手足综合征机制及防治教学课件.ppt

1、手足综合征机制及防治进展手足综合征机制及防治进展1 2345 手足综合征（HFS）：又称为掌跖感觉丧失性红斑（PPES），临床主要表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。1984年就由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Chery Moore进行了报道，当时观察到在长期反复接受5-Fu或脂质体阿霉素化疗的患者中有25%发生这种特异性的皮肤综合征。6易引起手足综合征的药物易引起手足综合征的药物 化疗药：卡培他滨、脂质体阿霉素、阿糖胞苷、多西紫杉醇、长春瑞滨、持续输注 阿霉素、吉西他滨等 靶向药物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）

2、、伊马替尼（格列卫）、厄 洛替尼（特罗凯）生物制剂：大剂量IL-27临床表现临床表现一种进行性加重的皮肤病变，手较足更易受累 手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血 指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂 可有手指皮肤切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走 可导致丧失生活自理能力。自限性，但再次给药后会再次出现。8分级标准分级标准 NCI分级标准 WHO分级标准 加拿大国立研究所CTC常用毒性分级标准 9NCI分级标准分级标准 10WHO分级标准分级标准11加拿大国立癌症研究所加拿大国立癌症研究所CT

3、C标准标准 12病理特点（病理特点（1）基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润。电镜下可见小神经纤维病变。13病理特点（病理特点（2）大量或单层角化细胞坏死。表皮下、表皮内坏死，角质层水泡形成，并伴角化过度或角化不全的棘皮症。少数病例可有腺体的囊性变，甚至有些腺体发生鳞状细胞化生。可见淋巴细胞浸润和毛细血管扩张。14发病规律（发病规律（1）综合多项国外大样本/期研究，卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在48%62%，最高亦有74%的报道，而34级的发生率在10%24%。HFS通常是自限性的，是否具有累积性尚不明确。HFS在治

4、疗的14个周期(中位2个周期)中出现，而且药物减量可以影响HFS的自然病程。3级HFS的中位持续时间是13天，在中断治疗后HFS是可逆的，而且减量对于23级的患者可以有效地预防复发。15发病规律（发病规律（2）脂质体阿霉素发生HFS率50%，20%为3-4度。在应用化疗后2-12天出现。与剂量及滴注时间相关。16发病规律（发病规律（3）索拉菲尼：发生率33.8%，重度8.9%索尼替尼：发生率18.9%，重度5.5%一般在服用药物2-4周出现。17危险因素危险因素 Abushullaih等研究发现较高的行为状态（higher performance status）与HFS的发病相关（P=0.00

5、29）。Heo等发现联合多西紫杉醇是唯一的独立危险因素。早于HFS出现的化疗相关性口腔炎与HFS的发生相关（P=0.0029）。18危险因素危险因素19脂质体阿霉素发生脂质体阿霉素发生HFS危险因素危险因素 脂质体阿霉素应用周期 黏膜炎 中性粒细胞减少 外周神经病变20发病机制发病机制21 卡培他滨卡培他滨 由于皮肤的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表达和二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加；卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的发生可能与手和足部的血

6、运丰富及局部压力、温度较高有关；基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶（COX-2）过表达有关。22DPD酶多态性与手足综合征23手掌手掌DPD酶活性低酶活性低Ferrero等对比观察12名健康志愿者的皮肤活检，以手掌皮肤为观察区、手背皮肤为对照区，DPD酶在对照组中的表达要明显高于观察组。TP酶在观察组和对照组的基底层均有显著表达。在皮肤的TP酶高表达使卡培他滨局部活化，而在掌区的低DPD酶水平可以解释为何在掌部优先、特异地发生HFS。24脂质体阿霉素脂质体阿霉素 亲皮肤性、亲肿瘤性 鼠模型发现在其爪部的药物浓度较皮肤部位高。应用荧光定位监测发现用药3小时后在皮肤浓度高的部

7、位：前臂屈侧、手掌、脚底、腋窝和前额。主要在汗腺深部（亲水性）。在角质层底部向下渗透后形成自由基攻击表皮细胞形成HFS。25索拉菲尼和索尼替尼索拉菲尼和索尼替尼 表皮角化细胞可以合成PDGF-和PDGF-,这些因子可活化真皮毛细血管、纤维母细胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺还表达c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制这些靶点，导致血管修复机制失常。26治治 疗疗27 一般治疗一般治疗28药物剂量调整药物剂量调整2930药物治疗药物治疗 COX-2抑制剂：塞来昔布（西乐葆）维生素B6 300mg/d 维生素E 局部外用药物：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、二甲亚砜 地塞米松 8mg p

8、o bid 中医中药调理或外洗 用药期间局部冰敷31卡培他滨卡培他滨+塞来昔布塞来昔布vs 卡培他滨卡培他滨32维生素维生素B6 美国一项12个门诊中心198例患者的回顾性汇总分析，评估了VitB6对卡培他滨相关性HFS的预防作用。两组的HFS发病率无显著差异（观察组63%vs 对照组53%）。使用VitB6治疗组的治疗获益率明显高于对照组（观察组65%vs 对照组12%），差异有显著性（P0.001）。回顾性研究分析：卡培他滨治疗同时配合口服大剂量VitB6（300mg/d)可使HFS的严重程度有所减轻，且对疗效无明显不利影响。33维生素维生素E Kara等使用卡培他滨联合多西紫杉醇方案治疗

9、转移性乳腺癌。5例患者均出现23级HFS。给予Vit E（300mg/d）口服治疗1周后，症状减轻，且5例患者均无减量用药情况。34尿素霜（角质层分离剂）尿素霜（角质层分离剂）Pendharkar等观察13例出现23级卡培他滨相关性HFS的患者。使用尿素霜外涂局部，每天两次，在使用23天后开始起效，可明显减轻脱屑、疼痛、不适的症状。所有患者均按计划完成化疗，无停药及减量情况。3510%尿嘧啶油膏尿嘧啶油膏 Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治疗5-Fu/卡培他滨相关性HFS，局部外用，每天23次。可评价疗效病例68例：34%（23/68）无效，66%（45/68）在治疗24周后HFS分

10、级下降12级，1例观察到皮肤过敏反应（表现为非典型白色小丘疹），未见全身过敏反应。36中医中药中医中药常用外洗方推荐：皮损明显者：丹皮15克，冰片3克，苦参15克，徐长卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海风藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇15克，三棱15克，莪术15克，川芎10克，木通10克。皮肤瘙痒者：蛇床子15克，地肤子15克，防风15克，赤芍15克，蝉蜕10克，生地30克，白蒺藜15克，丹皮15克。四肢不温者：桂枝10克，川芎10克，路路通15克，元胡10克，红花10克，赤芍15克，当归10克。37谢谢 谢谢 !38