内科下精品课件：13-系统性红斑狼疮.ppt

1、系统性红斑狼疮 SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS（SLE）,厦门大学附属中山医院 风湿免疫科 薛原,风湿性疾病（Rheumatic diseases),是泛指影响骨、关节及其周围软组织（肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等）的一组疾病，是按解剖部位划分。因此它不仅包含了胶原病、结缔组织病、与部分自身免疫病相重叠，还包含了上述范围以外的疾病，如感染性疾病（淋菌性关节炎等）、代谢性疾病（痛风等）。,ACR对风湿病的分类: I：弥漫性结缔组织病： A：类风湿关节炎；B：幼年关节炎：C：红斑狼疮；D：硬皮病；E：弥漫性筋膜炎，有或无嗜酸细胞增多；F：多发性肌炎；G：坏死性血管炎和其它

2、血管病；H：干燥综合征；I：重叠综合征；J：其它 ;,弥漫性结缔组织病,又称自身免疫病 以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础 病变累及多个系统,异质性 对糖皮质激素的治疗有一定反应 慢性病程,“Listen to your patient, he is telling you the diagnosis.”,Those are the words of William Osler (1849-1919) often called the Father of Modern Medicine for his contributions to the development of medical

3、 education.,免疫学进步,狼疮细胞现象(多形核细胞吞噬了相对完整的核物质)早在1948年就已被描述。 抗核抗体首次发现于1957年（里程碑）。在之后的半个世纪里，多种抗细胞核及抗细胞浆成分的自身抗体被相继发现，这些抗体对自身免疫病的诊断和预后判断有着非常重要的意义。,一、概 述,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythe-matosus, SLE ) 是一种常见自身免疫性疾病，是弥漫性结缔组织病的典型代表，其发生率： 国外 约40 / 10万人 我国 70 / 10万人，其中女性113/10万人 黑人(100 / 10万人)及亚裔人群发病率高于欧美人,病因：未明 遗传

4、因素：其依据有 （1）同卵双胞胎发病率约为50%，异卵双胞胎约为3%左右； （2）患者一、二级亲属中患SLE可高达5-13%（8倍）； （3）SLE患者子女，有5%的发病率； （4）不同人种的发病率亦存差异； （5）SLE的易感基因为HLA-DR2、DR3,其出现频率明显高于正常人 ，HLA-DR4阳性则减少狼疮肾发病率。 （6）狼疮鼠(NZBNZW)F1小鼠(BWF1),性激素因素： 雌激素可促发SLE、其证据如下 青年男女的发病率为19，绝经期后仅13； 非育龄女性（小于13岁或大于55岁）发病率显著下降； 患者体内雌酮羟基化产物升高,无论男女，睾丸酮水平降低； 妊娠可诱发SLE及产后狼疮

5、活动（包括泌乳素）； 阉割后的雄性SLE小鼠病情加重。,环境因素： 日光紫外线 化学物、药物、环境污染物（包括硅、水银和杀虫剂等） 肯定药物：肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉素、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁、紫锥菊和复方新诺明等 机制：可能与肼、胺、巯基团有关 其他：食物成份：如苜宿芽、香菇、无花果；病毒及感染:EB病毒和巨细胞病毒感染等；吸烟（可能抵消羟氯喹的治疗作用)；过敏因素；社会、心理因素。,发病机制 致病因素（内因+外因）免疫应答（免疫耐受减弱）异常（以T细胞，NK细胞高度活化与功能异常为最突出，如自身抑制性T细胞功能下降、辅助T细胞功能亢进）B细胞高度活化产生多种自身抗体及大量CIC/IC

6、组织损伤（局部炎症，小血管炎）,SLE概述发病机理,基本病理变化 炎症反应：结缔组织纤维蛋白样变性及基质发生粘液性水肿 坏死性血管炎 对SLE诊断具有特征性的病理改变： 苏木紫小体（由抗核抗体与细胞核结合，使之变性形成）、洋葱皮样病变（小动脉周围向心性的纤维组织增生）、免疫荧光病理：免疫球蛋白及补体沉积 （皮肤狼疮带实验、肾）。,ISN/RPS狼疮性肾炎的分型(2003年) 轻微系膜性LN：仅系膜区IC沉积； 系膜增殖性LN：轻至中度弥漫性系膜增生伴Ig和补体沉积； 局灶性LN：在弥漫性系膜增生的基础上少数肾小球(=90%的小球硬化。,对人体有损伤的自身抗体 抗DsDNA抗体与相应的抗原结合C

