大学精品课件：继发性高血压.ppt

1、继发性高血压,北京积水潭医院内分泌科 陈海翎,诊断 ？,能否治愈 ？,线 索 ？,共同点 ？,继发性高血压所比例,原发性醛固酮 增多症 嗜铬细胞瘤 库欣综合征 甲状腺功能亢进 肢端肥大症,继发性高血压病因明确可通过祛除病因而治愈,继发性高血压,肾实质性疾病,肾血管性高血压,内分泌性高血压,阻塞性睡眠 呼吸暂停综合征,内分泌性高血压,肾上腺,肾上腺外,如未明确病因，治疗困难，预后差,明确病因，可经特异性治疗根治,继发性高血压,有各自的症状体征特点,特征:“不合常理”的高血压,“不合常理”高血压的特征,最初的线索,起病在30岁以前； 重度高血压(超过180/110 mmHg）； 对通常有效的降压治

2、疗反应差； 明显靶器官损害： 高血压眼底分级2级以上 血 清肌酐增高或蛋白尿 心脏增大或左心室肥厚,不同病因疾病各自的临床特点,肢端肥大症 （Acromegaly）,因长期无法调节的过度分泌GH引起骨、软骨、软组织增生，脏器功能和代谢紊乱的慢性进展性疾病。,Acromegaly,病因几乎都是垂体GH分泌腺瘤,GH的作用主要由生长介素IGF-1介导,起病于青春期前的为巨人症； 起病于成人期为肢端肥大症 (国外患病率：50-70/百万人) )；,巨人症与肢端肥大症,垂体肿瘤的表现,肿瘤的占位效应 头痛 颅压增高 颅神经压迫 脑脊液鼻漏 视野受损 垂体功能低减、垂体卒中 高泌乳素血症(部分病例PRL

3、升高),18,软组织及皮肤改变,GH/IGF-1过多的表现（1）,全身软组织增生 、肥厚, 皮肤增厚、末端增大呈典型肢端肥大外貌颜面、肢端增大; 多汗、皮脂腺分泌增强，黑头粉刺; 皮赘形成及黑棘皮症；,骨和关节： 关节软骨增厚、关节炎、骨量减少； 代谢紊乱：IR、 糖耐量异常、糖尿病、甘油三酯高 心血管病变 ：高血压、心肌肥厚、心室功能衰竭 缺血性心脏病、心梗、心律失常、内皮功能紊乱 脑血管系统: 脑出血、 脑血栓 呼吸系统病变：上呼吸道阻塞、睡眠呼吸暂停、巨舌、通气功能障碍、猝死 恶性肿瘤发生率增高：结肠息肉、结肠癌、乳腺癌、 肺癌、甲状腺癌或前列腺癌? 其他内分泌功能障碍：多发性结节性甲状

4、腺肿、甲亢 高血磷、尿钙增高、甲状旁腺功能亢进 (MEN1),GH/IGF-1过多的表现（2）,Definition/Description 肢端肥大症是一种影响患者整个身体的的一种罕见系统疾病 Acromegaly is a rare systemic disease which affects the entire body. GH促进肌肉、内脏、骨骼的生长，并刺激其靶激素胰岛素样生长因子（IGF-1）的分泌 GH facilitates growth of muscles, internal organs, and bones, as well as stimulating secret

5、ion of its target hormone insulin-like growth factor 1 (IGF-1). 以高水平GH及IGF-1为特征的肢端肥大症导致组织肥大、代谢紊乱，致残，死亡率高 The extremely high levels of GH and IGF-1 which typify acromegaly cause tissue enlargement and metabolic changes that result in visible deformity as well as an increase in mortality. 本病多在30-50岁发病

6、，起病隐袭，多延误至晚期才得以诊断 The disease often begins between the ages of 30 and 50, and has an insidious onset and slow progression, often delaying diagnosis until later stages of the disease.23,THE FRENCH ANGEL Maurice Tillet,下丘脑：垂体促激素（TRH, CRH, GnRH），ADH，OX,垂体门脉系统 腺垂体,下丘脑垂体束 神经垂体,视上核,室旁核,垂体：GH PRL,视上核,室旁核,肾

