第四章-神经系统的发育和再生课件.ppt

1、第四章 神经系统的发育一、神经系统的发生与分化 1 1、神经系统发育的基本过程、神经系统发育的基本过程 1)1)神经板的诱导神经板的诱导:包括对神经板形成的原包括对神经板形成的原发诱导及早期脑脊髓形成的次级诱导发诱导及早期脑脊髓形成的次级诱导 2)2)不同区域细胞的局部增殖不同区域细胞的局部增殖 3)3)细胞的联系及同类细胞的粘着细胞的联系及同类细胞的粘着 4)4)细胞的迁移细胞的迁移 5)神经元及神经胶质细胞的分化6）、细胞群落的特殊联系的建立7）、神经元间的联系及细胞死亡8）、已建立联系的神经组织的发育2、胚胎初级发育的过程及有关神经发育的基本概念胚胎初级发育的过程及有关神经发育的基本概念

2、过程：受精卵过程：受精卵(zygote)(zygote)卵裂卵裂(cleavage)(cleavage)囊胚囊胚(blastula)(blastula)原肠原肠胚胚(gastrula)(gastrula)神经胚神经胚(neurulation)(neurulation)脊索脊索(notochord)(notochord)：是由中胚层细胞组成的一个圆柱体，沿胚胎的：是由中胚层细胞组成的一个圆柱体，沿胚胎的中线由前向后伸展，它确定了胚胎的中线。中线由前向后伸展，它确定了胚胎的中线。神经胚：原肠胚的外胚层经过发育，经神经板（神经胚：原肠胚的外胚层经过发育，经神经板（neural plateneural

3、 plate）、）、神经褶（神经褶（neural foldneural fold）、神经沟）、神经沟(neural groove)(neural groove)，最后形成神，最后形成神经管，这就是神经胚的形成，经历上述变化的胚胎称为神经胚。经管，这就是神经胚的形成，经历上述变化的胚胎称为神经胚。简而言之，已经形成神经管的胚胎叫神经胚。简而言之，已经形成神经管的胚胎叫神经胚。3 3、神经诱导及有关依据、神经诱导及有关依据神经诱导：在原肠胚中，原肠背部中央的脊索与神经诱导：在原肠胚中，原肠背部中央的脊索与其上方覆盖的预定神经外胚层之间细胞的相互其上方覆盖的预定神经外胚层之间细胞的相互作用，使外胚层

4、发育为神经组织的过程称为神作用，使外胚层发育为神经组织的过程称为神经诱导。经诱导。实验依据实验依据 ：1)Spemann 1)Spemann 和和MangoldMangold用含不同色素用含不同色素的两种早期原肠胚进行移植实验的两种早期原肠胚进行移植实验 ；2)Mangold2)Mangold将原肠顶脊索中胚层由前向后的不同部分分将原肠顶脊索中胚层由前向后的不同部分分别移植到早期原肠胚的囊胚腔，可以诱导从头部到尾别移植到早期原肠胚的囊胚腔，可以诱导从头部到尾部的不同结构。部的不同结构。3)Holtfreter 3)Holtfreter 用用“夹心面包法夹心面包法”，在两片未分化的外，在两片未分

5、化的外胚层之间夹上胚孔背唇。早期原肠胚胚孔背唇诱导前胚层之间夹上胚孔背唇。早期原肠胚胚孔背唇诱导前脑结构脑结构,而晚期的诱导后部结构。而晚期的诱导后部结构。4)4)有关神经诱导分子基础的实验：滤膜实验有关神经诱导分子基础的实验：滤膜实验蝾螈胚孔蝾螈胚孔背唇与外胚层各在滤膜一侧背唇与外胚层各在滤膜一侧,结果仍能诱导神经组成的结果仍能诱导神经组成的形成形成,说明是分子而不是细胞突起的作用说明是分子而不是细胞突起的作用 神经板的外胚层细胞发育为神经元的原因神经板的外胚层细胞发育为神经元的原因:l 神经板外胚层细胞有默认的基因调控程序神经板外胚层细胞有默认的基因调控程序l 神经板以外的外胚层细胞存在抑

6、制因子神经板以外的外胚层细胞存在抑制因子l 神经板上的细胞可接受某种信号神经板上的细胞可接受某种信号,使得它们最终可成为神经细使得它们最终可成为神经细胞胞调控因子调控因子:骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)(bone morphogenetic protein,BMP)压压抑外胚层细胞向神经细胞转化抑外胚层细胞向神经细胞转化.(.(非洲爪蟾实验非洲爪蟾实验)控制控制BMPBMP信号传导的分子基础信号传导的分子基础:胚孔背唇分泌可扩散的分子胚孔背唇分泌可扩散的分子 noggin,follistatin,chordin noggin,fol

