第十二章经皮吸制剂课件.ppt

1、第十二章第十二章 经皮吸收制剂经皮吸收制剂学习目标学习目标第一节第一节 概概 述述一、经皮吸收制剂的含义、特点一、经皮吸收制剂的含义、特点1 1经皮吸收制剂的含义经皮吸收制剂的含义 2 2经皮吸收制剂的特点经皮吸收制剂的特点 ：(TDDS）系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。又称为贴剂（patch）或贴片。（1 1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果。药物可长时间持续扩散进入血液活，提高了治疗效果。药物可长时间持续扩散进入血液循环。循环。（2 2）维持恒

2、定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。减少了胃肠给药的副作用。（3 3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。应性。（4 4）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异。异。优点：优点：起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度TDDSTDDS的剂量较小，一般认为每日超过的剂量较小，一般认为每日超过5mg5mg的药的药物就已经不容易制备成理想的物就已经不容易制备成理想的TDDSTDDS

3、对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDSTDDSTDDSTDDS生产工艺和条件也较复杂生产工艺和条件也较复杂局限性：局限性：二、经皮吸收制剂的分类二、经皮吸收制剂的分类TDDS分类 膜控释型膜控释型 黏胶分散型黏胶分散型 骨架扩散型骨架扩散型 微贮库型微贮库型背衬层通常以背衬层通常以软铝塑材料或软铝塑材料或不透性塑料薄不透性塑料薄膜，如聚苯乙膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、烯、聚乙烯、聚酯等制备聚酯等制备黏胶分散型黏胶分散型（adhesive adhesive dispersiondispersion-type TDDS-type TDDS）的药物贮库的药物

4、贮库层及控释层层及控释层均由压敏胶均由压敏胶组成。组成。药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防黏层复合即成为骨架扩散型与压敏胶层、背衬层及防黏层复合即成为骨架扩散型TDDS TDDS（matrix-diffusion typematrix-diffusion type，TDDSTDDS）微贮库型TDDS示意图第二节第二节 经皮吸收制剂的设计经皮吸收制剂的设计一、皮肤的结构与生理一、皮肤的结构与生理皮肤结构模式图药物从介质中释放药物从介质

5、中释放表面皮脂层表面皮脂层通过表皮通过表皮通过附属器通过附属器角质层角质层毛囊、皮脂腺毛囊、皮脂腺汗腺汗腺细胞内细胞内细胞间细胞间活性表皮活性表皮真真 皮皮毛细血管吸收毛细血管吸收二、影响药物经皮吸收的生理因素二、影响药物经皮吸收的生理因素分子大小及分子大小及脂溶性脂溶性pHpH与与pKapKa TDDSTDDS中药物中药物的浓度的浓度 药物剂量药物剂量三、三、TDDSTDDS设计设计的剂型因素的剂型因素四、渗透促进剂在四、渗透促进剂在TDDS中的应用中的应用 理想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：理想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：（1 1）对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及）对皮肤及机

6、体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。无过敏反应。（2 2）应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的）应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。屏障功能。（3 3）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。（4 4）不与药物及其他附加剂产生物理化学作用。）不与药物及其他附加剂产生物理化学作用。（5 5）无色、无臭。）无色、无臭。渗透促进剂（渗透促进剂（penetration enhancerspenetration enhancers）是指）是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质。那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质。角质保湿剂角质保湿剂醇类化合物醇类

7、化合物氮酮氮酮 有机酸、脂肪醇有机酸、脂肪醇表面活性剂表面活性剂其他渗透促进剂其他渗透促进剂常用常用渗透渗透促进促进剂剂五、经皮吸收研究用仪器五、经皮吸收研究用仪器（一）渗透扩散池（一）渗透扩散池 在在TDDSTDDS处方和工艺研究中，主要利处方和工艺研究中，主要利用各种透皮扩散池模拟药物在体渗透过用各种透皮扩散池模拟药物在体渗透过程，以测定药物的释药性质、选择透皮程，以测定药物的释药性质、选择透皮促进剂、及筛选处方等。常用扩散池有促进剂、及筛选处方等。常用扩散池有三种：单室、双室和流通扩散池。三种：单室、双室和流通扩散池。（二）扩散液和接受液（二）扩散液和接受液 接受液接受液 对于难溶性药物

