临床毒理学总论精讲课件.ppt

1、2022年11月15日1公共卫生学院公共卫生学院童童 建建2022年11月15日2 2022年11月15日3 N第一节第一节 概述概述 N第二节第二节 毒理学简史毒理学简史N第三节第三节 研究内容与方法研究内容与方法 N第四节第四节 基本概念及原理基本概念及原理 2022年11月15日4 研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制和危险度评价的科学。生物学机制和危险度评价的科学。主要分为三个主要分为三个研究领域，即描述毒理学研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒机制毒理学和管理毒理学理学。v 研究化学物和药物对机体的损害作用、发生机制、研

2、究化学物和药物对机体的损害作用、发生机制、中毒诊断与救治的科学。中毒诊断与救治的科学。药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology2022年11月15日6 确定毒性反应和靶器官。确定毒性反应和靶器官。阐明中毒机制。阐明中毒机制。提供中毒解救措施。提供中毒解救措施。确定安全用药范围。确定安全用药范围。2022年11月15日7古代与中世纪毒理学古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字毒理学一词源于希腊文字“toxikontoxikon”公元前公元前2735273

3、5年，神农编辑完成了年，神农编辑完成了4040卷卷“本草本草”典籍典籍 公元前公元前26502650年，黄帝撰写了内经年，黄帝撰写了内经 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有 毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒 的知识。的知识。2022年11月15日8启蒙时代毒理学启蒙时代毒理学1616世纪瑞士医生世纪瑞士医生Paracelsus(1493Paracelsus(14931541)1541)“All substances are poisons;there is none which is

4、not a poison.The right dose differentiates a poison from a remedy.”意大利内科医生意大利内科医生Fontana(1720-1853)Fontana(1720-1853)发展了靶器官毒性发展了靶器官毒性概念。概念。西班牙医生西班牙医生OrfilaOrfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法体液中鉴定毒物的化学分析方法。1919世纪世纪的的MegendieMegendie、Ber

5、nardBernard对对依米丁、士的宁和箭毒依米丁、士的宁和箭毒、COCO中毒的作用机制进行了研究中毒的作用机制进行了研究。2022年11月15日9现代毒理学现代毒理学19301930年实验毒理学的第一本杂志年实验毒理学的第一本杂志Toxicology创刊，创刊，同年在美国成立了同年在美国成立了NIHNIH19371937年引起急性肾衰竭和死亡的年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件磺胺事件”，促使了，促使了美国美国FDAFDA的成立的成立19551955年，年，LehmanLehman和他的同事共同出版了食品、药品和和他的同事共同出版了食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价化妆品中化学物的安全

6、性评价通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（际毒理学协会（19651965）2022年11月15日10临床毒理学临床毒理学美国临床毒理科学院美国临床毒理科学院(American Academy of Clinical(American Academy of Clinical Toxicology)Toxicology)欧洲中毒中心和临床毒理协会欧洲中毒中心和临床毒理协会(European Association(European Association of Poison Center and Clinical Toxic

7、ology)of Poison Center and Clinical Toxicology)中国毒物控制中心中国毒物控制中心(China Poison Control Center)(China Poison Control Center)中毒救治中毒救治:疾病预防控制中心疾病预防控制中心职业中毒科职业中毒科急诊科急诊科Like medicine,toxicology is both a science and an art.The science of toxicology is defined as the observational and data-gathering phase,w

8、hereas the art of toxicology consists of the utilization of the data to predict outcomes of exposure in human and animal population.Toxicology2022年11月15日12 采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险信息。评价人群和环境特定化学物暴露的危险信息。为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过检为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过检验假设为机制毒理学提供基础资料。验假设为机制毒理

9、学提供基础资料。2022年11月15日13 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。通过整体实损害作用（癌症、出生缺陷等）。通过整体实验、器官组织和细胞分子实验阐明毒作用的验、器官组织和细胞分子实验阐明毒作用的细细胞生物学、生物化学和分子遗传学等的作用机胞生物学、生物化学和分子遗传学等的作用机制。制。2022年11月15日14根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品