7、IC可沉积于肾小球LN DNA与肾小球基底膜结合后与抗DsDNA抗体结合IC（免疫复合物）可沉积在小血管壁血管炎组织器管病变。 自身抗体的相应抗原 1、细胞核不溶性抗原：组蛋白、DNA 、核小体 可溶性抗原：多种核糖核蛋白。 2、细胞膜RBC表面抗原、PLT表面抗原细胞内其它成份：磷脂,概 述 小 结,SLE主要特点为患者体内产生多种致病性自身抗体和免疫复合物（造成多系统、多脏器的损伤），基本病理表现为弥漫性结缔组织炎和血管炎 有遗传倾向性(1 SLE是个多基因病;2 多个基因在某种条件(环境)下相互作用而改变了正常免疫耐受性而致病;3 基因与临床亚型及自身抗体有一定相关性;4 在实验动物中看

8、到有保护性基因(DR4)。) 环境触发因素多种多样,SLE临床表现,90%为女性，主要累及青年，40岁者约1020%，老年、儿童及男性狼疮并不罕见（ SLE男性患者更易出现肾脏受累及心血管疾病（男：女=23：1） ） 临床表现：多种多样，变化多端，缓解与发作交替出现 全身症状：多见于活动期，90%有发热，以长期低中热常见。伴乏力，体重下降。 发 热 狼疮活动时 热型不规则，急起高热或长期低热 可为唯一首发症状 畏寒、寒战少见，除了伴有感染时(CRP),骨关节和肌肉： 关节痛：85%、表现指、腕、膝等，间歇性非侵蚀性，不对称多关节痛。 肌肉痛约40%。 肌炎：约5%,皮肤粘膜： 皮肤损害：约80

9、%；约40%面颊有蝶形红斑；60%有斑丘疹，多见于日晒部位；40%有光敏感。 口腔或鼻腔粘膜溃疡，约占30%。 脱发：约占40% 雷诺氏现象，紫斑或网状青斑,雷诺现象,图2 网状青斑,肾：几乎100%有病理变化，有临床表现者60-75%。（1）急性肾炎；（2）急进型肾炎；（3）隐匿性肾小球肾炎；（4）慢性肾炎（常见）；（5）肾病综合征；（常见） 早期多表现无症状的间歇尿异常出现大量蛋白尿、血尿、各种管型尿、氮质血症、水肿和高血压等 尿毒症（是死亡的常见病因）,心血管表现：约占30% （1）其中以心包炎为最常见。超声心动图有助诊断； （2）约10%的患者有心肌炎，表现气促、心前区不适、失律失常；

10、ECG有助诊断 （3）疣状心内膜炎； （4）冠状动脉炎； （5）约10%可发生周围血管病变，如血栓性静脉炎。,肺： （1）胸膜炎约见于35%的SLE患者，多为少、中等量渗液。（2）狼疮性肺炎较少见，表现发热、干咳、气促，胸片见片状浸润影，多在双下肺。约2合并弥漫性肺泡出血(DAH)，病情凶险。（3）肺间质性病变，多层螺旋CT较有诊断价值。（4）肺动脉高压与肺血管栓塞症 。（5）注意不典型肺TB。,神经系统(neuropsychiatric lupus,NP-SLE)： （1）精神失常约10%，表现躁动、幻觉、猜疑、妄想等。（2）癫痫发作约占15%（3）偏瘫、蛛网膜下腔出血、脊髓炎、颅神经和外周

11、神经病等，仅见于少数患者。 凡有CNS症状者表示病情活动，且严重，往往预后不佳，但新近认为其病变是可逆的。脑脊液改变多不明显，可表现蛋白量增加，糖减少，白细胞轻度增多，颅内压升高 。,血液系统 常见：活动性SLE约60%有慢性贫血(正常色素细胞性贫血) 6%15%自身免疫性溶血性贫血(Coombs试验(+) 其它：血小板减少、白细胞降低 三系单独或同时降低，常淋巴结和肝、脾肿大 LE细胞,消化系统： （1）约30%食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等。 （2）约40%出现血清转氨酶升高。（3）少数可发生急腹症如腹膜炎、胰腺炎、肠穿孔、肠梗阻等。 （4）蛋白丢失性肠炎。,重叠综合征,SLE+SS