8、，一般选其饱和水对于难溶性药物，一般选其饱和水溶液作为扩散液；对于水溶性较大药物溶液作为扩散液；对于水溶性较大药物应选择一定浓度溶液，保证扩散液浓度应选择一定浓度溶液，保证扩散液浓度大于接受液浓度（至少大于接受液浓度（至少1010倍以上）。倍以上）。扩散液扩散液 一般是生理盐水或磷酸盐缓冲液一般是生理盐水或磷酸盐缓冲液 第三节第三节 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备一、经皮吸收制剂的制备工艺一、经皮吸收制剂的制备工艺（一）膜控释型（一）膜控释型 （二）黏胶分散型（二）黏胶分散型 （三）骨架扩散型（三）骨架扩散型 （四）微贮库扩散型（四）微贮库扩散型铝箔铝箔（背衬层）（背衬层）药物粉末及分药

9、物粉末及分散剂、溶剂或散剂、溶剂或半固体基质及半固体基质及压敏胶压敏胶压敏胶压敏胶控释膜控释膜药物贮库药物贮库材料材料膜复合材膜复合材料料混合或溶解混合或溶解涂布，加防黏层涂布，加防黏层热合或黏合热合或黏合切割切割包装包装印字印字膜控释型膜控释型TDDSTDDS生产流程生产流程压敏胶压敏胶药物药物致孔剂致孔剂压敏胶压敏胶背衬材料背衬材料复合层复合层1 1混合混合涂布涂布复合层复合层4 4切割切割包装包装黏胶分散型黏胶分散型TDDSTDDS生产流程生产流程复合层复合层3 3复合层复合层2 2压敏胶压敏胶药物药物控释压控释压敏胶敏胶甘油甘油+水水PVA,PVPPVA,PVP等等水溶性聚合物水溶性聚

10、合物压敏胶压敏胶背衬层背衬层凝胶凝胶药库药库黏胶层黏胶层涂胶涂胶防黏层防黏层分割分割包装包装混合混合骨架扩散型骨架扩散型TDDSTDDS生产流程生产流程水溶液水溶液药物药物分剂量分剂量复合复合1 1复合复合2 2聚乙二醇聚乙二醇有机硅聚合物或单体有机硅聚合物或单体铝箔铝箔压敏胶压敏胶聚合聚合成型成型包装包装涂布涂布 黏胶层黏胶层控温混控温混合或合或复合复合1 1防黏层防黏层溶液或溶液或混悬液混悬液微贮库型微贮库型TDDSTDDS生产流程生产流程水水药物药物交联剂，黏度调节剂交联剂，黏度调节剂复合复合2 2溶蚀法溶蚀法核辐射法核辐射法拉伸法拉伸法 （三）膜材的复合和成型（三）膜材的复合和成型 常

11、用的涂布液有压敏胶溶液（或混悬常用的涂布液有压敏胶溶液（或混悬液）、药库溶液（或混悬液）或其他成液）、药库溶液（或混悬液）或其他成膜溶液和防黏纸上的硅油等。将涂布液膜溶液和防黏纸上的硅油等。将涂布液涂布在相应材料上，如铝箔、膜材等，涂布在相应材料上，如铝箔、膜材等，干燥除去溶剂即得。干燥除去溶剂即得。把各层次复合在一起就形成多层的把各层次复合在一起就形成多层的TDDSTDDS，如膜控释型的，如膜控释型的硝酸甘油硝酸甘油TDDSTDDS，系将涂布有压敏胶层的控释膜先与防黏，系将涂布有压敏胶层的控释膜先与防黏纸黏合，然后通过热压法使控释膜的边缘与铝箔上的复纸黏合，然后通过热压法使控释膜的边缘与铝箔

