肿瘤相关的免疫抑制细胞-课件.ppt

1、肿瘤相关的免疫抑制细胞肿瘤相关的免疫抑制细胞2012.1.4主要内容主要内容一、肿瘤免疫的概述一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性五、调节性T细胞（细胞（Treg）1.1.癌基因癌基因/抑癌基因学说抑癌基因学说2.2.细胞周期细胞周期/细胞凋亡学说细胞凋亡学说3.3.端粒和端粒酶学说端粒和端粒酶学说4.4.肿瘤干细胞学说肿瘤干细胞学说 5.5.肿瘤相关的免疫学理论肿瘤相关的免疫学理论 机体免疫系统通过机体免疫系统通过细胞免疫细胞免疫识别并特

2、异地杀识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。细胞时，则可形成肿瘤。肿瘤发生的阶段（从监视肿瘤发生的阶段（从监视逃逸）逃逸）(1)(1)肿瘤清除阶段肿瘤清除阶段 天然天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。(2)(2)肿瘤平衡阶段肿瘤平衡阶段 在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即突变并逃逸而生存下来，即“适者生存适者生存”。(3)(3)肿瘤逃逸阶段

3、肿瘤逃逸阶段 逃逸的肿瘤细胞无控制生长。逃逸的肿瘤细胞无控制生长。l 肿瘤本身具有不稳定性和异质性肿瘤本身具有不稳定性和异质性 逃逸；逃逸；l 肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营 养供给和养供给和免疫压力免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细等）形成外界选择压力，使瘤细胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存活活。l肿瘤微环境有利于肿瘤微环境有利于TAMTAM、MDSCMDSC、TregTreg和和iDCiDC等免疫等免疫抑制性细胞产生抑制性细胞产生 逃逸逃逸。（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有

4、可能引起肿瘤逃逸）（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）自然选择自然选择Annual ReviewsCancer ImmunoeditingAnnual ReviewsTumor Escape Mechamism主要内容主要内容一、肿瘤免疫的概述一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性五、调节性T细胞（细胞（Treg）树突状细胞树突状细胞的来源的来源和分类和分类单核细胞巨噬细胞中性粒细胞B细胞T细胞NK细胞髓系DCBTNK

5、髓系DC淋巴系DC淋巴系前体细胞髓系前体细胞多能造血干细胞GM-CSFTNF-aIL-4pDC mDC mDC DC的分类及命名的分类及命名l 根据根据DCDC来源分类来源分类 *髓样髓样DCDC（myeloid DC,mDCmyeloid DC,mDC）*浆细胞样浆细胞样DC(plasmacytoid DC,DC(plasmacytoid DC,pDC)pDC)l 根据根据DCDC成熟状态分类：成熟状态分类：成熟成熟DCDC和未成熟和未成熟DCDC（iDCiDC）l 根据根据DCDC功能状态分类功能状态分类 *耐受性耐受性DCDC：表达：表达IDOIDO的的DCDC、高表达、高表达ILT4I

6、LT4的的DCDC；*调节性调节性DC DC：可诱导高表达：可诱导高表达IL-10IL-10的的Tr1Tr1细胞细胞 （二者均为浆细胞样（二者均为浆细胞样iDCiDC）根据根据DCDC分布部位分类分布部位分类 *淋巴组织中淋巴组织中DCDC：括滤泡：括滤泡DCDC、并指状、并指状DCDC和胸腺和胸腺DCDC *非淋巴组织中非淋巴组织中DCDC：朗格汉斯细胞和间质：朗格汉斯细胞和间质DCDC *循环循环DCDC：外周血：外周血DCDC和隐蔽细胞和隐蔽细胞MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移树突状细胞的分化、发育和迁移Dendritic Cell Maturation MHC II MHC I

7、I B7-1/B7-2 B7-1/B7-2 组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHCMHC-缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 -递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达共刺激分子表达共刺激分子(B7-1/B7-2)(B7-1/B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原递呈能力强抗原递呈能力强 DC的生物学功能的生物学功能*强的吞饮作用强的吞饮作用*受体介导的内吞受体介导的内吞 (FcR/CR/甘露糖受体）甘露糖受体）*吞噬作用吞噬作用*表

