临床试验及常见不良反应课件.ppt

1、万珂三期临床试验和常见不良反应万珂三期临床试验和常见不良反应西安杨森西安杨森 韩若冰韩若冰万珂 期和期CREST试验 Slides 3万珂期SUMMIT及其延伸试验 Slides 8万珂 期APEX临床试验 Slides 13万珂的安全性探讨 Slides 25内内 容容万珂万珂期和期和期期CREST试验试验万珂：万珂：I I 期试验结果期试验结果1.Papandreou et al.JCO.2004;22:2108-2121.2.Aghajanian et al.Clin Can Research.2002;8:2505-2511.3.Orlowski et al.JCO.2002;20(2

2、2):4420-4427.确定1.3 mg/m2 剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性两个剂量组的疗效对比两个剂量组的疗效对比1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）明显优于明显优于1.0mg/m2组组 CREST 分组分组万珂剂量万珂剂量ORR中位中位TTP中位中位OS1.3 mg/m250%1.0 mg/m233%1.3 mg/m262%11.7 月月尚未到达1.0 mg/m244%7.0月26.7 月万珂单药万珂+/-地塞米松Jagannath et al.British Journa

3、l of Haematology 2004;127,165-172.0102030405060708090100G1-2G3G4周围神经病变周围神经病变 腹泻腹泻 恶心恶心呕吐呕吐1.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%两个剂量组的安全性对比两个剂量组的安全性对比1.3mg/m2组的不良反应发生率在以下方面高于组的不良反应发生率在以下方面高于1.0mg/m2组组其他不良反应的发生率相近其他不良反应的发生率相近Jagannath et al.British Jo

4、urnal of Haematology 2004;127,165-172.CRESTCREST更新数据和足量更新数据和足量足量足量*OS:从第1次硼替佐米给药开始计算时间单药或联合用药单药或联合用药Jagannath et al.British Journal of Haematology 2004;127,165-172.万珂万珂期期SUMMIT及其延伸试验及其延伸试验SUMMIT试验入组的患者试验入组的患者0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%类固醇激素烷化剂反应停蒽环类药物干细胞移植99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardson et

5、al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617SUMMIT试验的缓解率试验的缓解率总缓解率：35%临床受益率(CR+PR+MR+SD)：59%4%6%18%7%24%0%5%10%15%20%25%CR Near CRPRMRSD35%SUMMIT延伸试验的生存数据延伸试验的生存数据生存数据（月）生存数据（月）SUMMIT延伸试验延伸试验历史对照历史对照中位中位DOR（缓解持续时间）（缓解持续时间）12.724所有患者的中位所有患者的中位OS1769有效患者的中位有效患者的中位OS 23（尚未到达）（尚未到达）NA Richardson et al.Cancer 2006

6、;160:1316-9SUMMIT及其延伸试验的结论及其延伸试验的结论1.Richardson et al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617 2.Richardson et al.Cancer 2006;160:1316-9RRMM：复发难治性多发性骨髓瘤复发难治性多发性骨髓瘤万珂万珂期期APEX临床试验临床试验APEX:迄今规模最大的复发迄今规模最大的复发MM患者临床试验患者临床试验治疗时间治疗时间273 天天治疗时间治疗时间280 天天1.3 mg/m2 静脉推注静脉推注第第 1,4,8,11 天天,3周一疗程周一疗程 8 疗程疗程1.3 mg/m2 静脉推注

7、静脉推注第第 1,8,15,22 天天,5周一疗程周一疗程4 疗程疗程3 疗程疗程5 疗程疗程40 mg 口服口服 第第14,912,1720天天,5周一疗程周一疗程 40 mg 口服口服 第第 14天天,4周一疗程周一疗程 诱导诱导维持维持随机分组随机分组硼替佐米硼替佐米 地塞米松地塞米松n=669Richardson et al.ASH 2004;Abstract 336.5.APEX：缓解率和生存数据缓解率和生存数据P=0.0002Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005Cycle 1Cycle 3

8、Cycle 4Cycle 511Cycle 234 例例(25%)49 例例(36%)13例例(10%)19例例(14%)20 例例(15%)Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005万珂的显效时间万珂的显效时间疗程延长，疗程延长，缓解持续改善缓解持续改善 Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加Richardson et al.Blood