7、上腺皮质由外向内,皮质,髓质,髓质 -NE、E、DA,髓质,儿茶酚胺-嗜铬细胞瘤 （肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺）,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,髓质激素,由外向内,原发性醛固酮增多症 Primary Aldosteronism（PA）,醛固酮分泌增多从（1） 增加血浆、细胞外液量;（2）增加外周血管阻力两方面导致高血压,Renin-angiotensin-aldosterone axis （RAA系统）,醛固酮分泌最为重要的调控机制-RAAS,RAA及血钾-醛固酮负反馈环 醛固酮的产量决定于每个环的输入情况,The major function of this feedback loop

8、 is to modify sodium homeostasis and, secondarily, to regulate blood pressure.,原醛是一组醛固酮分泌增多，肾素-血管紧张素系统受到抑制，但不受Na负荷调节的 疾病,原发性醛固酮增多症,排钾保钠,醛固酮 分泌增多,肾素-血管紧张素 受到抑制,尿排钾增多 低钾血症,原发性醛固酮增多症,其他问题,原醛三大特征： Hypertension, suppressed plasma renin activity (PRA), and increased aldosterone excretion characterize the

9、syndrome of primary aldosteronism, first described in 1955.,ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,持续高血压,原醛较其他类型的高血压给患者带来了心脑血管危险因素 ； 这些额外的风险缘于高醛固酮水平，而独立于血压水平,心脏病发作 心功能衰竭 左心室肥厚 中风 过早死亡,肾脏疾病 蛋白尿 肾功能衰竭,心、脑血管问题,肾脏问题,并非所有患者均有低钾！,重度低钾,原发性醛固酮增多症,最常见的继发性高血压原醛

10、在高血压人群中患病率10% 轻中度高血压 510 顽固性高血压 20 并发症： 心血管 1435% 脑卒中 15.5% 蛋白尿 24.1% 肾功不全 6.9%,仅有9%-37%的原醛患者有低钾血症低钾仅存在于较严重的病例。50%的腺瘤和17%的增生患者存在低钾 以低血钾诊断原醛，其敏感性、特异性和诊断阳性率均很低 低钾不是诊断原醛的必要条件,原醛症的诊断,醛固酮（PAC）； 血浆肾素活性（PRA）； PAC（ng/dl）/PRA(ng/ml/h) 25; (Aldosterone-renin ratio -ARR) 皮质醇-正常；,诊断原醛分三个步骤,or case-finding tests

11、（病例发现试验）,confirmatory tests（确诊试验）,subtype evaluation tests（分型试验）,screening tests （筛查试验）,卧立位醛固酮试验(1) (原理) （筛查试验）,通过改变血容量（如卧与立位）及使用排Na利尿剂（ 或低钠饮食）。改变血钠浓度可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使之处于激发状态。 保持立位及利用速尿-血容量 -肾血流灌注量 -刺激肾素分泌 - 血醛固酮,卧立位醛固酮试验(2),判断标准： 正常人： 立位及注射速尿后Ald及PRA较卧位上升数倍。 原醛患者：高Ald，低PRA，立位Ald上升不明显； 立位Ald15ng/d

12、l Ald/PRA25 高度提示Ald/PRA50则可确诊。 注 意 事 项 ： 1、停用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长压定及-受体阻滞剂2-4周。 CCB和1-受体阻滞剂并不影响诊断的准确性 2、病人应进行正常钠、钾饮食。,confirmatory tests（确诊试验）,必须证实有醛固酮的不恰当分泌 醛固酮该被抑制的时候不能被抑制,Oral Sodium Loading Test （口服钠负荷试验） Intravenous Saline Infusion Test （静脉输注生理盐水试验） Fludrocortisone Suppression Test （氟氢可的松抑制试验）,增加了