10、等进入市场足实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。2022年11月15日15 一般毒性试验：急性毒性、慢性毒性、系统毒性、一般毒性试验：急性毒性、慢性毒性、系统毒性、局部毒性局部毒性 特殊毒性试验：致突变试验、致癌试验、生殖毒特殊毒性试验：致突变试验、致癌试验、生殖毒性试验、药物依赖性试验性试验、药物依赖性试验 靶器官毒性试验：肝脏、肾脏、心血管、神经、靶器官毒性试验：肝脏、肾脏、心血管、神经、内分泌、呼吸系统、消化系统内分泌、呼吸系统、消化系统2022年11月15日16v毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体

11、中毒的毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物实验的结果可以外推到人的基础。物实验的结果可以外推到人的基础。v毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验内试验(in vivo test)

12、in vivo test)和体外试验和体外试验(in vitro in vitro test)test)。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。2022年11月15日17 也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。种类型的毒作用。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用狗和猴等。在特殊需要情况

13、下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。进行代谢和机制研究。2022年11月15日18 (1)(1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体

14、通过血管流经某游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。(2)(2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞原代细胞，primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞

15、系及细胞系(cell line)。(3)细胞器细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。2022年11月15日19 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理得关于人

16、体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控实验，但仅限于低浓度、害人体健康的受控实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。2022年11月15日20 中毒病史中毒病史 现场调查现场调查 医学检查医学检查 毒物检测毒物检测 阻吸收与促排阻吸收与促排 解毒剂应用解毒剂应用 2022年11月15日21 对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验

17、证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素可以研究已知环境因素(外源化学物外源化学物)对人群健康的对人群健康的影响影响(从因到果从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因，而且还可对已知疾病的环境病因进行探索进行探索(从果到因从果到因)。但流行病学研究干扰因素多，。但流行

18、病学研究干扰因素多，测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有待于发展。待于发展。2022年11月15日22 表表1 毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点 研究方法研究方法流行病学研究流行病学研究 受控的临床研究受控的临床研究 毒理学体内试验毒理学体内试验 毒理学体外试验毒理学体外试验 优点优点 真实的暴露条件真实的暴露条件在各化学物之间发生在各化学物之间发生相互作用相互作用测定在人群的作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性表示全部的人敏感性 规定的限定暴露条件规定的限定暴露条件在人群中测定反应在人群中测定反应对某组人群对某组人群(如哮喘如

19、哮喘)的研究是有力的的研究是有力的能测定效应的强度能测定效应的强度 易于控制暴露条件易于控制暴露条件能测定多种效应能测定多种效应能评价宿主持征的作能评价宿主持征的作用用(如：性别、年龄、如：性别、年龄、遗传特征等和其他调遗传特征等和其他调控因素饮食等控因素饮食等)能评价机制能评价机制 影响因素少，易于控影响因素少，易于控制制可进行某些深入的研可进行某些深入的研究究(如：机制，代谢如：机制，代谢)人力物力花费较少人力物力花费较少 缺点缺点耗资、耗时多耗资、耗时多(多为回顾性多为回顾性)，无健，无健康保护康保护难以确定暴露，有混难以确定暴露，有混杂暴露问题杂暴露问题可检测的危险性增加可检测的危险性

20、增加必需达到必需达到2倍以上倍以上测定指标较粗测定指标较粗(发病发病率，死亡率率，死亡率)耗资多耗资多较低浓度和较短时间较低浓度和较短时间的暴露的暴露限于较少量的人群限于较少量的人群(一般一般50)限于暂时、微小、可限于暂时、微小、可逆的效应逆的效应一般不适于研究最敏一般不适于研究最敏感的人群感的人群动物暴露与人暴露相动物暴露与人暴露相关的不确定性关的不确定性受控的饲养条件与人受控的饲养条件与人的实际情况不一致的实际情况不一致暴露的浓度和时间的暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人模式显著地不同于人群的暴露群的暴露 不能全面反映毒作用，不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和不能作为毒性评价和危险

