大学精品课件：第八章 细胞通讯与信号传递（第3版略）.ppt

1、第八章 细胞信号转导 (cellular signal transduction),第一节 概述,一、细胞通讯（cell communication)（P218） 一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。,（一）方式 1 通过分泌化学信号进行 2 细胞间接触依赖性的通讯（contact-dependent signaling) 3 通过间隙连接或胞间连丝使细胞 质相互沟通,细胞分泌化学信号的作用方式,内分泌(endocrine) 旁分泌(paracrine) 自分泌(autoc

2、rine) 通过化学突触传递神经信号(neuronal signaling) 通过分泌外激素传递信息,两个与信号传递有关的概念,1、信号传导(cell signaling)P220 强调信号的释放与传递， 包括细胞通讯的前两个过程: 信号分子的合成和释放； 信号分子向靶细胞运输 。,2、信号转导(signal transduction) 强调信号的接受与放大 靶细胞对信号分子的识别和检测； 活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径； 细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大的级联反应，引起效应。 信号的解除,细胞反应终止。,信号传递的级联反应,信号转导的一般模式,（二）信号分子与受体(p220),

3、1.信号分子(signal molecule) 亲水性信号分子神经递质、生长因子、细胞因子、局部化学递质、大多数激素，介导短暂的反应，与细胞表面受体结合 *前列腺素为脂溶性，但不能穿过质膜，与表面受体结合,亲脂性信号分子甾类激素(皮质醇、雌二醇和睾酮）和甲状腺素，介导长时间的持续反应，与细胞内受体结合 气体信号分子NO、CO、乙烯等(p130),2.受体(receptor)(p221),（1）概念 一种能够识别和选择性结合某种配体 (信号分子)的大分子，多为糖蛋白， 至少包括两个功能区域：配体结合区域和 产生效应的区域。 细胞内受体 离子通道耦联受体 细胞表面受体 G蛋白耦联受体 酶连受体,三

4、种类型的细胞表面受体,（2）特点 结合特异性 效应特异性 受体交叉(receptor crossover) 可逆性 特定的组织定位 （3）类型 （4）反应的复杂性,3.第二信使(second messengers) 与分子开关(molecular switches),由细胞表面受体接受信号后转换而来的第一个细胞内信号称为第二信使。 (p222) cAMP、cGMP、1，2-二酰甘油(diacylglycerol，DG)、1，4，5-三磷酸肌醇(inosositol 1，4，5-trisphosphate，IP3)、Ca2+ 。,在细胞内一系列信号传递的级联反应中，对信号通路的激活或失活起调节作

5、用的蛋白质分子称为分子开关(p224)。常见的有两类： 蛋白激酶 GTP结合蛋白,G蛋白作为分子开关：G蛋白的活化和失活,二、信号转导系统及其特性,（一）基本组成与信号蛋白 1、细胞表面受体介导的信号途径 特异性识别 信号跨膜转导 信号放大 细胞反应终止或下调,2、参与信号传递的蛋白 转乘蛋白（relay protein） 信使蛋白（messenger protein） 接头蛋白（adaptor protein） 放大和转导蛋白（amplifier and transducer protein） 传感蛋白（transducer protein） 分歧蛋白（bifurcation protein

6、） 整合蛋白（integrator protein） 潜在基因调控蛋白（latent gene regulatory protein）,（二）细胞内信号蛋白的相互作用,借助蛋白质模式结合域（modular binding domain）特异性介导。,（三）信号转导系统的主要特性,1、特异性 2、放大作用 3、信号终止或下调 4、细胞对信号的整合作用,细胞的命运取决于对胞外信号的特殊组合进行程序性反应,第二节 细胞内受体介导的信号转导,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节,细胞内受体属于激素激活的基因调控蛋白(p228) 激素结合位点（C端） DNA或Hsp90结合位点（富含Cys、 锌指结构）

7、 转录激活结构域（N端）,（A）细胞内受体蛋白作用模型; （B）几种胞内受体蛋白超家族成员,甾类激素介导的信号通路,两步反应阶段：(p229) 初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录，发生迅速； 次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用。,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞 直接与酶结合,第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导,一、G蛋白偶联受体的结构和激活(p231),1. GTP结合蛋白的种类 异三聚体G蛋白 低分子G蛋白(如Ras家族、Rho家族、Rab家族） A.G.Gilman和M.Rodbell因G蛋白的发现获1994年诺贝尔医学和生理学奖,2. G蛋白的组成(p231

