1、LynchLynch综合征综合征 常染色体显性遗传病u致病基因位于常染色体上，且单个等位基因突变即可致病 错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，EPCAM）发生胚系突变 免疫组化检测显示MMR蛋白缺失 占全部CRC的3-5%常规分子筛查方法的选择常规分子筛查方法的选择90%的LS 肿瘤表现为MSI-H或dMMR10-15%的散发性CRC表现为MSI-H或dMMR由于MLH1 基因启动子的异常甲基化单纯分子筛查不能确诊LSIHC：正常情况下MMR蛋白均正常表达任意一蛋白表达缺失相关基因的突变检测MLH1缺失排除MLH1启动子区高度甲基化MSI：MSI-H指5个微卫星标志物中存在2
2、个的改变IHC/MSI 假阴性率均约5%-10%常规分子筛查方法IHC或MSI均可IHC成本效益更优LynchLynch综合征的综合征的IHCIHC特征特征 为何多数情况下MLH1和PMS2，MSH2和MSH6是成对缺失？MLH1和 PMS2 构成异二聚体，dPMS2通常由于MLH1突变所致 单纯PMS2 或MSH6缺失 除了PMS2之外，MLH1 蛋白还有其他形成二聚体的成员，因此，PMS2基因胚系突变不一定导致MLH1表达缺失。MLH1&PMS2 MLH1&PMS2 表达缺失表达缺失大概占15%80%是由于 MLH1 过度甲基化所致其中20%可能是 LSBRAF 突变检测MLH1MSH2M
3、SH6PMS2MSH2&MSH6 MSH2&MSH6 表达缺失表达缺失大概约占3%大部分是由于MSH2 和 MSH6 基因突变经常是LS患者MLH1PMS2MSH6MSH2IHCIHC结果解读结果解读:MLH1:MLH1和和PMS2PMS2IHCIHC结果解读结果解读:MSH2:MSH2和和MSH6MSH6IHCIHC结果解读结果解读LynchLynch综合征的综合征的CRCCRC形态学特征形态学特征MSI-HMSI-H结直肠癌组织学特征结直肠癌组织学特征 组织学低分化 肿瘤异质性大形态上呈现髓样分化形态上呈现髓样分化 低分化结直肠腺癌亚型 肿瘤细胞片状分布 核空泡状、核仁明显 淋巴细胞浸润肿
4、瘤细胞绝大部分CRC髓样亚型呈现MSI-H,且预后比其他低分化癌好重视重视Lynch-likeLynch-like形态特征形态特征分子筛查需要注意的问题分子筛查需要注意的问题 分子筛查策略适用于CRC和子宫内膜癌 其他LS肿瘤分子筛查有效性的数据十分有限 BRAF突变排除MLH1的过度甲基化对于CRC以外的肿瘤并不适用 直肠癌组织中MSH6 缺失可能是治疗后改变 IHC 异常和/或MSI-H但相关基因检测未发现胚系突变者仍有可能是Lynch 综合征患者 体细胞MMR 基因检测来评估体细胞突变有助于解释Lynch-like综合征免疫组化筛查相关问题免疫组化筛查相关问题 免疫组化检测技术标准化（自
5、动vs手动）标本及时标准固定、避免修复过度 IHC检测蜡块的选择（有正常对照）重视lynch-like形态学特征 免疫组化结果判读（阴性与阳性）对于IHC 检测结果不理想（重复或分子检测）免疫组化需重新检测各种情况免疫组化需重新检测各种情况 假阴性-阳性对照不表达 阳性对照及肿瘤细胞表达太弱 肿瘤细胞表达异质大 假阳性-肿瘤细胞阳性、正常细胞阴性 肿瘤细胞定位不准 阳性细胞定位不清晰 非特异性强染色免疫组化需重新检测各种情况免疫组化需重新检测各种情况 肿瘤标本固定不及时 标本固定不够充分 MMR蛋白抗体不特异免疫组化检测前后不符的原因分析免疫组化检测前后不符的原因分析抗原修复过度抗体孵育时间过长DAB染色时间过长LynchLynch综合征综合征 常染色体显性遗传病u致病基因位于常染色体上，且单个等位基因突变即可致病 错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，EPCAM）发生胚系突变 免疫组化检测显示MMR蛋白缺失 占全部CRC的3-5%IHCIHC结果解读结果解读:MLH1:MLH1和和PMS2PMS2IHCIHC结果解读结果解读