7、listatin,chordin蛋白蛋白,能阻断能阻断BMPBMP与其受体结与其受体结合合.4 4、神经管细胞的增殖、迁移、分化、神经管细胞的增殖、迁移、分化增殖：神经管由原来的柱状上皮变为假复层上皮，此时增殖：神经管由原来的柱状上皮变为假复层上皮，此时称为神经上皮（称为神经上皮（neuroepitheliumneuroepithelium）或增殖上皮）或增殖上皮（germinal epitheliumgerminal epithelium）。）。细胞的分裂阶段：细胞的分裂阶段：G1SG2MG1SG2M迁移：有丝分裂后的细胞开始向神经管外壁迁移迁移：有丝分裂后的细胞开始向神经管外壁迁移外套外套

8、层层边缘层边缘层中间层中间层神经细胞的分化：在迁移过程中，神经元和神经胶质细神经细胞的分化：在迁移过程中，神经元和神经胶质细胞产生分化。胞产生分化。皮层细胞以先到在内侧、后到在外侧的模式迁移皮层细胞以先到在内侧、后到在外侧的模式迁移5 5、神经管的分化、神经管的分化初级脑泡（初级脑泡（primary brain vesicleprimary brain vesicle）：前脑泡）：前脑泡（p r o s e n c e p h a l i c v e s i c l e)p r o s e n c e p h a l i c v e s i c l e)、中 脑 泡、中 脑 泡（mesence

9、phalic vesiclemesencephalic vesicle）和后脑泡（菱脑泡，）和后脑泡（菱脑泡，rhombencephalic vesiclerhombencephalic vesicle）。）。(三脑泡阶段三脑泡阶段)前脑泡分化为端脑泡（前脑泡分化为端脑泡（telencephalic vesicletelencephalic vesicle）和间脑）和间脑泡（泡（diencephalic vesiclediencephalic vesicle）。端脑泡最后将发育成）。端脑泡最后将发育成大脑半球；间脑泡发育成丘脑（大脑半球；间脑泡发育成丘脑（thalamusthalamus）和下

10、丘脑）和下丘脑（hypothamushypothamus）中脑泡发育成大脑导水管。中脑泡发育成大脑导水管。后脑泡发育成较前的后脑泡既而发育为小脑和较后的末后脑泡发育成较前的后脑泡既而发育为小脑和较后的末脑泡发育为延髓。脑泡发育为延髓。神经管分化的机制神经管分化的机制头尾轴头尾轴l前脑由中胚层产生的前脑由中胚层产生的FollistatinFollistatin、Noggin Noggin、ChordinChordin和前体腔内胚层的转录因和前体腔内胚层的转录因子子Lim-1Lim-1、Otx-2Otx-2诱导产生诱导产生l中脑有中脑泡和后脑泡曲折处峡部所释放的中脑有中脑泡和后脑泡曲折处峡部所释放

11、的Wnt-1Wnt-1和和FGF-8FGF-8诱导决定诱导决定l后脑由后脑由HoxHox同源盒基因簇同源盒基因簇(Homeobox gen,(Homeobox gen,基因序列号从头到尾排为基因序列号从头到尾排为1 1到到13)13)和视黄和视黄酸浓度酸浓度(前高后低前高后低)决定决定 背腹轴生成原因背腹轴生成原因:l 腹部神经元由神经管下方脊索释放信号分子腹部神经元由神经管下方脊索释放信号分子Shh(Sonic hedgehog)Shh(Sonic hedgehog)诱导诱导.l 背部神经细胞由背部神经细胞由BMP4BMP4、BMP7BMP7、dorsalindorsalin和和activi

12、nactivin所决定所决定 6、神经嵴及其衍生物神经管形成后，神经嵴位于管背部两侧。神经嵴是一种神经管形成后，神经嵴位于管背部两侧。神经嵴是一种短暂的结构，在神经管愈合后，神经嵴细胞是具有可短暂的结构，在神经管愈合后，神经嵴细胞是具有可塑性的细胞群塑性的细胞群 感觉、交感和副交感的神经元和胶感觉、交感和副交感的神经元和胶质细胞、肾上腺的髓质细胞、表皮中的黑色素细胞、质细胞、肾上腺的髓质细胞、表皮中的黑色素细胞、头部和颈的骨骼和结缔组织。头部和颈的骨骼和结缔组织。影响神经嵴细胞多能性的因素：影响神经嵴细胞多能性的因素：在胚胎的位置在胚胎的位置:颈部神经嵴细胞颈部神经嵴细胞 副交感副交感神经元神

