRAP受体AT2受体缓解肽失活片段ACE肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶组织蛋白酶A氨基肽酶氨基肽酶 A全新的RAS系统：更多的RAS家族的成员被发现氨基肽酶氨基肽酶 MAng-(1-5)Ang-(1-5)ACERPR受体Mas受体Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰胃促胰酶

6、酶脑啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP&ACE2ACE2ACE2MON-SL-0028-0711-0712Roland E Schmieder，Lancet 2007;369:120819无活性无活性独立地抗心肌肥厚作用调节交感和迷走兴奋拮抗拮抗AngII,促进缓激肽促进缓激肽血管舒张血管舒张内皮功能内皮功能增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成抗心律失常抗心律失常血管收缩血管收缩内皮功能紊乱内皮功能紊乱增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成心律失常心律失常Ang-(1-7)：拮抗Ang II对心血管系统的不良作用Robson A.S.Santos,Current Opinion

7、 in Nephrology and Hypertension 2007,16:122128RAA系统的一个新分支：ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴 Ang（1-7）作用于独特的）作用于独特的Mas受体，受体，起着保护心血管的作用起着保护心血管的作用左心室壁纤维化DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮乙酸脱氧皮质甾酮ShamDOCA+ANG-(1-7)DOCA诱导的高血压模拟手术组DOCA组DOCA+Ang1-7组Ang-(1-7)对心脏的保护作用明显改善心肌纤维化*P0.05 vs.sham+P0.05 vs.DOCAJustin L.Grobe,Am J Physiol Heart Circ P

8、hysiol 2006;290:H2417H2423DOCA：醛固酮前体：醛固酮前体（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）左心室中左心室中ACE2活性活性（U/ml）血清中血清中ACE2活性活性（U/ml）ACEI能增加ACE2的活性&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P0.05 vs MI1wk8wk&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P0.05 vs MI1wk8wkACE2ACE2Mara Paz Ocaranza,Hypertension.2006;48:572 与相应对照组比 PARB

9、ACEI发挥着重要作用的可能途径ACEIARB均能提高，无明确结论ARB理由使用ACEI后Ang1-7浓度的升高，明显优于ARB在使用ACEI后，Ang1-9发挥作用文献结论不一致，需进一步研究ACEI和ARB对RAS家族新成员的保护作用比较Yamada K.et al.Hypertension.1998;32:496-502.Wodzimierz,Pharmacological Reports.2006;58,suppl.,126-131 Mara Paz Ocaranza,Hypertension.2006;48:572 Carlos M,et al.Circulation.2005;11

10、1:2605-2610目前这些研究还仅局限在大鼠身上，并且研究的数量还比较少，需要进一步充分的证据根据医保目录选择ACEI31ACEI治疗心血管疾病的基石2RAS家族新成员与家族新成员与ACEI网络荟萃分析：ACEI预防冠心病事件最优0.81.01.11.21.31.41.5安慰剂安慰剂ARB受体阻滞剂受体阻滞剂CCB利尿剂利尿剂ACEI1.18(1.06-1.32)1.11(0.94-1.32)1.03(0.92-1.15)1.00(0.89-1.11)对照对照0.92(0.81-1.05)危险比危险比0.9William Elliott.ASH 2009,San Francisco.95%

11、置信区间置信区间Diuretics or the combination of diuretics and an ACE inhibitor have the highest level of evidence:Class I;Level of Evidence A.Guidelines recommend,as first-line treatment for hypertension,a diuretic or the combination of diuretic ACE inhibitor.Stroke.2010;42;227-276HYVETPROGRESSACEI治疗不同类型冠心病

12、急性心肌梗死急性心肌梗死+心功能不全心功能不全急性心肌梗死急性心肌梗死冠心病冠心病/糖尿病糖尿病+1 心血管危险因素心血管危险因素稳定冠心病稳定冠心病死亡危险死亡危险AIRE：The Acute Infarction Ramipril Efficacy(AIRE)Study Investigators.Lancet.1993;342:821-828SAVE:Pfeffer MA,et al.N Engl J Med 1992;327:669677ISIS-4:ISIS-4 Collaborative Group.Lancet 1995;345:669685HOPE:Yusuf S,et al.