8、),亚基 鸟苷（GDP/GTP）结合位点 GTPase活性位点 ADP核糖基化位点（霍乱毒素、 百日咳毒素） 受体结合位点 作用：调节酶活性(如AC、PLC、 cGMP-PDE)、离子通道,二聚体 调节活性，稳定亚基 直接调节效应酶（如AC、PLC、 PLA2）,异三聚体G蛋白的分类,3、G蛋白循环（G protein cycle） R*L+G蛋白（失活态）亚基释放GDP，结合GTP形成2个信号分子激活或抑制效应分子GTP转换成GDP失活态，从靶蛋白解离，重新与复合物再形成一个无活性的G蛋白,G蛋白循环,4. G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)

9、（p231）,细胞表面受体，介导激素、局部介质、神经递质等信号分子的跨膜信号传递 具有相似结构，7次跨膜蛋白 具有大的胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内G蛋白结合位点,二、G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路 （一）cAMP信号通路（p233）,激素7次跨膜受体G蛋白AC cAMPA激酶(PKA)底物蛋白(如基因调控蛋白、糖原合成酶、磷酸酶激酶）应答（基因转录 、抑制糖原合成、将糖原分解为葡萄糖）,Gs的调节作用：Gs偶联受体激活腺苷酸环化酶的模型,G蛋白活化的腺苷酸环化酶,cAMP的合成与降解,某些激素通过cAMP诱导细胞反应,信号分子与受体结合通过G蛋白活化腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP浓度增

10、高激活蛋白激酶A，被活化的蛋白激酶A（催化亚基）进入细胞核，使基因调控蛋白（cAMP应答结合蛋白，CREB）磷酸化，磷酸化的基因调控蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。,cAMP信号通路对基因转录的激活,(二)磷脂酰肌醇双信使信号通路（p237）,IP3-Ca2+和DG-PKC途径,某些激活磷脂酶C的信号分子,信号分子 G蛋白偶联受体 G蛋白（Gq) PLC活化 PIP2水解成IP3和DG, IP3结合并打开内质网膜上IP3敏感的钙通道钙离子进入细胞质，与钙调素结合细胞反应 DG使PKC活化，调节基因转录 促进Na+-H+交换，使胞内pH升高,佛波酯促癌机制,IP3/DG/Ca2+信号

11、的终止,1、DG信号的解除（p240） 被DG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA) 被DG酯酶水解生成单脂酰甘油 2、IP3信号的解除 被5-磷酸酶水解 被肌醇磷酸脂3-激酶磷酸化 3、Ca2+信号的解除 （p239）,细胞中Ca2+浓度的调节,肝细胞中两个第二信使的协同作用，促进糖原分解并抑制糖原合成,(三)Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭,视杆细胞中Gt蛋白耦联的光受体诱导的阳离子通道的关闭,第四节 酶连受体介导的信号转导,催化性受体 受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸/苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟甘酸环化酶 酪氨酸蛋白激酶联系的受体,具有细胞内催化结构域的酶联

12、受体,缺少细胞内酪氨酸激酶的酶联受体,一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 配体（胰岛素和生长因子）+RTK受体二聚化受体的自磷酸化受体具有酪氨酸蛋白激酶活性被胞内含SH2结构域的信号蛋白识别并结合（p245）,与活化的RTK结合的胞内信号蛋白或结合蛋白： 接头蛋白（如生长因子受体结合蛋白-2（GRB2） （p246） 偶联活化受体和信号分子，参与构成信号复合物，但无酶活性和传递信号的性质 信号通路中有关的酶（p247） 如：GTP酶活化蛋白（GAP）,两类RTK结合蛋白的共同点：有SH2和SH3结构域（Src同源区）（p144） SH2：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合 S

13、H3：介导信号分子与富含脯氨酸和疏水残基的特异序列的蛋白分子的结合,Ras的活化和失活（p247）： 鸟苷酸交换因子（GEF）：促使GDP从Ras上释放，Ras活化；其活性受生长因子及其受体的影响。 GTP酶活化蛋白（GAP）：激活Ras蛋白的GTP酶，促进Ras蛋白从活化态到失活态的转变。,活化的RTK激活Ras蛋白 其中Grb2为接头蛋白；Sos(即GEF)用GTP 置换GDP，将Ras 激活，它负责失活Ras 的重新利用。,RTK- Ras信号通路（p249）： 配体RTK adaptor （如Grb2蛋白）GEFRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核其它激酶或基因调控蛋白(转录因子）的磷酸化修钸。,第五节 信号的整合与控制,一、细胞对信号的整合,（一）细胞对信号反应表现发散性或收敛性特征 信号的强度或持续时间不同从而控制反应的性质； 在不同细胞中，即使同样受体，其下游通路不同； 整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。,信号的汇集,EGF受体介导的信号发散,（二）蛋白激酶的网络整合信息,二、细胞对信号的控制,1、信号的解除和终止受体脱敏（desensitization） 2、细胞对信号的适应 靶细胞对信号分子脱敏的方式 受体没收 受体下行调节 受体失活 信号蛋白失活 产生抑制蛋白,