13、经元 胸部胸部 交感神经元交感神经元,交换位置后则交换位置后则反之反之.生长因子生长因子 细胞外基质细胞外基质 激素激素7 7、外胚层板（、外胚层板（ectodermal placodeectodermal placode）当神经管开始愈合时，在胚胎头当神经管开始愈合时，在胚胎头部神经管下方特定区域外胚层增厚形成的。主部神经管下方特定区域外胚层增厚形成的。主要产生感觉上皮和脑神经节细胞如三叉神经节、要产生感觉上皮和脑神经节细胞如三叉神经节、舌咽神经节、迷走神经节。舌咽神经节、迷走神经节。较重要的外胚层板是嗅基板（较重要的外胚层板是嗅基板（olfactoryolfactory）和听基板和听基板(

14、auditory)(auditory)8 8、细、细胞凋胞凋亡是亡是神经神经系统系统调整调整细胞细胞数量数量的一的一种机种机制制 一种线虫发育过程:1090个家系细胞 131个细 胞凋亡 959个胚胎细胞影响因素：影响因素：靶器官靶器官:切除鸡胚附切除鸡胚附肢肢,脊髓运动神经元数目极脊髓运动神经元数目极度减少度减少 神经生长因子和神经神经生长因子和神经营养因子营养因子(NGF(NGF、NT-3 NT-3、BDNFBDNF、GDNFGDNF、CNTF)CNTF)传入神经的调节传入神经的调节:传传入神经消失时入神经消失时,其投射的神其投射的神经细胞发生死亡经细胞发生死亡 功能活动的影响功能活动的影

15、响:神经神经-肌肉传递被箭毒长时间阻肌肉传递被箭毒长时间阻断后断后,神经细胞的凋亡被推神经细胞的凋亡被推迟迟.二、神经回路的形成 1 1、神经回路的建立：通过轴突和它们生长过程中接触的、神经回路的建立：通过轴突和它们生长过程中接触的细胞及细胞外基质成分间的相互作用逐渐建立起来。细胞及细胞外基质成分间的相互作用逐渐建立起来。生长锥（生长锥（growth conegrowth cone）：神经元轴突和树突生长的末端。）：神经元轴突和树突生长的末端。先驱神经纤维（先驱神经纤维（pioneer fiberpioneer fiber）：指在发育期间形成）：指在发育期间形成较早，最早到达靶组织的轴突，它们

16、是其他轴突发育较早，最早到达靶组织的轴突，它们是其他轴突发育为神经束的引路向导。为神经束的引路向导。2 2、轴突生长的引导、轴突生长的引导影响因素：影响因素：触向性：指轴触向性：指轴突沿着一定的突沿着一定的表面生长表面生长,是机是机械性影响。蝾械性影响。蝾螈脊髓室管膜螈脊髓室管膜细胞间有通道，细胞间有通道，小鼠视网膜神小鼠视网膜神经节细胞有到经节细胞有到视柄的通道视柄的通道 基质的粘连性：基质的粘连性：轴突一般沿着轴突一般沿着可粘连的物质可粘连的物质生长生长 向电性：向电性：轴轴突的生长可突的生长可能受电场的能受电场的影影 响响,一一般向阴极生般向阴极生长长向化性：轴突向化性：轴突的生长是根的

17、生长是根据化学线索据化学线索进行进行 生长路线的标记生长路线的标记 大多数轴突最初的生长是高度定向大多数轴突最初的生长是高度定向和高度特异的，即使离靶区相对很远也是如此，和高度特异的，即使离靶区相对很远也是如此，由此提出轴突是沿着在其生长路线上存在的化由此提出轴突是沿着在其生长路线上存在的化学标记物运动的假说学标记物运动的假说:1 1）轴突沿着具有特殊化学标记物的路）轴突沿着具有特殊化学标记物的路线生长；线生长；2 2）不同的神经元有不同的标记物；）不同的神经元有不同的标记物；3 3）在位置上具有的生物化学特性的不）在位置上具有的生物化学特性的不同将标记不同的路线。同将标记不同的路线。3 3、

18、轴突的过度增生和撤消：、轴突的过度增生和撤消：一些轴突的投射在起初比成熟的时期较少具一些轴突的投射在起初比成熟的时期较少具有特异性，存在过度增生。有特异性，存在过度增生。1 1）轴突的早期过度增生；）轴突的早期过度增生；2 2）许多在成体中明显是单侧的通道，在发）许多在成体中明显是单侧的通道，在发育的早期是双侧的如视网膜的发育，成熟时一般是交育的早期是双侧的如视网膜的发育，成熟时一般是交叉投射；叉投射；3 3）成年动物中，只有少数皮层区产生皮层）成年动物中，只有少数皮层区产生皮层脊髓投射，而在年幼的动物中，在一些广泛的区域产脊髓投射，而在年幼的动物中，在一些广泛的区域产生投射，随着动物的成熟而