13、水钠潴留,(4) 开 搏 通 试 验(1),原 理 ：卡托普利是血管紧张转换酶抑制剂，可终止血管紧张素II的产生从而减少醛固酮的分泌，降低血压。原醛患者ALD分泌呈自主性，服药前后无明显变化。,操作方法： 1、于普食卧位过夜，次日晨八时空腹卧位取血 2、取血后立即口服开搏通 25mg，后继续静卧2h，于十点取服药后取血 结果判断 正常人或原发性高血压病人，口服卡托普利后，血浆醛固酮水平被抑制到416pmol/l(15ng/dl)以下，PRA升高； 而原发性醛固增多症的病人血浆醛固酮不被抑制。 即：原醛症患者用药前后PRA 、ALD无明显变化,开 搏 通 试 验(2),Primary Aldos

14、teronism,Subtype Studies （分型试验）,手术单侧切除即纠正低钾、高血压,Adrenal Computed Tomography 肾上腺CT扫描,进行亚型评价，首选行肾上腺CT检查,但CT不是区分APA和IHA的精确方法,Adrenal Venous Sampling（肾上腺静脉取血）,是区分单侧和双侧原醛的金标准试验,治疗,1.单侧腺瘤（APA）腹腔镜切除腺瘤 单侧增生（PAH）腹腔镜单侧肾上腺切除 ； 如不能手术，应用盐皮质激素受体拮抗剂 2.双侧增生（IHA)手术效果差 推荐应用盐皮质激素受体拮抗剂，终身服药 以螺内酯（安体舒通）为一线药物， 依普立酮为备选用药；

15、3.GRA（GSH）推荐用小剂量糖皮质激素， 如成人以地塞米松0.125-0.25mg/d起始; 强的松以2.5-5mg/d起始， 渐减量至0.5mg/d ,终身服用,库欣综合征（皮质醇增多症） (Cushing syndrome）,是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇引起的症候群。,FAT!,长期应用外源性糖皮质激素或酗酒可引起类库欣综合征。,库欣综合征的发病率,库欣病发病率在美国每百万人口每年发病约5-25例。我国尚无确切的流行病资料。 男女性别之比为1:3-8，男女差别极为显著，原因尚不明。 库欣病可发生在任何年龄，以25-45岁为多见。,临床表现 Cushing综合征临床表现

16、形式多样，典型：,1满月脸、向心性肥胖、多血质 ： 病人面圆呈暗红色，颈、胸、背、腹脂肪增厚，因肌肉消耗，四肢显得相对瘦小。,2皮肤改变： 变薄; 轻微外伤引起瘀斑（微血管脆性增加）; 紫纹（腹下侧、大腿外侧）; 色素加深（异位ACTH综合征、重症Cushing病）; 真菌感染（手、脚、指趾甲、肛周）。 3全身及神经、精神表现: 肌无力(下蹲后起立困难)。 烦躁、失眠，精神失常。 4心血管表现 : 常见高血压, 并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。 易发生动静脉血栓，增加并发症发生率。,5免疫功能减弱： 发生不易控制的感染（化脓性细菌、真菌和病毒） -蜂窝织炎、菌血症、败血症。 且机体防御反

17、应被抑制，感染后发热不明显， 易漏诊造成严重后果,6性功能异常 ： 女性：月经减少或停经、痤疮等，但明显男性化少见。 男性：性欲减退、阴茎缩小、睾丸变软等。 女性：雌激素 皮质醇抑制垂体促性腺激素 肾上腺分泌雄激素 男性：雄激素,7代谢障碍：,库欣综合征的临床表现,痤疮,头晕,脱发、秃头,多毛,认知障碍,PREVALENCE OF SYMPTOMS AND SIGNS IN CUSHINGS SYNDROME AND DISCRIMINANT INDEX vs. SIMPLE OBESITY,Cushing综合征按病因可分为两大类,下丘脑-垂体-肾上腺（束状带）,CRH ACTH 糖皮质激素,