9、 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005万珂足疗程充分治疗带来的临床价值万珂足疗程充分治疗带来的临床价值万珂万珂8 8个疗程个疗程*的充分治疗带来的充分治疗带来高的缓解率高的缓解率高质量的缓解高质量的缓解更长的缓解持续时间更长的缓解持续时间APEX 试验的亚组分析试验的亚组分析Sonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005万珂二线治疗缓解率更高万珂二线治疗缓解率更高(vsvs 二线以上治疗二线以上治疗)1次既往治疗次既往治疗1 次既往治疗次既往

10、治疗患者比例患者比例(%)62667322321130万珂万珂地塞米松地塞米松万珂万珂地塞米松地塞米松P=0.0035P0.00010.5 nCRPRnCRCRSonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005Sonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005万珂二线治疗万珂二线治疗OS更长更长(vs 二线以上治疗二线以上治疗)1009080706050403020100患者患者(%)0369

11、12151821242730333639月月万珂二线治疗万珂二线治疗,n=132,32%事件发生事件发生万珂三线治疗万珂三线治疗,n=200,48%事件发生事件发生中位中位OS在在35个月时尚未达到个月时尚未达到万珂二线治疗万珂二线治疗中位中位OS=23个月个月万珂三线以上治疗万珂三线以上治疗万珂的安全性探讨万珂的安全性探讨可预见、可控制、可逆转可预见、可控制、可逆转II期临床试验期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（剂量组按级别分类的不良反应（N=228）*所有报告的不良事件所有报告的不良事件,与药物有关或无关。与药物有关或无关。NCI CTC,2.0版。版。1.Mill

12、ennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.N=2281-2级级3级级4级级恶心恶心58%6%0%腹泻腹泻43%7%1%食欲减退或厌食食欲减退或厌食41%3%0%便秘便秘40%2%0%呕吐呕吐29%7%1%血小板减少血小板减少13%27%3%贫血贫血23%9%0%衰弱衰弱（疲劳（疲劳,不适不适,虚弱）虚弱）46%18%3级级PN发生率明显低于发生率明显低于 期临床期临床症状症状/体征的严重程度体征的严重程度剂量和方案的调整剂量和方案的调整1级（感觉异常和级（感觉异常和/或反射丧失，不或反射丧失，不伴有疼痛或功能丧失）伴有疼痛或功能丧失）不做调整不做调整1级伴有疼痛或级伴有

13、疼痛或2级级（功能受损，但不影响日常生活能（功能受损，但不影响日常生活能力）力）硼替佐米剂量硼替佐米剂量减至减至 1.0 mg/m22级伴有疼痛或级伴有疼痛或3级级（日常生活受影响（日常生活受影响)暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米。当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减剂量减至至0.7 mg/m2，改为每周给药，改为每周给药1次次。4 级级（永久性感觉丧失，功能受影响）（永久性感觉丧失，功能受影响）停用硼替佐米停用硼替佐米周围神经病变处理的剂量调整方案周围神经病变处理的剂量调整方案1.Millennium Pharmaceuticals,Inc

14、.,2004.PN的可逆性的可逆性(II 期临床）期临床）1.Richardson et al.ASH 2003;Abstract 512.*5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made.无变化(5/35)停止治疗后复原或改善(34,12/35)无最终评估*(5/35)治疗中复原或改善(37,13/35)PN的可逆性的可逆性(III 期临床）期临床）San Miguel J,et al.ASH 2005,abstract#36655%(50/91)完全复原完全复原(恢复到基线状态恢复到基线状态

15、)9%(8/91)改善改善 1 CTC分级分级 2级级 PNAE：胃肠道不良事件胃肠道不良事件胃肠道不良事件胃肠道不良事件腹泻腹泻便秘，便秘，肠麻痹肠麻痹肠梗阻肠梗阻AE：疲乏状态疲乏状态The Oncologist 2006;11:51-61AE：低血压的特点和注意事项低血压的特点和注意事项Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.低血压的处理低血压的处理Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.AE：带状疱疹带状疱疹 无环鸟苷The Oncologist 2006;11:51-61安全性总结安全性总结 期和期和期期CREST期期SUMMIT及其延伸试验：对及其延伸试验：对RRMM患者患者疗效显著疗效显著期期APEX报告小结报告小结