8、面捕获表面捕获(FDC)(FcR和和C3bR)抗原提呈抗原提呈免疫调节免疫调节*激活初始激活初始T细胞，细胞，启动免疫应答；启动免疫应答；*分泌细胞因子，调分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发节免疫细胞分化、发育；育；*分泌趋化性细胞因分泌趋化性细胞因子，趋化子，趋化T/B细胞；细胞；*利用未成熟利用未成熟DC诱诱 导免疫耐受。导免疫耐受。DCDCDCDCT T细细胞胞活活化化增增殖殖影响影响DCDC分化成熟的因素分化成熟的因素1.微生物产物、炎性细胞因子是诱导微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成成 熟的重要因子；熟的重要因子；2.刺激刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗的抗原种类，如自身抗原

9、、肿瘤抗 原（原（TA）等抑制）等抑制DC的成熟。的成熟。3.DC所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞所处未环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。因子等。肿瘤微环境诱导肿瘤微环境诱导iDC免疫抑制免疫抑制 Tumor-induced DCs dysfunction generates ineffective immune responsesPlasmacytoid DC(pDC)70007000 30003000 30003000 pDC pDC的发展史的发展史l19581958年年,最初发现时被称为浆细胞样最初发现时被称为浆细胞样T T细胞；细胞；l直到直到19971997年由华人科学家刘永均发

10、现这类细胞经年由华人科学家刘永均发现这类细胞经 IL-3IL-3和和CD40LCD40L活化后获得活化后获得DCDC形态；形态；l19991999年被命名为浆细胞样年被命名为浆细胞样DCDC。一旦活化，主要通。一旦活化，主要通过快速释放大量过快速释放大量型干扰素来参与抗病毒感染，故型干扰素来参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞又称为干扰素产生细胞（IPCIPC）。在连接固有免疫。在连接固有免疫和适应性中起重要作用。和适应性中起重要作用。pDC的表型特征的表型特征lmouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11b-MHC-IIlow，CD8和和 TLR7,TLR9.lhuman

11、:CD4+CD45RA+IL-3R(CD123)+CD11c-,TLR7,TLR9.lpDC特异性表面标记有特异性表面标记有BDCA-2(于成熟时消于成熟时消失失),BDCA-4可用于可用于pDC的分离。的分离。Comparative features of pDC and mDCs pDCpDC对对T T细胞免疫功能的诱导与调控作用细胞免疫功能的诱导与调控作用 未成熟未成熟pDCpDC诱导特异性诱导特异性CD4+TCD4+T细胞的失能细胞的失能 CD40LCD40L刺激成熟的刺激成熟的pDCpDC诱导诱导CD8CD8+TregTreg细胞的产生细胞的产生 IL-3 IL-3或或/和和CD40

12、LCD40L联合刺激的联合刺激的pDCpDC能诱导能诱导T T细胞向细胞向Th2Th2分化分化 肿瘤组织及其引流淋巴结中的肿瘤组织及其引流淋巴结中的pDCpDC可抑制可抑制T T细胞细胞 pDC pDC诱导成熟诱导成熟B B细胞分化为浆细胞细胞分化为浆细胞 病毒活化的病毒活化的pDCpDC可调节可调节NKNK细胞对病毒的杀伤活性细胞对病毒的杀伤活性 pDC pDC可诱导单核细胞向树突状细胞分化可诱导单核细胞向树突状细胞分化pDC 的功能的功能 成熟或活化的成熟或活化的pDCpDC的免疫激活功能的免疫激活功能12345 未成熟的未成熟的pDCpDC诱导免疫耐受诱导免疫耐受1234pDC在肿瘤免疫

