大学精品课件：第三章 酰化反应.ppt

1、1,Chapter 3 酰化反应,定义: 在有机分子中的碳,氧,氮,硫等原子上引入酰基的反应 酰基引入方式: (1) 直接,2,(2) 间接(首先引入酰基等价体, 经处理给出酰基),3,酰化反应的难易由被酰化物结构和酰化剂(acylating agents) 活性决定 总的来说：,本章主要讨论O, N, C 上的酰化反应,(活性酯和活性酰胺除外),4,3.1 O-酰化反应,醇的O-酰化反应 primary alcohol secondary alcohol tertiary alcohol 1. 羧酸(carboxylic acid)为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应为AAc2, 反应为可逆反应(

2、reversible reaction),需打破平衡以提高收率。,5,反应机理,6,(1)质子酸催化：H2SO4(conc)，HCl(gas)，HBF4，TsOH etc.,(2)Lewis acid 催化(避免双键的分解或重排）,7,（3）DCC 法 （dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）,8,(4) Mitsunobu反应 利用偶氮二羧酸二乙酯（diethyl azodicarboxylate, DEAD）和三苯瞵反应用以活化醇来制备羧酸酯,9,10,11,12,2. 羧酸酯(ester)作为酰化剂,Transesterification, reversib

3、le reaction: i) acid or base catalysis ii) remove formed alcohol,13,Acid catalysis (Bronsted acid(H2SO4, TsOH), Lewis acids),14,Base catalysis (RONa, organic bases),15,为了提高酯的酰化能力，开发了许多酰化能力比较强的活性酯，以用于合成较为复杂的化合物，如肽、大环内酯等，这 里重点介绍几类活性酯。,16,(1) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）,17,18,(2) 羧酸吡啶酯,19,(3) 羧酸三硝基苯酯 （一锅煮合成法 one p

4、ot synthesis）,20,（4） 羧酸异丙烯酯（用于大的立体位阻大的羧酸）,21,（5）1羟基苯并三唑（HOBt)的羧酸酯（温和条件下面反应）,22,3. 酸酐(anhydride)为酰化剂 酸酐为一强酰化剂，酰化反应多在酸或碱催化下进行，但 由于大分子酸酐难以制备，所以发展了混合酸酐酰化剂。,23,（1）羧酸三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的 羧酸，但不适用于对酸 敏感的化合物）,24,（2） 羧酸磺酸混合酸酐 （酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化）,25,（3）羧酸磷酸混合酸酐（一锅法, 反应条件温和）,26,(4) 其他混合酸酐 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClC

5、OCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力。,27,28,4. 酰氯（Acid chloride）为酰化剂,酰氯的酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化。反应中 有HCl生成，故需用Py, TEA, DMAP, TMEDA等有机碱 或Na2CO3等无机碱来中和，其中吡碇类碱还具催化作用。,29,30,消旋醇的拆分(resolution),采用光学活性胺为催化剂，则消旋醇可发生不对称酰化，从而得到手性醇。,31,5. 酰胺（Amide）为酰化剂,很多活性酰胺用于酰化反应，其中羧酸与碳酰二咪唑 （N,N-carbonyl diimidazole, CDI)

6、形成的活性酰胺是较常 用的一个。这些酰化剂在与醇作用时需加入碱以加快反应。,32,33,6. 乙烯酮（Ethenone）为酰化剂,烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。但多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮，因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。,34,二. 酚（Phenol）的酰化,1. 酰氯为催化剂（碱性条件，以中和HCl）,总的来说，酚羟基由于受芳环的影响，使羟基氧的亲核性 降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂，如酰氯， 酸酐以及一些特殊的试剂来完成这一反应。,35,36,2. 酸酐为酰化剂,37,3.其他酰化剂,38,3.2 N-酰化反应,

7、一. 脂肪胺N酰化,一般而言，胺的亲核性大于醇，故胺比醇易于酰化。反 应机理类似于醇的酰化，分为SN1和SN2，由酰化剂决定， 大多数以SN2进行。因此，胺的碱性的提高有利于加快反 应，而位阻大的胺则降低反应速度。,39,1. 羧酸为酰化剂,羧酸是一个弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺（注意： 胺与羧酸成盐后亲核能力下降）。高温下脱水的目的是打 破平衡，但对热敏感的化合物则不适用于此法。,40,为避免高温反应，可加入缩合剂，如DCC，机理与酯化 中相似，在此不再讨论。但该试剂有一缺点，就是光活 性的氨基酸酰化时易发生消旋化。为克服这一缺点，开 发出活性的磷酸酯，这里介绍其中的一个BDP。,41,