19、撤消。生投射，随着动物的成熟而撤消。4 4、树突的发育和分化（出生后开始分化）、树突的发育和分化（出生后开始分化）树突的发育：在发育的时间上，树突往往与传入树突的发育：在发育的时间上，树突往往与传入神经的生长和突触连接的形成平行发育。神经的生长和突触连接的形成平行发育。树突的分化：传入神经对树突分化的作用，感觉树突的分化：传入神经对树突分化的作用，感觉神经的丧失也能影响树突的形成。神经的丧失也能影响树突的形成。5 5、局部地域有序投射形成的特异性局部地域有序投射形成的特异性 当生长的轴突到达其靶组织后，它们扩当生长的轴突到达其靶组织后，它们扩展开并找到各自特异的靶区位点，形成局部地展开并找到各

20、自特异的靶区位点，形成局部地域有序投射（域有序投射（topographically ordered topographically ordered projectionprojection）。如视网膜顶盖投射图）。如视网膜顶盖投射图机制：机制：化学亲和性假说（选择性连接的建立化学亲和性假说（选择性连接的建立是因为突触前和突触后两部分具有相互识别和是因为突触前和突触后两部分具有相互识别和粘连的互补分子标记）粘连的互补分子标记）体积不同的实验（切除部分顶盖，完体积不同的实验（切除部分顶盖，完整的视网膜再生到剩余的部分顶盖中；破坏一整的视网膜再生到剩余的部分顶盖中；破坏一部分视网膜，剩余的视网膜神经

21、节细胞再生的部分视网膜，剩余的视网膜神经节细胞再生的轴突投射到完整的顶盖中。）轴突投射到完整的顶盖中。）6 6、神经发育的可塑性、神经发育的可塑性神经系统具有变化和调整的能力，称为神经系统具有变化和调整的能力，称为。可塑性的表现形式：可塑性的表现形式：突触的消失和稳定突触的消失和稳定 回路的重排回路的重排 突触竞争突触竞争 环境对突触连接的影响环境对突触连接的影响 7、突触连接的构筑突触构筑的基本条件突触构筑的基本条件:1 1）、神经元必须在特定时间内离开细胞周期）、神经元必须在特定时间内离开细胞周期 2 2）、它必须迁移到适当的区域）、它必须迁移到适当的区域 3 3）、它可能产生一种与相临细

22、胞间的空间特征）、它可能产生一种与相临细胞间的空间特征 4 4）、树突必须以特征性的形状和方向形成）、树突必须以特征性的形状和方向形成 5 5）、轴突必须离开细胞体沿正确方向朝着终止区域生长）、轴突必须离开细胞体沿正确方向朝着终止区域生长 6 6）、轴突能引导分支到达适合的的一个或几个脑区）、轴突能引导分支到达适合的的一个或几个脑区 7 7）、在脑区的轴突必须恰当的亚区或细胞层再分支）、在脑区的轴突必须恰当的亚区或细胞层再分支 8 8）、轴突的末梢区与其起源和终止区的细胞体形成特定的分域性）、轴突的末梢区与其起源和终止区的细胞体形成特定的分域性关系关系 突触连接的构筑要求：分子组成成分能被分别

23、到突触位点；突触的膜成突触连接的构筑要求：分子组成成分能被分别到突触位点；突触的膜成分必须插入到突触前和突触后的膜中，而且突触的细胞质成分要以某种分必须插入到突触前和突触后的膜中，而且突触的细胞质成分要以某种方式定位于合适的位置。方式定位于合适的位置。突触形成的突触形成的3 3个阶段：个阶段：发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系 轴突的生长锥分化成神经末梢轴突的生长锥分化成神经末梢 靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。神经系统发育机制的许多问题还未清楚，但根据神经系统发育机制的许多问题还未清楚，但根据已有的知识，发育过程可

24、归纳为三个基本原则：已有的知识，发育过程可归纳为三个基本原则：第一、中枢神经系统不论从种系发生及个体发生第一、中枢神经系统不论从种系发生及个体发生都源自紧密排列、细胞间质很少的上皮组织；都源自紧密排列、细胞间质很少的上皮组织；第二、在发育过程中，由于细胞互相作用导致细第二、在发育过程中，由于细胞互相作用导致细胞及其凸起的再分布；胞及其凸起的再分布；第三、每一发育过程精密的时间空间整合程序，第三、每一发育过程精密的时间空间整合程序，反映了基因及基因外因素的相互作用。反映了基因及基因外因素的相互作用。中枢神经系统发育异常：中枢神经系统发育异常：神经管异常：神经管异常：无脑畸形：神经管前端愈合失无脑