12、SLE+RA, RASLE SLE+PM/DM RA+SS SLE+APS,经典体征猖獗齿/镜面舌,辅助检查,1、实验室检查及其它检查 2、其它：狼疮梗塞性脑病、狼疮出血性脑病宜作CT或MRI。肺部浸润、胸膜炎查胸片或CT 。心包积液、心肌病变、心瓣膜病变作超声心动图等。,自身抗体谱,（1）ANA 敏感性达95%，是目前最佳的筛选试验，但特异性较差，仅约65%，它可见于多种结缔组织病与慢性炎症。,IF ANA,图示斑点型(又称核颗粒型、核斑块型),是针对可提取的核抗原,特别是核蛋白的自身抗体的典型显现方式.此型并不是很特异, 可见于混合结缔组织病,包括SLE,硬皮病和多发性肌炎,但不伴有严重肾

13、脏或肺脏疾病.甚至对于专家来说,自身免疫性疾病很难分类。,核仁型,（2）抗DsDNA抗体：,敏感性仅70%，但特异性达95%，对判断狼疮活动性有较大的参考价值，滴度高常有肾损害。 可在临床诊断SLE前近10年就可发现有升高，而在SLE活动期升高尤为显著（Arbuckle M）,双链DNA检测,短膜虫属原虫的唯一目的是作为双链DNA检测的底物.图示含有明亮的荧光动力体(在特定的原生物中位于鞭毛某部附近的独立复制的细胞结构)是阳性结果的标志.双链DNA检测结果阳性则强烈提示SLE.,（3）抗ENA(可提取核抗原)抗体（抗核抗体谱） A 抗SM抗体：敏感性仅25%，特异性可高达99%。SLE不活动亦

14、可阳性。是回顾性诊断的重要依据 B 抗U1-RNP抗体：阳性率约40%，特异性低，可见于其它结缔组织病 C 抗SSA（Ro）抗体：阳性率约30%，特异性低。可见于ANA（-）的SLE、继发性干燥综合征、老年人或新生儿LE。 D 抗SSB（La）抗体：约10%，特异性较高。 E 抗Rib-P(rRNP)抗体：即抗核糖体P蛋白抗体，阳性率约15%，特异性较高，阳性者常有神经系统损害。,(4)抗磷脂抗体（ACA）,阳性率约50%。它包括狼疮抗凝物质、抗心磷脂抗体、梅毒试验假阳性、B2糖蛋白抗体-1等。此抗体阳性者易发生反复动脉、静脉血栓形成、病态妊娠（习惯性流产）、PLT下降，称抗磷脂抗体综合症（a

15、ntiphospholipid antibody syndrome,ASP)，又称为Hughes综合征。,多变复杂、累及全身各个器官系统 恶性抗磷脂综合征（catastrophic APS，CAPS）1：较为少见，表现为短期内进行性广泛的血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡 临床表现的根源是血管栓塞 远期表现：动脉粥样硬化,1. Asherson RA et al. Lupus 2003,Sapporo分类修订标准（2006年，Miyakis）,诊断APS必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准 ： 临床标准： 血管血栓形成：任何组织或器官发生一次或一次以上的动脉、静脉或小血管血栓形成的临床事

16、件，血栓必须采用客观的经过验证有效的标准（如合适影像学或组织学检查有明确的发现）证实。组织学证实的血栓，必须是血栓部位的血管壁没有炎症的明显证据。,Sapporo分类修订标准（2006年，Miyakis),病态妊娠： （a）发生一次或一次以上无法解释的形态正常的胎龄10周的胎儿死亡，胎儿形态正常必须经超声或对胎儿的直接检查证实，或 （b）发生一次或一次以上于妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或具有公认的胎盘功能不全特征所致的形态正常的早产，或 （c）连续3次或3次以上于妊娠10周以前发生的无法解释的自然流产，排除母体解剖、激素异常及双亲染色体异常所致。,Sapporo分类修订标准（2006年，