13、N Engl J Med 2000;342:145153EUROPA/HOPE/PEACE研究荟萃分析研究荟萃分析：ACEI显著降低稳定性冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的风险-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50复合终点全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG与安慰剂比较 OR 的下降（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR,et al.Lancet.2006;368(9535):581-8.亚组：在阻滞剂、他汀和抗血小板的基础上

14、应用ACEI治疗稳定性冠心病患者ACERTIL 8 mg高血压合并冠心病的降压治疗Relative Risk Reduction With ACEIs in ABCD,UKPDS，CAPPP and FACET%relative risk reductionPahor M,et al.Diabetes Care.2000;23:888-892.Acute Myocardial InfarctionCardiovascular EventStrokeAll-cause MortalityP0.001P80%的患者血压达的患者血压达到正常到正常1.Diabetes Care.1998;21(4):

15、597-603 2.Circulation.2004;110:2809-2816 3 Am J Hypertens 1997;10:255S-261S 4.Stroke.2004;35:2807-2812 5.AJH 1997;10:247S254 6.Am Heart J 1997;134:557-64.7.Eur Heart J.1995;16:1892-9心血管事件链中蒙诺的保护作用七项临床试验证据4.年平均最大年平均最大颈动脉内膜中颈动脉内膜中层厚度无明显层厚度无明显改变，改变，-0.0020.004 mm5.福辛普利福辛普利能明显改善急能明显改善急性心梗后引起性心梗后引起的心室重构，

16、的心室重构，延缓心衰的进延缓心衰的进展展6.福辛普利福辛普利组左室体积指组左室体积指数明显下降：数明显下降：从从106 18 gm/m2到到89 11 gm/m27.相比对照相比对照组自行车锻炼组自行车锻炼的时间明显增的时间明显增加（加（38.1S vs 23.5S）1中国CHS调查,冠心病患者人群;2中东国家Gulf RACE研究,急性冠脉综合症患者人群;3美国IMPROVE HF研究,心衰患者人群；CKD定义为:eGFR90 ml/min/1.73 m2,冠心病、急性冠脉综合征和心衰患者中eGFR60 ml/min/1.73 m2（3-5期CKD）发生率分别24.8%1、25.5%2和52

17、.2%31.Heart Vessels.2007;22:22328.2.Mayo Clin Proc.2010;85:332-40。3.Am J Cardiol.2010;105:114046.N=6518N=3513N=13164发生率 慢性肾病（CKD）是心血管疾病的常见合并症CKD:CVD Comorbidities(1999)Diabetes mellitus as a primary or contributing diagnosis.Diabetes mellitus that requires insulin treatment,which is a subset of the

18、diabetes category.RAS与心肾事件链的关系RAS激活激活危险因素：高血压、糖尿病、高血脂内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭终末期大血管和终末期大血管和心脏疾病心脏疾病死亡死亡内皮功能紊乱内皮功能紊乱微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿肾功能损害肾功能损害终末期肾病终末期肾病ACEI干预肾病事件链的证据干预肾病事件链的证据Adapted from BurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE,Micro-HOPE危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压高血脂高血脂内皮功能障碍内皮功

19、能障碍微量白蛋白尿微量白蛋白尿 大量白蛋白尿大量白蛋白尿肾病性蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病终末期肾病死死 亡亡ROADPREVEND ITBENEDICT中国高血压新指南中降压药物适用人群的推荐降压药物的选择ACEI心力衰竭心力衰竭冠心病冠心病左室肥厚左室肥厚左室功能不全左室功能不全颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化非糖尿病肾病，非糖尿病肾病，糖尿病肾病糖尿病肾病蛋白尿蛋白尿/微量白蛋白尿微量白蛋白尿代谢综合征代谢综合征ARB糖尿病肾病糖尿病肾病蛋白尿蛋白尿/微量白蛋白尿微量白蛋白尿冠心病冠心病心力衰竭心力衰竭左室肥厚左室肥厚心房颤动预防心房颤动预防ACEI引起的咳嗽引起的咳嗽代谢综合征代谢综合征常