21、性评价的最后依危险性评价的最后依据据,难以观察慢性毒难以观察慢性毒作用作用 2022年11月15日23q毒物（毒物（toxicant)：在一定条件下，小在一定条件下，小剂量接触便可对机体产生损害作用的化剂量接触便可对机体产生损害作用的化学物。学物。q毒性（毒性（toxicity）：化学物接触或进入）：化学物接触或进入机体后可引起有害生物学效应的能力。机体后可引起有害生物学效应的能力。q危害（危害（hazard）：接触化学物后对机体）：接触化学物后对机体造成有害作用的可能性大小。造成有害作用的可能性大小。2022年11月15日24q中毒中毒(poisoning)：生物体受到毒物作用而引起：生物体

22、受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根病功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根病变发生的快慢，可分为急性、亚急性和慢性中变发生的快慢，可分为急性、亚急性和慢性中毒；根据病变发生的部位，可分为局部中毒和毒；根据病变发生的部位，可分为局部中毒和全身中毒。全身中毒。q安全性（安全性（Safety）：对健康不引起危害，或低）：对健康不引起危害，或低于社会可接受的危险度。安全性评价（于社会可接受的危险度。安全性评价（Safety evaluation）是利用规定的毒理学程序和方法）是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物的安全性。评价化学物的安全性。q剂量（剂量（dose）：通常指机体接

23、触化学物的量，）：通常指机体接触化学物的量，即给予剂量。进入体内的量称内剂量，到达靶即给予剂量。进入体内的量称内剂量，到达靶器官的量称靶剂量或生物有效剂量。器官的量称靶剂量或生物有效剂量。表表1-1 某些化学物的半数致死量（某些化学物的半数致死量（LD50）化学物化学物物物 种种LD50（mg/kg)乙醇乙醇小小 鼠鼠10,000 氯化钠氯化钠小小 鼠鼠 4,000硫酸亚铁硫酸亚铁大大 鼠鼠 1,500硫酸吗啡硫酸吗啡大大 鼠鼠 900苯巴比托钠盐苯巴比托钠盐大大 鼠鼠 150DDT大大 鼠鼠 100木印防已苦毒素木印防已苦毒素大大 鼠鼠 5硫酸士的宁硫酸士的宁大大 鼠鼠 2烟碱烟碱大大 鼠鼠

24、 1d-筒剑毒碱筒剑毒碱大大 鼠鼠 0.5河豚毒素河豚毒素大大 鼠鼠 0.1二恶英二恶英豚豚 鼠鼠 0.001肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大大 鼠鼠 0.000,01剂量反应关系2022年11月15日27 毒性上限参数毒性上限参数致死剂量：绝对致死量（LD100）半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）2022年11月15日28 毒性下限参数毒性下限参数 有害作用（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）非有害作用（治疗作用）（1）最小有作用剂量（2）阈（thres

25、hold）（3）最大无作用剂量 毒性参数和安全限值的剂量轴毒性参数和安全限值的剂量轴低 高 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD0 LD01 慢性 急性 三种剂量三种剂量-反应关系的比较反应关系的比较2022年11月15日31q毒理学的发展与生命科学的发展相同步，毒理学的发展与生命科学的发展相同步，基因组基因组/蛋白质组学技术、代谢动力学蛋白质组学技术、代谢动力学和生物信息学技术为药物毒性机制研究和生物信息学技术为药物毒性机制研究和安全评价提供了新的工具。和安全评价提供了新的工具。q积极开展药物不良反应研究，减少

26、药源积极开展药物不良反应研究，减少药源性疾病性疾病。q 发展新的解毒剂和中毒急救措施。发展新的解毒剂和中毒急救措施。2022年11月15日32&Klaassen CD:Casarett&Doulls Toxicology-The Basic Science of Poisons.6nd New York:The McGraw-Hill Inc,2001&Hodgson E&Smart RC.Introduction to biochemical toxicology.John Wiley&Sons,Inc.,2001&Hayes AW(ed):Principles and Methods of Toxicology,4nd.Philadelphia:Taylor&Francis,2001&Sipes IG(ed):Comprehensive Toxicology,1nd.Elsevier Science Ltd.,1997&Hodgson E&Levi PE.A textbook of modern toxicology,Appleton&Lange,1997