8、42,2. 羧酸酯为酰化剂,没有活化的酯与胺反应需再较高的温度下进行，也可用 强碱（如NaH, NaNH2,n-BuLi等）或Lewis acid来催化此反应。,43,活性酯法,(1).羧酸与羟基胺类所 形成的酯：反应条件温 和，并且光活性物质几 乎不发生消旋化。,44,(2). 羧酸异丙烯酯,45,3. 酸酐为酰化剂,46,为提高酰化剂的酰化能力，以使反应在温和的条件下进 行，常采用混和酸酐法。,(1). 羧酸磺酸混合酸酐,47,Total synthesis of hirsutellide A, T. L. 2005, 46, 4377,(2). 羧酸磷酸混合酸酐,48,(3). 羧酸碳酸

9、混合酸酐,49,4. 酰卤为酰化剂,必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐，中和卤 化氢可采用过量胺或加入有机碱，有些可加入无机碱。,50,5. 酰胺为酰化剂,酰胺类酰化剂通常使用活性酰胺，而羧酸与碳酰二咪唑（CDI)反应形成的活性酰胺是一个常用的活性酰化剂，它以胺的酰化反应具有较好的收率，且光学活性物质消旋化倾向低。,51,二. 芳香胺的N酰化,芳胺的亲核性比脂肪胺小，故芳胺的N酰化通常用酸酐， 酰氯等强酰化剂。在酰化过程中亦可加入金属钠或氨基钠 等强碱使芳胺转化为芳胺氮负离子以增大其亲核性，使酰 化更容易进行。,52,选择性酰化：,用作保护基：,53,混合酸酐,活性酯以及活性酰胺也可用作

10、芳胺的酰化,54,3.3 C-酰化反应,一. 芳烃的碳酰化,1. Friedel-Crafts酰化反应,定义：酰氯、酸酐、羧酸等酰化剂在Lewis酸或质子酸催 化下，对芳烃 进行亲电取代生成芳酮反应，称作 Friedel-Crafts酰化反应。,并非所有的碳原子均可进行酰化，一般来说，芳烃、烯 烃、羰基化合物的a-位可进行碳酰化。,55,Mechanism：,56,57,反应影响因素：,(1). 酰化剂,脱羰基的可能性（酰卤中酰基的a位为叔碳原子时）,常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸等，就酰卤而言，催化 活性为：酰溴 酰氯 酰氟（AlX3催化）,58,连续反应的可能性（当酰化剂分子中羰基的b,

11、g, d位含 有卤素、羟基以及含有a, b-不 饱和双键等活性基团时）,59,成环难易度（六元环 五元环 七元环）,60,当羧酸作为酰化剂时，可制备成混合酸酐以提高酰化能力,61,(2). 被酰化物的结构,芳核上给电子取代基可促进反应，且酰基主要进入对位， 当对位已被占据则进入邻位。如果取代基为烷氧基，在 酰基进入邻位的同时，可发生脱烷基化反应。,62,63,当芳核具吸电子取代基，一般不易发生FC 酰化，因此， 当芳核引入一个酰基后，一般难于引入第二个酰基。例外：如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基，不但可抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因使羰基不能于芳环共平面，由于电子轨道相互不能重叠，因

12、而显示不出酰基的钝化作用，这样也有可能引入第二个酰基。,64,(3). 催化剂,同理，多p芳环如呋喃、噻吩、吡咯等易于发生环上酰化， 而缺p芳杂环如吡啶、嘧啶、喹啉等则难于进行酰化。,一般以酰氯和酸酐为酰化剂时，多选用AlCl3、BF3、SnCl4、 ZnCl2等Lewis酸，而以羧酸为酰化剂时，则选用HF、 H2SO4、TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸以及多聚磷酸等质子 酸为催化剂。对于某些易于分解的芳杂环，应选用活性较 小的BF3、BBr3或SnCl4等弱催化剂。,65,由于Lewis 酸与反应物醛酮可生成复合物，因此，当用酰氯作为酰化剂时，需等摩尔的Lewis 酸，而用酸酐时则用2mol以上的

13、催化剂。但新型的三氟甲磺酸盐催化剂如CuOTf和Tb(OTf)3，催化量即可完成反应。,66,(4). 溶剂,常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、 二氯乙烷等，其中硝基苯与AlCl3可形成复合物，反应 为均相，但活性降低。,67,2. Hoesch Reaction (了解）,定义：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存 在下与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成 相应的酮亚胺,再经水解得到芳香酮的反应。,68,3. Vilsmeier- Haauc (Haack) Reaction,定义：以N取代的甲酰胺为甲酰化试剂在氧氯化磷作用 下，在芳核（或杂环）上引入甲酰基的反