20、用降压药物的适应症（常用降压药物的适应症（标兰色标兰色表示新增适应症）表示新增适应症）ACEI在降压以外降低冠心病风险显著优于ARB （与其他治疗相比、血压差别为0mmHg情况下）p=0.002-9%+8%-12%-8%-4%0%4%8%12%ACEIARB%相对其它降压方案，独立于降压作用以外的冠心病事件风险的减少BPLTTC.J Hypertens 2007;25:951958冠心病诊疗指南-ACEI用于ACSACC STEMI guideline（2007 updated）u 所有左室射血分数（所有左室射血分数（LVEF）40%、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的、以及患有高血压、糖尿病

21、或慢性肾病的STEMI患者，均应患者，均应开始并持续应用开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证，除非有禁忌证u 非低危的（低危定义为非低危的（低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）建）STEMI恢复期恢复期患者应患者应开始开始并持续应用并持续应用ACEI。ACC unstable angina and non-STEMI guideline（2007 updated）u 伴有心衰、左室功能不全（伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%）、高血压、糖尿病等不稳定性心绞痛）、高血压、糖尿病等不稳定性心绞痛（UA）和非）和非ST段抬高心

22、肌梗死（段抬高心肌梗死（NSTMI）后患者出院后必须）后患者出院后必须长期使用长期使用ACEI，除非有禁忌证除非有禁忌证Elliott M.Antman,et al.Circulation 2008;117;296-329Jeffrey L.Anderson,et al.Circulation 2007;116;e148-e304冠心病诊疗指南-ACEI用于稳定性心绞痛和冠脉疾病二级预防中国慢性稳定性心绞痛指南（中国慢性稳定性心绞痛指南（2007 updated）uACEI是慢性心绞痛合并高血压患者改善预后的治疗药物是慢性心绞痛合并高血压患者改善预后的治疗药物；u所有合并糖尿病、心力衰竭、左心

23、室收缩功能不全、高血压、心肌梗死所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用后左室功能不全的患者，使用ACEIACC/AHA冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病（冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病（CAD）二级预防）二级预防指南（指南（2006 updated）u所有所有LVEF40%以及合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者均应开始并以及合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者均应开始并持续接受持续接受ACEI治疗，除非有禁忌症；其它所有患者均可考虑使用治疗，除非有禁忌症；其它所有患者均可考虑使用ACEI中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35

24、(3):195-206Sidney C.Smith,et al.J.Am.Coll.Cardiol.2006;47;2130-2139循证医学证据：ACEI 治疗心力衰竭试验试验例数例数心功能心功能 治疗药物治疗药物随访随访死亡率死亡率P 值值CONSENSUS253IV依那普利依那普利 6 m 40%0.002V-HeFT II804IIIII依那普利依那普利 30 m 28%0.016SOLVD-T2569IIIV依那普利依那普利41 m 16%0.0036AIRE2006IIIII雷米普利雷米普利15 m 27%0.002AIREX603IIIII雷米普利雷米普利 59 m 36%0.0

25、02CONSENSUS:The CONSENSUS Trial Study Group.N Engl J Med.1987;316:1429-1435AIRE:SOLVD-T:The SOLVD Investigators.N Engl J Med.1991 Aug 1;325(5):293-302.MON-SL-0028-0711-0712V-HeFT II:Jay N.COHN,et al.N Engl J Med.1991;325:303-310AIREX:Alistair S Hall,et al.Lancet.1997;349:1493-1497AIREStudy Investiga

26、tors.Lancet.1993;342:821-828心衰诊疗指南ACC/AHA 2009所有现有的或曾有心衰症状且左室射血分数降低的患者都必须使用ACEI,除非有禁忌症或不能耐受（I/A）中国慢性心衰指南全部慢性心衰患者必须应用ACEI，包括阶段B无症状性心衰和LVEF40%-45%者，除非有禁忌症或不能耐受，ACEI须终身应用。阶段A人群也可应用。Sharon Ann Hunt,et al.J Am Coll Cardiol 2009;53 doi:10.1016/j.jacc.2008.11.013中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35(12):1076-1095