18、不依赖ACTH自主分泌激素,依赖ACTH,（-）,Cushing 综合征的病因分类,库欣综合征的诊断,1. 定性诊断确定是否为库欣综合征？ 临床表现-症状、体征 实验室检查 1) 血浆皮质醇、ACTH水平测定 皮质醇昼夜节律消失 单次血皮质醇测定诊断价值不大 2) 24小时尿游离皮质醇(24hUFC)浓度测定 可避免血皮质醇的瞬时变化 避免血中皮质醇结合球蛋白（CBG) 的影响 诊断符合率98%,辅助检查 1皮质醇测定 ： 血浆皮质醇水平增高且昼夜节律消失 早晨略高于正常，晚上下降不明显。 24小时尿17-羟皮质类固醇、尿游离皮质醇升高。,Serum cortisol levels,Norma

19、l,Cushing,Time of the day,09:00,18:00,24:00,800,600,400,200,50,Serum cortisol (nmol/L),小剂量地塞米松抑制试验：,判断标准：正常人服用1mg地米后血F5g/dl(140nmol/L); 指南以1.8g/dl(50nmol/L)作为切点（敏感性100%，特异性：78.4%）；（ 留尿则看是否被抑制到正常低限）,患者血ACTH、Cor节律紊乱，小剂量地塞米松抑制试验不被抑制， Cushing综合征诊断成立； 第二步：鉴别库欣综合征是ACTH依赖性还是非依赖性 患者血ACTH15 ngL ，证明是ACTH依赖性Cu

20、shing,第一步：明确库欣综合征的诊断,第三步：鉴别ACTH依赖性库欣综合征的病因及病灶定位(诊断中最困难的一步 ),至今没有一种方法能将库欣病和异位ACTH综合征轻而易举地鉴别开来。 1. ACTH测定：约有50库欣病患者血ACTH水平在正常范围之内，50高于正常，但都在300 ng/L之内。,大剂量地塞米松抑制试验：,血浆皮质醇不受地塞米松的明显抑制，不低于对照值的50。,不依赖ACTH自主分泌激素,依赖ACTH,（-）,库欣综合征的诊断,定位诊断明确库欣综合征的病因 影象学检查 肾上腺B超、CT、MRI 131I-胆固醇扫描（奥曲肽显像） 垂体80-90%为微腺瘤 CT、MRI（MRI

21、优于CT） 胸片 其他部位x线检查,怀疑异位时应该作肺癌的筛选试验,肾上腺CT检查,胸部、腹部CT（）； 肾上腺CT：双侧肾上腺增生,垂体核磁,垂体核磁：垂体左侧微腺瘤（866mm）,Causes of Adrenal Cushing s Syndrome,CRH,HYPOTHALAMUS,PITUITARY ADENOMA,ADRENAL,GLANDS,CUSHING DISEASE,ACTH,PLASMA CORTISOL,NEGATIVE,FEEDBACK,William E. Winter, MD,NEGATIVE,FEEDBACK,CRH: suppressed,HYPOTHALAM

22、US,PITUITARY,ADRENAL,ADENOMA,Adrenal adenoma,PLASMA CORTISOL,NEGATIVE,FEEDBACK,William E. Winter, MD,ACTH: suppressed,NEGATIVE,FEEDBACK,CRH: suppressed,HYPOTHALAMUS,PITUITARY,ADRENAL,GLANDS,Ectopic ACTH,ACTH,PLASMA CORTISOL,NEGATIVE,FEEDBACK,William E. Winter, MD,Pit. ACTH: suppressed*,* overall: AC

23、TH is elevated,NEGATIVE,FEEDBACK,岩下静脉取血（IPSS）：鉴别ACTH来源,岩下窦：外周血的ACTH比值 2:1 支持库欣病 2:1 支持异位 注射CRH后 3:1 支持库欣病 3:1 支持异位,异位ACTH综合征肿瘤表面可表达丰富的生长抑素受体； 但该检查对生长抑素受体2和5亚型敏感，有局限性，诊断敏感性50%,生长抑素受体（奥曲肽）显像,PET 扫描,CT扫描示右肺占位，但PET扫描示右肺及纵隔高表达病灶,处理要点,根据不同病因作病因治疗,按病因分两类,手术、放射、药物 首选经蝶窦切除垂体微腺瘤,治疗原发性恶性肿瘤 酌情手术、放疗或化疗,手术切除可根治,治