17、Miyakis）,实验室标准： 按照国际血栓止血协会指南检测到血浆中存在狼疮抗凝物（LA）至少2次，间隔至少12周。 采用标准ELISA在血清或血浆中检测到中/高滴度（如40 GPL或MPL，或正常人滴度分布的第99百分位数）的IgG和/或IgM类aCL抗体至少2次，间隔至少12周。 采用标准ELISA在血清或血浆中检测到抗2-GP抗体IgG和/或IgM型（滴度正常人滴度分布的第99百分位数）至少2次，间隔至少12周。,（5）其它自身抗体：包括抗组蛋白、抗核小体、抗红细胞膜、抗血小板膜、抗淋巴细胞膜、抗神经元（与狼疮脑有关）等抗体均可阳性。此外约15% RF（+）。 2补体：CH50（总补体）

18、、C3、C4降低有助SLE诊断，并提示狼疮活动，其阳性率约80%，特异性较高。,3.狼疮带试验：取正常皮肤冰冻切片作免疫荧光抗体染色，可见在真皮和表皮交接处出现荧光带，阳性率50，提示有狼疮活动。 4肾活检：对LN的诊断，治疗和估计预后均有价值。 活动性病变，如增值性改变,肾小球坏死(纤维素样坏死/核破裂)，细胞性新月体、白细胞浸润,透明血栓、肾间质炎症改变等。 慢性病变，如肾小球硬化，纤维性新月体、肾间质纤维化、肾小管萎缩等。,诊 断,系统性红斑狼疮的分类标准(美国风湿病学会1997年推荐) 该诊断标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染，肿瘤和其它结缔组织病后，可诊断系统性红斑狼疮

19、，同时具备第7条肾脏病变即可诊断为狼疮性肾炎。,1颊部红斑: 固定红斑,扁平或高起,在两颧突出部位红斑。 2盘状红斑: 片状高起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧性病变可发生萎缩性瘢痕。 3光过敏: 对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到。 4口腔溃疡: 经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性。 5关节炎: 非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液。 6浆膜炎: 胸膜炎或心包炎。 7肾脏病变: 尿蛋白0.5g/24h或+,或管型(红细胞,血红蛋白,颗粒或混合管型)。 8神经病变: 癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱。 9血液学疾病: 溶

20、血性贫血或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少。 10 免疫学异常: 抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性(包括抗心膦脂抗体,或狼疮抗凝物,或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性)。 11抗核抗体: 在任何时间和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常。,系统性红斑狼疮的分类标准变迁,1958年,美国风湿病协会首次提出SLE的分类标准 1982年对SLE的分类标准进行了修改,并成为国际通用的诊断SLE的标准 1987年修订的上海SLE诊断标准 系统性红斑狼疮的分类标准(美国风湿病学会1997年推荐) 2009 SLICC (系统性红斑狼疮国际

21、合作组)修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准,系统性红斑狼疮的分类标准变迁,1982年ACR对SLE的分类标准 (1)颊部红斑; (2)盘状红斑; (3)光敏感; (4)口腔溃疡; (5)关节炎; (6)浆膜炎; (7)肾脏病变; (8)神经系统异常; (9)血液学异常； (10)免疫学异常; (11)抗核抗体异常. 这一分类标准的敏感性及特异性均为96%.,1987年修订的上海SLE分类标准： （1）蝶形红斑或盘状红斑； （2）光过敏； （3）口、鼻腔粘膜溃疡； （4）非畸形关节炎或多关节痛 （5）浆膜炎； （6）肾脏病变； （7）神经系统病变； （8）血液学异常； （9）IF ANA （+）

22、； （10） dsDNA（+）或LE细胞+）； （11）抗SM抗体（+）； （12）C3降低； （13）皮肤狼疮带试验（+） 或肾活检（+）。,2009 SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准,临床标准 1.急性或亚急性皮肤狼疮 2.慢性皮肤狼疮 3.口腔/鼻溃疡 4.不留瘢痕的脱发 5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛 6.浆膜炎 7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型 8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态) 9.溶血性贫血 10.