25、畸形：神经管前端愈合失败败 隐性脊柱裂：腰骶部神经弓隐性脊柱裂：腰骶部神经弓发育异常发育异常 脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出皮肤外皮肤外 脑脊髓膜膨出：很少有症状脑脊髓膜膨出：很少有症状 其他脑脊髓：其他脑脊髓：脑积水：大量脑脊液潴留于脑室中脑积水：大量脑脊液潴留于脑室中三、神经的损伤与再生1 1、神经损伤实质：神经元胞体的损伤和神经突、神经损伤实质：神经元胞体的损伤和神经突起的损伤起的损伤 2 2、损伤后的退化现象损伤后的退化现象轴突切断轴突切断(axotomy)(axotomy)：胞体萎缩：胞体萎缩(atrophy),(atrophy),逆向逆向性变性性变性(retrog

26、rade degeneration)(retrograde degeneration)跨神经元的变性：跨突触效应（正向跨神经元变跨神经元的变性：跨突触效应（正向跨神经元变性、逆向跨神经元变性）性、逆向跨神经元变性）3 3、轴突和突触损伤后的反应性增长、轴突和突触损伤后的反应性增长轴突的再生（轴突的再生（axonal regenerationaxonal regeneration）：完全再）：完全再生（能与其正常的靶组织重新连接）；生（能与其正常的靶组织重新连接）；再生的出芽生长（出现受损轴突的短距离再生，再生的出芽生长（出现受损轴突的短距离再生，但不能与正常的靶组织重新形成连接）但不能与正常的

27、靶组织重新形成连接）。轴突再生一般只发生于周围神经系统，但鱼类和两栖类中枢神经系轴突再生一般只发生于周围神经系统，但鱼类和两栖类中枢神经系统也出现轴突再生，如它们的视神经即具有完全再生能力。近年统也出现轴突再生，如它们的视神经即具有完全再生能力。近年来发现，高等脊髓动物胚胎和幼体的中枢神经系统具有再生的能来发现，高等脊髓动物胚胎和幼体的中枢神经系统具有再生的能力。力。限制中枢神经纤维再生的主要因素：限制中枢神经纤维再生的主要因素：神经胶质瘢痕的形成神经胶质瘢痕的形成 细胞微环境：中枢神经髓鞘由少突神经胶质细胞形成，而外细胞微环境：中枢神经髓鞘由少突神经胶质细胞形成，而外周为施万细胞。周为施万细

28、胞。靶组织的作用：靶组织能引导神经纤维的再生，但靶标并不靶组织的作用：靶组织能引导神经纤维的再生，但靶标并不是固定不变的。是固定不变的。异位突触的形成异位突触的形成:出芽生长的再生出芽生长的再生 神经元本身的因素：神经元本身的因素：ACh,NE,5-HTACh,NE,5-HT细胞再生能力强，其他细胞细胞再生能力强，其他细胞则差些。则差些。4 4、影响神经再生的其他因素：影响神经再生的其他因素：神经生长因子神经生长因子 细胞表面粘连分子细胞表面粘连分子 细胞外基质成分：成熟的少突胶质细胞和细胞外基质成分：成熟的少突胶质细胞和中枢神经髓鞘，影响再生。中枢神经髓鞘，影响再生。5 5、神经移植、神经移

29、植周围神经移植段促进再生：周围神经系统的环境，周围神经移植段促进再生：周围神经系统的环境，特别是施万细胞形成的周围神经的髓鞘可促进特别是施万细胞形成的周围神经的髓鞘可促进轴突的再生。轴突的再生。用胚胎神经组织代替受损的神经组织：神经干细用胚胎神经组织代替受损的神经组织：神经干细胞胞用成体神经组织代替受损伤的神经组织用成体神经组织代替受损伤的神经组织 老年性痴呆：一种精神状况的病态改变，包括人格的变化，智力消老年性痴呆：一种精神状况的病态改变，包括人格的变化，智力消失，记忆和推理变异。失，记忆和推理变异。病因：缺乏维生素病因：缺乏维生素 长期低血糖、低甲状腺素和慢性肝病长期低血糖、低甲状腺素和慢性肝病 癫痫癫痫 脑占位脑占位 性病变性病变 颅脑外伤颅脑外伤 梅毒梅毒 早脑性痴呆早脑性痴呆 血管性病变血管性病变