24、疗多不满意， 应尽可能早期手术治疗,双侧肾上腺切除术， 术后作激素替代治疗,但对病情严重者，病因治疗前应先对症治疗改善并发症。,治疗及预后,库欣病经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术 治愈率80% 复发率10%左右 垂体放疗 肾上腺手术 肾上腺瘤-肾上腺瘤手术 术后短期补充糖皮质激素,治疗及预后,异位ACTH瘤 手术切除肿瘤 局部放疗 药物治疗 密妥坦(O,P-DDD)-抑制皮质醇合成 氨基导眠能-抑制皮质醇合成 甲吡酮-11羟化酶抑制剂,预后,库欣综合征很少有报告能自发缓解的。 如果患者得不到恰当的治疗，高皮质醇血症引起的症候群将持续存在，可能会有起伏波动。 如果治疗不够及时，即使后来经治疗皮质醇分泌降至

25、正常，但有些临床表现已不能逆转。严重心脑血管并发症常常是致死的直接原因。,Pheochromocytoma,嗜铬细胞瘤,髓质,儿茶酚胺-嗜铬细胞瘤 （肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺）,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,髓质激素,由外向内,嗜铬细胞瘤,高血压:持续性、阵发性、正常 三联征:头痛、心悸、多汗 体位性低血压 难治性高血压 家族史： MEN,嗜铬细胞瘤 10%双侧 10% 肾上腺外 10% 恶性 10% 家族性 10% 儿童 10% 血压正常,儿茶酚胺的合成,嗜铬细胞瘤,定性诊断： 尿/血浆儿茶酚胺 (NE, E, DA) 儿茶酚胺代谢产物 (VMA,MN, NMN) 血浆嗜铬粒蛋白 A

26、 (chromogranin A),嗜铬细胞瘤,形态学:CT MRI 形态与功能:131I- metaiodobenzylguanidine (MIBG) 奥曲肽显像,A large left adrenal mass was found by CT scan (Figure 2),Abdominal CT scan demonstrating a 567-cm left adrenal mass (arrow).,which enhanced on iodine 131meta-iodobenzylguanidine (MIBG) scan without evidence of metas

27、tatic disease (Figure 3).,Figure 3. MIBG scan demonstrating a region of increased activity in the left suprarenal region consistent with pheochromocytoma (arrow).,Blue arrow points to residual normal medulla. Yellow arrows point to golden yellow adrenal cortex.,After 2 weeks of medical stabilization

28、, a laparoscopic left adrenalectomy was performed, and histological examination confirmed the diagnosis of pheochromocytoma (Figure 4). Adrenergic blockade was discontinued postoperatively. The patients vital signs remained normal and he was discharged in good condition.,Figure 4. Histological confi

29、rmation of pheochromocytoma. Hematoxylin-and-eosin stain demonstrates clusters of tumor cells with abundant amphophilic cytoplasm and prominent nucleoli. Tumor cells stained positively for multiple neuroendocrine markers, including chromogranin, synaptophysin, neuronspecific enolase and S100.,嗜铬细胞瘤,

30、药物治疗 - adrenergic blockade phentolamine 1 + 2 phenoxybenzamine 1 2 prazosin 1 urapidil 1 2 - adrenergic blockade propranolol 1 + 2 atenolol 1 2 esmolol 1 calcium channel blockades ACE inhibitors nitroprusside,嗜铬细胞瘤,手术 131I MIBG 90YiOCT 栓塞,治疗,思考题： 肢端肥大症、Cushing综合征、原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤的临床特点各有那些？ Cushing综合征、原发性醛固酮增多症的诊断步骤有那些？ 推荐阅读： 1.威廉姆斯内分泌学科学出版社 2.临床内分泌学上海科技出版社，陈家伦主编 3. Cushing综合征、原发性醛固酮增多症的发现,感谢大家的认真聆听 ！,联系方式：13910555103 hailing_chen,