23、白细胞减少（至少一次 4000/mm3） 或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3） 11.至少一次血小板减少(100,000/mm3),免疫学标准 1.ANA高于实验室参考值范围 2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围） 3.抗sm阳性 4.抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性 梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度 抗b2 糖蛋白1阳性 5.低补体 低C3 低C4 低CH50 6.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,2009 SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准,患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系

24、统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准 。 在入选的患者中应用此标准，较ACR标准有更好的敏感性(94% vs. 86%)，并与ACR标准有大致相同的特异性(92% vs. 93%)，同时明显减少误分类 (p=0.0082）,鉴别诊断： 根据患者的临床表现的不同，依次鉴别诊断。 SLE 需与RA、各种皮炎、癫痫、精神病、ITP、原发性肾小球病等鉴别。 凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现，伴多系统病变，特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉增快、贫血、血小板减少及球蛋白增高者，均应怀疑本病，应常

25、规检查有关免疫血清学指标。,SLE与药物性狼疮鉴别 极少有神经系统症状； 极少有肾炎； 抗dsDNA抗体（-）； 抗SM抗体（-）； 血清补体正常,病情的判断,1、SLE的活动性 SLEDAI（病情的判断：04分基本无活动；59分轻度活动；1014分中度活动；15分重度活动）， LACC(THE LUPUS ACTIVITY CRITERIA COUNT)或 临床表现+血清C3、C4水平下降+血沉加快+抗dsDNA抗体升高; 2 、 疾病的严重性; 3、 并发症 4 、LN的活动性病变与 慢性指标,系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI),记分 项目 说明_ _ 8 抽搐 近期出现，除外其

26、他原因 8 精神病 对现实辨认障碍,因而正常活动能力改变,包括幻觉，思维 无连贯性、不合理，思维内容贫乏、无衔接，行为多变、 无意义、呆板。除外尿毒症及药物引起 8 器质性症状 脑力改变如定向差、记忆力差、智能差。临床表现突起并 有波动性，包括意识模糊、注意力减退、不能持续注意周 围环境，至少下述知觉力有两项异常：语言不连贯、失眠、 白天困倦、精神运动活性减低或亢进 8 视力下降 狼疮视网膜病变，视网膜出血，脉络膜浆液渗出或出血， 视神经炎。除外由于高血压、药物或感染引起 8 颅神经受累 新出现的知觉或运动神经病，涉及一脑神经 8 狼疮性头痛 持续严重头痛，可呈偏头痛，麻醉性止痛无效 8 脑血

27、管意外 新出现，除外动脉粥样硬化 8 血管炎 破溃、坏死，手指压痛结节，甲床周围梗死，碎片出血， 为活检或血管造影证实之血管炎 4 关节炎 至少两关节痛并有炎性征，如压痛、肿胀或积液 4 肌炎 肢端肌痛、无力并有肌酸磷酸肌酶(CPK)升高，肌电图改变 或活检证实有肌炎 4 管型尿 血色素或红细胞管型 4 血尿 5红细胞/高倍视野，除外其他原因 4 蛋白尿 0.5g/24h，近期出现或近期增加0.5g/24h以上 4 脓尿 5白细胞/高倍视野，除外感染及污染 2 皮疹 炎性皮疹 2 脱发 异常片状或弥漫性脱发 2 粘膜 新出现或反复出现口或鼻溃疡 2 胸膜炎 胸膜性胸痛，并有摩擦音或积液或胸膜肥

28、厚 2 心包炎 心包痛及心包摩擦音或积液(心电图或超声心动检查证实) 2 低补体 CH50、C3、C4下降，低于正常最低值 2 抗dsDNA抗体增加 高于检测范围 1 发热 38，除外感染因素 1 血小板下降 100 x109/L 1 白细胞下降 3.0x109/L(3000/mm3)，需除外药物因素。 注：上述记分为前10天内出现的症状和检查。 得分 分 （总分105，10分为活动）。,Lupus can do everything .,SLE的临床表现形式包括慢性活动型和复发-缓解型，前者远比医师想象得要多见。研究发现，只有3.4%的患者处在缓解的阶段，而平均缓解的时间仅有4.9年。,治疗

29、： 早期诊断，早期合理治疗，可获缓解(诱导缓解)，但不能根治。 病情缓解后，则长期接受维持性治疗（巩固维持缓解）。注意药物的副作用，定期就诊复查。 治疗原则：活动期、病情重者、宜强有力的药物治疗。病情缓解即改维持治疗 。,一般治疗 1)心理辅导（蝴蝶会）; 2)指导休息与工作; 3)及早发现与治疗并发症(感染); 4)避免使用可能诱发狼疮的药物(青霉素，磺胺类，保泰松，金制剂等药物，容易诱发红斑狼疮症状；肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，异烟肼等容易引起狼疮样综合征); 5)避免阳光暴晒和紫外线照射: 6)缓解期才可以作防疫注射。,轻型：约占25%。仅有轻度活动性，无重要脏器损伤者。