14、应称Vilsmeier- Haauc (Haack) Reaction。,69,机理：,70,71,适用范围： 该反应适用于核上电子云密度较高的芳香化合 物，如二烷基胺、酚、酚醚、多环芳烃以及富电子杂环化合物如呋喃、吲哚等。,72,说明：(1) 催化剂除POCl3外，还可用COCl2, SOCl2, (COCl)2等，其中POCl3最常用； (2) 当用除DMF外的其他酰胺，则得到相应的酮； (3) 富电子的烯烃也可进行Vilsmeier- Haauc Reaction。,73,4. Reimer-Tiemann Reaction,定义：将酚及某些杂环化合物与碱金属的氢氧化物溶液 和过量的氯仿

15、一起加热形成芳醛的反应，称为 Reimer-Tiemann Reaction。,Mechanism：,74,75,特点：产物为邻、对位混合物，以邻位产物为主。该反应收率普遍不高。,76,二. 烯烃的C酰化,烯烃与酰氯在三氯化铝存下可发生C酰化反应，亦可把 它看成是脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反应。,加成的方向服从马氏规则，酰基优先进攻氢原子较多的 碳原子上,77,78,采用烯基硅烷及烯丙基硅烷作为底物所进行的酰化反 应，则酰化的部位及双键的定位均具有区域专一性。,79,三. 羰基化合物a位C-酰化,1. 活性亚甲基化合物的C酰化,80,The Acetoacetic Ester

16、Synthesis,81,The Malonic Ester Synthesis,82,2. 酯的a位C-酰化,(1). Claisen Condensation,定义：羧酸酯与另一分子具有a活泼氢的酯进行缩合的 反应称为Claisen缩合反应。,Mechanism:,83,影响因素:,The Selection of Base,通常用醇钠，但对那些a位只有一个氢的酯，需用更强 的碱，如：Ph3CNa, NaH, NaNH2等。,84,The Selection of Esters-Crossed Claisen Condensation,选用相同的酯，产物单一；当用不同的酯，如果两种均含有a

17、位活泼氢，产物复杂，无合成意义；如选用其中一个酯不含有a位活泼氢，像甲酸酯、碳酸酯、草酸酯以及芳基甲酸酯，并通过合适的实验操作来减少含有活泼氢酯的自身缩合，这样产物较为单一。,85,86,(2). Dieckmann RXN ( Intramolecular Claisen Condensation),Regiochemistry issues:,Generally speaking, six member ring five member ring,Kinetic vs Thermodynamic Control,87,Steric Effect,88,3. 腈 ( Nitriles) 的a

18、位C-酰化,89,4. 酮 (Ketones) 的a位C-酰化,机理：与Claisen RXN 类似,特点：,如果酮与酯都含有a活泼氢时，由于酮的aH的酸性 较强，在碱性介质中酮比酯更易于脱质子形成碳负离子。,90,不含有a活泼氢的酯与酮缩合，副产物少，产品比较单纯。,91,对于不对称酮的aC酰化反应，碱性条件下，酯酰基进 攻其取代基少的a碳原子上。而酸性条件下（Lewis acid 催化）面则酰基优先进攻多取代的a碳原子上。,92,分子内碳酰化,被酰化的酮可预先转化成烯醇硅醚或烯胺再与酰化剂发生 碳酰化反应（制备烯醇硅醚或烯胺时的区域选择性参见烃 化反应一章）。,93,四. 极性反转及在酰化

19、反应中的应用,概念：,如果欲使两个相同特性（亲电性或亲核性）的原子或原子团 之间相互作用形成新键，用一般的方法是不可能的。这就需 要用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团 的特征反应性发生暂时的反转（或称逆转）来完成这一反应， 这种方法叫做极性反转（polarity inversion; umpolung)。,94,1. 将羰基化合物直接转化成酰基负离子,缺点：制备困难；酰基负离子易与生成的酮反应，应用较少。,2. 羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体,羰基碳极性反转的两种类型,将羰基化合物转化成1，3二噻烷衍生物,95,96,具有下列通式的化合物均可发生类似反应：,97,将羰基化合物转化成a氰醇衍生物,将羰基化合物转化成烯醇醚衍生物,98,烯醇的环醚及硫醚亦可发生类似反应：,99,