27、ELITE-II 试验：研究终点小结总死亡率心脏猝死总死亡/住院15.9%17.7%7.3%9.0%44.9%47.7%卡托普利组（n=1574）氯沙坦组（n=1578）P=0.16P=0.08P=0.21Pitt B,et al.Lancet.2000;355:158287MON-SL-0028-0711-07120 6 12 18 24 30 36 氯沙坦卡托普利相对风险比1.1395%CI 0.991.28,p=0.069曝露于风险中的人数氯沙坦 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285卡托普利 2733 2534 2463 2423 2374 2329 13

28、09月OPTIMAAL:总死亡率比较（Kaplan-Meier曲线）全因死亡率%Dickstein K,et al.Lancet 20022520151050OPTIMAAL：主要心血管病终点事件氯沙坦氯沙坦（n=2744）卡托普利卡托普利（n=2733）相对危险（相对危险（95%CI）P 值值总死亡率总死亡率499(18.2%)447(16.4%)1.13(0.991.28)0.069心猝死复苏心猝死复苏239(8.7%)203(7.4%)1.19(0.991.43)0.072再次心肌梗死再次心肌梗死384(14.0%)379(13.9%)1.03(0.891.18)0.722心血管病死亡心

29、血管病死亡420(15.3%)363(13.3%)1.17(1.011.34)0.032脑卒中脑卒中140(5.1%)132(4.8%)1.07(0.841.36)0.587Dickstein K,et al.Lancet.2002;360:75260MON-SL-0028-0711-0712ONTARGET/TRANSCEND试验计划试验计划The ONTARGET/TRANSCEND Investigators.Am Heart J 2004;148:5261 研究设计研究设计*计划例数。实际=25,620 计划例数。实际=5,926筛查筛查随机化（随机化（n=23,400）*随机化（随机

30、化（n=6,000）第第6周随访周随访第第6周随访周随访每每6月随访一次，共月随访一次，共5.5年年每每6月随访一次，共月随访一次，共5.5年年雷米普利雷米普利10 mg日日+安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦80 mg日日+安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦80 mg日日替米沙坦替米沙坦80 mg日日+雷米普利雷米普利10 mg日日MON-SL-0028-0711-0712 I would put my mother on an ACE inhibitor,but ARB is just good enough for my mother-in-law.stressed Ruschitzka

31、.2009 ESC HOT LINE COMMENTARY，European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp364TRANSCEND 结论结论“对于不能耐受对于不能耐受ACEI的患者的患者，ARB替米沙坦的耐替米沙坦的耐受性较安慰剂更好。但是受性较安慰剂更好。但是替米沙坦在降低主要终替米沙坦在降低主要终点事件点事件心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心衰住院衰住院，与安慰剂组无显著差别。，与安慰剂组无显著差别。替米沙坦轻微替米沙坦轻微的降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终的降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点。

32、点。”thelancet published online-August 31st,2008MON-SL-0028-0711-0712根据医保目录选择ACEI31ACEI治疗心血管疾病的基石2RAS家族新成员与家族新成员与ACEI分类分类编号编号中文名称中文名称备注备注16.7 血管紧张素转换酶抑制药（血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）乙类乙类814贝那普利贝那普利815福辛普利福辛普利816赖诺普利赖诺普利817雷米普利雷米普利818咪达普利咪达普利819培哚普利培哚普利820西拉普利西拉普利16.8 血管紧张素血管紧张素受体拮抗药（受体拮抗药（ARB）乙类乙类821厄贝沙坦厄贝沙坦限对血管

33、紧张素转限对血管紧张素转换酶抑制剂不能耐换酶抑制剂不能耐受的患者受的患者822坎地沙坦坎地沙坦823氯沙坦钾氯沙坦钾824替米沙坦替米沙坦825缬沙坦缬沙坦国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）降压达标降压达标n新型降压药新型降压药n联合用药联合用药n综合干预综合干预 u收益 疗效：临床疗效明确，心血管保护基石地位。u成本药物价格药物经济学评价的两大要素Access to Cost-Effective CareCost Effectiveness Pharmacoeconomics （药物经济学）（药物经济学）Cost-EffectivenessCost of new C