13、中的潜在作用在肿瘤免疫中的潜在作用 l如果如果TA（tumor antigen）被）被iDC 摄入摄入 诱导免疫耐受诱导免疫耐受l如果如果TA被被pDC摄入摄入通过通过TLR9内吞抗原内吞抗原 MyD88信号转导途径信号转导途径 产生产生IL-12、I型型IFN mDC成熟成熟启动抗肿瘤免疫启动抗肿瘤免疫尽管肿瘤局部的尽管肿瘤局部的pDC具有免疫抑制作用，具有免疫抑制作用，但是，结合早期的全身的化疗，但是，结合早期的全身的化疗，大量肿瘤细胞凋亡大量肿瘤细胞凋亡 TLR9-MyD88信号转导通路信号转导通路 启动抗肿瘤免疫启动抗肿瘤免疫pDC在肿瘤免疫中的潜在作用在肿瘤免疫中的潜在作用 主要内容

14、主要内容一、肿瘤免疫的概述一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性五、调节性T细胞（细胞（Treg）肿瘤相关的巨噬细胞肿瘤相关的巨噬细胞（Tumor Associated Macrophage,TAM）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。现出高度的异质性和可塑性。（一）（一）MM表达丰富的表面分子表达丰富的表面分子l 表面受体：表面受体：模式识别受体模式识别受体(PRR):T

15、oll(PRR):Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等样受体、甘露糖受体、清道夫受体等 LPS/LBP LPS/LBP复合物受体即复合物受体即CD14CD14 免疫球蛋白的免疫球蛋白的FcFc受体（受体（FcRFcR、FcRFcR、FcRFcR）补体受体（补体受体（CR1CR1、CR3CR3）多种细胞因子、激素、神经肽的受体等多种细胞因子、激素、神经肽的受体等l 表面抗原：表面抗原：MHCMHC分子、黏附分子（分子、黏附分子（LFA-1LFA-1、ICAM-1ICAM-1）、共刺激分子（）、共刺激分子（B7B7、CD40CD40）等）等l 特征标志分子特征标志分子 F4/80F4/80和巨

16、噬细胞集落刺激因子受体是小鼠和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠MM的表面标识的表面标识（二）（二）MM亚群亚群 根据根据MM活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能不同将其分为两大类：不同将其分为两大类：1.经典活化的经典活化的M （classical activated macrophages，or M1）M1由由IFN-、TNF-a a，或，或PAMPs(如如LPS、dsRNA)以及一些以及一些内源性的危险信号（如内源性的危险信号（如HSP)所诱导所诱导。2.可选择活化的可选择活化的M (alternatively activated macr

17、ophages,AAMs or M2）其中其中M2又可细分为三群又可细分为三群 M2a（由（由IL-4/IL-13诱导）诱导）M2b（由免疫复合物（由免疫复合物 和和TLR配体诱导）配体诱导）M2c（由（由IL-10、糖皮质激素诱导）、糖皮质激素诱导）巨噬细胞极化的一般概念巨噬细胞极化的一般概念l 一般认为极化一般认为极化M是单核细胞活化后一系列功能状是单核细胞活化后一系列功能状态两个极端。态两个极端。l M分化受各种微环境信号的诱导与调节。分化受各种微环境信号的诱导与调节。l 极化的极化的M能够进一步影响局部免疫反应能够进一步影响局部免疫反应,与各种与各种因子协同作用，调节病原体微生物感染结

18、局、肿瘤因子协同作用，调节病原体微生物感染结局、肿瘤免疫、参与免疫调节和组织修复过程。免疫、参与免疫调节和组织修复过程。（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征反映反映M1与与M2 细胞表型和功能的指标及意义细胞表型和功能的指标及意义l表面分子：表面分子：M2型高表达型高表达DECIN-1、CD206、SR-A，低表达，低表达CD16/32 M1型高表达型高表达CD16/32，低表达，低表达DECIN-1、CD206、SR-Al酶活性：酶活性：M2型型Arg-1酶活性高，酶活性高，iNOS活性低，反映其杀瘤能力弱活性低，反映其杀瘤能力弱 M1型型iNOS活性高，