30、（1）关节肌肉疼痛为主，可用NSAIDS （2）以皮疹为主；可用氯喹或羟基氯喹，对光过敏、关节症状有效，亦可用含激素、氯喹的软膏。 重型：活动度高；病情较重；有发热乏力等全身症状；实验指标明显异常；,1、糖皮质激素 应用原则：首剂要足，减量要慢，长期维持 用法：强的松0.5-1-2mg/kg/d ，病情好转后续用8周，渐减量，每1-2周减10%，每次递减间隔时间为1周、2周、3周或更长，直至达到每日510mg的维持量，或用隔日给药法。 急性暴发性危重SLE：如急进性肾炎、狼疮脑病、严重溶贫等，可用冲击疗法：即6-甲强1000mg静滴qd3,GC副作用,青光眼,骨质疏松,诱发或加重溃疡病,还有

31、,2、 免疫抑制剂（ ISA） 与激素合用。 ISA：环磷酰胺（CTX） 环孢素A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 雷公藤多甙 FK506、脱氧精胍菌素、Leflunomide (LEF),环磷酰胺（CTX） 细胞周期特异性烷化剂，抑制体液、细胞免疫，作用强而持久。主用于各种与自身免疫相关的风湿病及非风湿疾病。 二种用法：1、CTX冲击疗法，适应于SLE等;2、口服CTX疗法，2mg/kg.d，适用于韦格纳肉芽肿。,1986 Austin 报道了NIH有关治疗LN的随机对照研究，显示口服激素+间歇（1次/ 3m ）大剂量（1.0g/m2)CTX冲击治疗优于单纯激素，口服CTX+激素、A

32、ZA+激素、口服CTX+AZA+激素。 美国NIH总结（1992年）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。,经典方法：1.0g/m2 iv每月一次6，然后视病情需要，改为每3个月一次。 国内：叶任高8-12mg/kg+NS 100ml ivgtt qd2 ,每2周应用2天，累计剂量为150mg/kg,然后根据病情需要，每2-3个月冲击1次,持续2-3年。 国内其它方法：0.6-1.0/m2 iv每2-4周一次，6个月后改为每3个月一次,至活动终止后1年才停止冲击。,副作用： 1、感染，连续小剂量给药方法比间歇大剂量静脉冲击疗法更大； 2、骨髓抑制； 3、胃肠道反应； 4

33、、脱发与性腺抑制； 5、出血性膀胱炎; 6、远期致癌作用。,硫唑嘌呤（AZA） 抑制核酸合成的细胞毒免疫抑制剂，对淋巴细胞的免疫抑制作用不及CTX。 用于：1，各型自身免疫病；2，可与CTX，MTX合用；3，激素助减剂；4，ISA治疗的维持治疗。 口服给药，每日0.8-2.5mg/kg，最大剂量4.0mg/kg。,环孢霉素A（Cyclosporin A, CsA）,具有较强的免疫抑制作用，而没有细胞毒作用，不引起骨髓抑制的二线抗风湿药，用于足够疗程的CTX或MTX仍无效的自身免疫性疾病，缺点：昂贵，肾脏毒性，减药或停药时有反跳。副作用：肾毒性，肝毒性，神经系统损害，高血压等。 用法：5mg/k

34、g/d 连用3个月，以后每月减1mg/kg，至3mg/kg/d维持治疗。 适应症：型顽固性狼疮性肾病综合症。,骁悉（吗替麦考酚酯，MMF）,嘌呤合成途径限速酶单磷酸次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH）的可逆，非竞争性抑制剂，T，B细胞比其它类型细胞更多地依赖这一合成途径，因而骁悉是有更强的抑制淋巴细胞增殖的能力。90年代初期用于各种类型的移植排斥反应，后期逐渐应用于非移植领域，目前主要应用于狼疮肾型，原发性小血管炎肾损害和难治性肾病综合征，有骨髓抑制，增加感染机会等副作用，不能与硫唑嘌呤合用。 用法： 1.5-2.0g/d，约3个月-6个月为一疗程。,羟氯喹在SLE患者中应用,羟氯喹降低狼疮的复发率