34、OPD inhaler=$70/moCost of current COPD inhaler=$20/moEffect new inhaler=10%ARR admissions/yrJohennesson M.J lotern Med 1993;234:317-23国家发展和改革委员会文件国家发展和改革委员会文件 发改价格发改价格2011440号文号文常用ACEI与ARB的日治疗费用比较药物规格价格(元)维持剂量日治疗费用(元)血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）蒙诺蒙诺(福辛普利)10mg14片47.610mg qd3.4贝那普利(原研品)10mg14片51.310mg qd3.7培哚普利(

35、原研品)4mg30片117.04mg qd3.9血管紧张素受体拮抗剂(ARB)缬沙坦(原研品)80mg7片45.880mg qd6.5厄贝沙坦(原研品)150mg7片37.4150mg qd5.3氯沙坦(原研品)50mg7片47.250mg qd6.7100mg7片60.94.4常用ACEI与ARB的年治疗费用比较从从2008年年9月开始，瑞典将严格控制月开始，瑞典将严格控制ARBs的使用，其医保的使用，其医保报销范围限于试用过报销范围限于试用过ACEI但不能耐受的患者或作为但不能耐受的患者或作为ACEI的一种补充。的一种补充。All ARBs will get limited reimbur

36、sement in Sweden from September 2008.ARBs will only be reimbursed for patients who have tried but cannot use ACEI or as a complement to ACEI.瑞典药物获益委员会的医保新政策(Swedish Pharmaceutical Benefits Board)收益收益 疗效疗效成本成本 药物价格药物价格根据医保目录选择ACEI优先选用优先选用价廉而心血管保护作用更确切的价廉而心血管保护作用更确切的ACEI 是循证医学的要求；是国内外心血管病是循证医学的要求；是国内外

37、心血管病相关指南的要求是国家医保政策的要求相关指南的要求是国家医保政策的要求 Hui KK,et al.Clin Pharmacol Ther 1991;49(4):457-67.Singhvi SM,et al.Br J Clin Pharmacol.1988;25(1):9-15.通过肝脏和肾脏清除的药物的百分比（%）蒙诺蒙诺 是真正肝肾双通道代偿排泄的ACEI1.Kaplan NM,et al.Drug Investigation 1991;3(Suppl.4):311.2.Kaiser G et al.Amerucan Journal of Hypertension.1989;117:

38、746-50.3.Perindopril product monograph(1989).蒙诺蒙诺 CKD患者使用时极少引起药物蓄积*不同程度肾功能患者与正常肾功能患者的血药浓度-时间曲线下面积比率药物药物常规常规剂量剂量剂量调整剂量调整Clcr60 ml/min30Clcr60 ml/minClcr30ml/min蒙诺蒙诺中文说明书中文说明书 10mg/天天老年人及肝或肾功能减退的病人使用蒙诺老年人及肝或肾功能减退的病人使用蒙诺不需降低剂量不需降低剂量盐酸贝纳普利盐酸贝纳普利中文说明书中文说明书10mg/天天10mg/天天5mg/天天培哚普利培哚普利中文说明书中文说明书 4mg/天天4mg/天天2mg/天天2mg/隔天隔天 Clcr:肌酐清除率，是衡量肾功能的主要指标。Clcr30 ml/min为重度肾功能不全肾功能不全时常用肾功能不全时常用ACEI的剂量调整情况的剂量调整情况1.福辛普利/盐酸贝纳普利/培哚普利中文说明书 2.福辛普利英文说明书。FDA说明书：说明书：蒙诺蒙诺在任何程度肾功能不全在任何程度肾功能不全,包括肾衰包括肾衰（Clcr10mL/min/1.73m2）在内，均保持一致的总体清除率。）在内，均保持一致的总体清除率。因此因此任何程度肾功能不全患者均无需调整剂量任何程度肾功能不全患者均无需调整剂量蒙诺蒙诺 肾功能不全患者无需调整剂量51