19、活性高，Arg-1酶活性酶活性 低，反映其杀瘤能力强低，反映其杀瘤能力强l吞噬指数：吞噬指数：M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱 M1型吞噬指数高，反映其吞噬功能强型吞噬指数高，反映其吞噬功能强 M1/M2M1/M2与免疫平衡与免疫平衡lM1主要抵抗胞内病原体、控制主要抵抗胞内病原体、控制急性感染，然而，急性感染，然而，M1的过渡极的过渡极化会引起多种病理损伤；化会引起多种病理损伤；lM2多与感染性疾病的慢性进展多与感染性疾病的慢性进展有关。有关。巨噬细胞的极化与巨噬细胞的极化与Q热病原体热病原体 （伯纳特立克次体（伯纳特立克次体）M1/M2M1/M2与免疫平衡与

20、免疫平衡Whipples disease（惠普尔病惠普尔病）is associated with an M2 macrophage profile 有研究表明，体内有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变型巨噬细胞可以相当迅速地转变为为M2型巨噬细胞型巨噬细胞：一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的第第12小时小时内，外渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介内，外渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介质（质（TNF-、IL-1）；）；但到感染的后期但到感染的后期（8小时），小时），这些巨噬细胞终止了相应这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始

21、表达的功能，开始表达M2表型标志，如表型标志，如Arg-1等。等。(四四)炎症过程中炎症过程中MM的可塑性的可塑性（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性肿瘤组织中细胞因子参与肿瘤组织中细胞因子参与M 极化极化TAM 就是肿瘤组织中的就是肿瘤组织中的M2肿瘤微环境诱导肿瘤微环境诱导M1M1细胞向细胞向M2M2细胞极化（分化）细胞极化（分化）广义的肿瘤相关巨噬细胞（广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类）分类lClassically activated,M1 macrophages with an anti-tumour functionlImmunosuppressive

22、 macrophages:M2lAngiogenic Macrophages:Tie2-expressing Mo/M lInvasive Macrophages:Which can help tumor cells invading the TEMlMetastatic Macrophages:Assisting the seeding of tumor cells at distant sites主要内容主要内容一、肿瘤免疫的概述一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（四、髓样前体

23、抑制细胞（MDSC）五、调节性五、调节性T细胞（细胞（Treg）Origin of Myeloid-derived suppressor cells(MDSC)感染感染外伤外伤肿瘤肿瘤（一）（一）MDSC 的表型特征及亚群的表型特征及亚群 MDSC 是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞，由于其具有免疫抑未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞.l小鼠的小鼠的MDSC表型为表型为Gr-1+CD11b+根据其与

24、根据其与Gr-1分子中不同表位分子中不同表位(Ly6GLy6G、Ly6C)Ly6C)的的抗体结合特异抗体结合特异性不同性不同分两亚群分两亚群 单核细胞样的单核细胞样的MDSC亚群：亚群：CD11b+Ly6GLy6Chi 粒细胞样的粒细胞样的MDSC亚群：亚群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow l 人的人的MDSC表型为表型为Lin-HLA-DR-CD33+CD11b+或者或者CD11b+CD14-CD33+MDSC形态和细胞亚群形态和细胞亚群粒细胞样的粒细胞样的MDSCMDSC单核细胞样单核细胞样MDSCMDSCMDSC ExpantionMDSC ActivitionSchematics

25、 of possible signaling pathway involved in MDSC expansionSchematics of possible signaling pathways involved in MDSC activationMDSC 的免疫抑制功能的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫 l抑制抑制CD4CD4+T T细胞和细胞和CD8CD8+T T细胞增殖和归巢；细胞增殖和归巢；l促进促进M M 就向促进肿瘤生长的就向促进肿瘤生长的M2M2转化；转化；l阻断阻断NKNK细胞分泌细胞分泌IFN-IFN-而抑制其胞毒活