35、羟氯喹显著延长至严重复发的时间- 使用HCQ降低自身抗体的产生。机制：增加内质网的pH值，干扰抗原递呈，抑制Toll样受体激活 羟氯喹降低感染-可能原因：有抗疟原虫、抗病毒、抗原虫、抗细菌及真菌作用；减少激素和免疫抑制剂的用量,羟氯喹在SLE患者中应用,降低动脉硬化的发生率-HCQ降低羟氯喹SLE血胆固醇的作用，显著降低低密度脂蛋白，有效预防血栓形成 羟氯喹降低肿瘤的发生率-防止细胞突变；增强细胞内DNA保护和修复功能 羟氯喹在妊娠患者中应用,狼疮患者妊娠期用药： 皮质激素：90% 羟氯喹：80% AZA：30%（总体安全，仍有副作用，降低复发）,Ann Rheum Dis 2011;70(S

36、uppl3):79,妊娠期使用羟氯喹，对胎儿的影响,现有的研究一致表明，抗疟药对胎儿非常安全： -先天性畸形的发生率不会较未暴露的儿童增高 - 无眼、听力或神经系统毒性的报道 有研究显示，对于抗SSA/Ro/SSB/La抗体阳性的SLE患者，妊娠期继续使用羟氯喹，对胎儿的预后具有益处,1.Ruiz-Irastorza G, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):20-8. 2. Izmirly PM, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1827-30.,SLE与妊娠 病情处于缓解期达半年以上,没有NS,肾或心脏严重损害,停用CTX,

37、MTX,AZA等3个月以上; 妊娠早期和产后6周是诱发SLE活动高峰期; 有习惯性流产病史或ACA阳性者, 妊娠时服ASP 50mg/d; 产后避免哺乳.,3、其他疗法,1、血浆置换体外免疫吸附 2、造血干细胞移植间充质干细胞移植 3、生物制剂应用(对中枢神经系统狼疮、血液系统受累的SLE以及灾难性抗磷脂综合征，利妥昔单抗有一定疗效；贝利木单抗) 4、大剂量静脉注射人体丙种球蛋白(IVIG) 5、基因治疗,利用免疫反应原理，以高度纯化的DNA分子片段作为配基，固定于特殊包膜包被的炭化树脂上，能特异性识别和吸附患者体内致病性自身抗体，降低抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体）

38、的滴度，清除体内致病性免疫活性物质的一种先进前沿的血液净化技术。,DNA免疫吸附技术,健帆DNA免疫吸附柱-,预后：目前1年存活率约96%；5年存活率约85%；10年存活率约75%；20年存活率约68%。 预后不良的因素：（1）血肌酐升高；（2）高血压；（3）心肌损害并心衰；（4）严重狼疮脑病。死因：（1）SLE所致的肾衰，心衰，与脑损害。（2）并发症，如细菌，结核、真菌等引起的感染。,狼疮患者病死率的双峰模式,远期（15-20年以上）存活仍是挑战：,感染 动脉硬化 肿瘤,总 结,SLE是一种典型的自身免疫性结缔组织病。 （1）病因不明的慢性病，不是传染病，不是肿瘤 （2）有大量自身免疫性抗体

39、与IC血管炎,组织损伤 （3）女性约占90%，多为育龄妇女 （4）临床上慢性致残性，出现各系统和脏器的症状, 严重者可以发生重要脏器的功能丧失，甚至危及生命 （5）早期诊断是改善预后的关键，自身抗体早于临床表现 （6）严格掌握诊断的分类标准,进行鉴别诊断 （7）激素与免疫抑制剂应长期使用 （8）注意药物的副作用，定期就诊复查 （9）发病及预后同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况、教育程度有关,我们不断强调早期诊断的原因： 自身免疫疾病治疗的窗口期,我们有足够的时间 只因缺乏相应的意识与对应的检测工具,我们的一级目标,残疾 Disability 痛苦 Discomfort 死亡 Death 经济损失 Dollar lost 药物中毒 Drug toxicity,风湿病的危害,谢谢！,