12、上的复合聚乙烯层熔合。骨架型和黏胶型合聚乙烯层熔合。骨架型和黏胶型TDDSTDDS，多采用黏合方，多采用黏合方式复合。式复合。骨架材料骨架材料 膜控释材料膜控释材料压敏胶压敏胶压敏胶压敏胶聚合物骨架材料（聚合物骨架材料（PVAPVA）；）；微孔骨架材料（醋酸纤维素）微孔骨架材料（醋酸纤维素）用作均质膜的高分子材料有乙烯用作均质膜的高分子材料有乙烯醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等 聚异丁烯类压敏胶；丙烯酸类压敏胶；聚异丁烯类压敏胶；丙烯酸类压敏胶；硅橡胶压敏胶硅橡胶压敏胶 背衬材料；防黏材料；药库材料背衬材料；防黏材料；药库材料 四、经皮给药系统实例四、经皮给药系统实例1芬太

13、尼芬太尼TDDSTDDS 2可乐定可乐定TDDSTDDS3雌二醇雌二醇TDDSTDDS 4硝酸甘油硝酸甘油TDDSTDDS 基本组成：聚酯膜作为背衬膜，药物储库由芬太尼、基本组成：聚酯膜作为背衬膜，药物储库由芬太尼、30%30%乙醇和乙醇和2%2%羟乙基纤维素组成，乙醇作为芬太尼的经皮吸收促进剂，每羟乙基纤维素组成，乙醇作为芬太尼的经皮吸收促进剂，每10cm210cm2释药表面积内含乙醇释药表面积内含乙醇0.1ml0.1ml，控释膜为乙烯醋酸乙烯共，控释膜为乙烯醋酸乙烯共聚物，控释膜外是含药的聚硅氧烷压敏胶，保护膜为硅化纸。聚物，控释膜外是含药的聚硅氧烷压敏胶，保护膜为硅化纸。胶黏层含有贮库层

14、相同的组分。胶黏层含有贮库层相同的组分。背衬膜是聚酯膜背衬膜是聚酯膜药物贮库含可乐定、液药物贮库含可乐定、液状石蜡、聚异丁烯和胶状石蜡、聚异丁烯和胶态二氧化硅态二氧化硅 雌二醇经皮给药系统雌二醇经皮给药系统Estraderm-TTSEstraderm-TTS主要用于治疗妇女更主要用于治疗妇女更年期综合征。它是充填封闭型经皮年期综合征。它是充填封闭型经皮给药系统，由羟丙基纤维素乙醇溶给药系统，由羟丙基纤维素乙醇溶液形成的凝胶作为贮库介质，其中液形成的凝胶作为贮库介质，其中的乙醇作为经皮吸收促进剂，乙烯的乙醇作为经皮吸收促进剂，乙烯醋酸乙烯共聚物为控释膜，胶黏醋酸乙烯共聚物为控释膜，胶黏层是聚异丁

15、烯压敏胶，厚为层是聚异丁烯压敏胶，厚为0.5mm0.5mm。释放速率、透皮释放速率、透皮速率和释放度速率和释放度黏合性能黏合性能 含量与生物含量与生物利用度利用度 初黏力初黏力 黏合力黏合力 内聚力内聚力 黏基力黏基力 也称快黏力，是指压敏胶制品和被黏物以很轻的也称快黏力，是指压敏胶制品和被黏物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力 黏合力是指在适当压力和时间作用下压敏胶制品黏合力是指在适当压力和时间作用下压敏胶制品与被黏物之间所表现出来的抵抗界面分离的能力与被黏物之间所表现出来的抵抗界面分离的能力 内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品黏贴后抵抗剪切时蠕变的能力即持黏力来量度制品黏贴后抵抗剪切时蠕变的能力即持黏力来量度 黏基力是指压敏胶与基材间的黏合力，当黏基力是指压敏胶与基材间的黏合力，当180180剥离试剥离试验时发生胶层与基材脱离现象时的剥离强度即为黏基力验时发生胶层与基材脱离现象时的剥离强度即为黏基力