26、性。而抑制其胞毒活性。MDSCs suppress acquired and innate anti-tumor immunity 1.产生产生iNOS和和Argnasel消耗精氨酸，导致消耗精氨酸，导致TCR CD3 合成受阻；合成受阻；l精氨酸的短缺导致增殖的精氨酸的短缺导致增殖的T细胞细胞G0-G1期阻滞期阻滞；l通过通过NO直接抑制直接抑制T细胞功能。细胞功能。2.产生产生ROS和和ONOO-（Peroxynitrite，过氧化亚硝酸盐），过氧化亚硝酸盐）lONOO-导致导致TCR、CD8硝基化，抑制硝基化，抑制CD8+T细胞增殖细胞增殖lROS也可直接抑制也可直接抑制T细胞增殖细胞增

27、殖MDSC免疫抑制机制（免疫抑制机制（1）Suppressive mechanisms mediated by different subsets of MDSCsROSROSPeroxynitritePeroxynitriteNO lowNO lowNO NO ROS lowROS low单核细胞样的单核细胞样的MDSCMDSC亚群亚群粒细胞样的粒细胞样的MDSCMDSC亚群亚群The mechanisms of MDSC-mediated immune suppression in peripheral lymphoid organsROSROSPeroxynitritePeroxynit

28、riteArginase Arginase NO lowNO lowNo Response The mechanisms of MDSC-mediated immunessuppression at the site of a tumourMDSC免疫抑制机制（免疫抑制机制（2）3.诱导诱导Treg产生；产生；4.促进促进M1细胞向细胞向M2细胞转化；细胞转化；5.可分化为可分化为TAM和血管内皮细胞；和血管内皮细胞；6.隔绝胱氨酸，阻止隔绝胱氨酸，阻止T细胞获得半胱氨酸；细胞获得半胱氨酸；7.影响影响T细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织。MDSC prevent T cel

29、l activation by sequestering cystine and limiting the availability of cysteine胱氨酸胱氨酸MDSC suppress antitumor immunity through a variety of diverse mechanisms针对针对MDSCMDSC的靶向性治疗策略的靶向性治疗策略l促进促进MDSC分化分化 如如ATRA、VitD3诱导诱导MDSC向向DC和和M 分化分化 l抑制抑制MDSC扩增扩增 如阻断如阻断VEGF、MMP等炎症因子、等炎症因子、Stat3抑制剂等抑制剂等l抑制抑制MDSC的功能的功能

30、Arg1和和iNOS的抑制剂的抑制剂 如如COX2抑制剂抑制剂l清除清除MDSC 如吉西他滨如吉西他滨（gemcitabines）似乎能特异性清除似乎能特异性清除MDSCMDSC Therapeutic Strategies to Target MDSC Therapeutic Strategies to Target MDSC 主要内容主要内容一、肿瘤免疫的概述一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性五、调节性T细胞（细胞（Treg）CD4+

31、CD25+调节性调节性T细胞（细胞（Treg）（一）（一）T细胞亚群及细胞亚群及Treg 概述概述（二）肿瘤（二）肿瘤Treg的来源的来源（三）（三）肿瘤肿瘤Treg抑制作用的机制抑制作用的机制（四）（四）针对肿瘤针对肿瘤Treg的免疫治疗策略的免疫治疗策略（一）（一）T细胞亚群及细胞亚群及Treg 概述概述（一）（一）（二）肿瘤局部（二）肿瘤局部Treg的产生机制的产生机制COX-2、CD70、Galectin-1、IDO（三）（三）Treg Treg 抑制肿瘤免疫的机制抑制肿瘤免疫的机制（四）针对肿瘤（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗的免疫治疗DepletingBefore 2006Mana

32、gingAfter 2006非特异性非特异性Treg的清除的清除（CD25 mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3 mRNA转染DC等）特异性特异性Treg的清除的清除提高效应提高效应T细胞细胞抗抗Treg的抑制作的抑制作用的能力用的能力阻断阻断Treg的的趋化和聚集趋化和聚集抑制抑制Treg的的功能功能（针对（针对STAT3、IL-10等）等）控制控制Treg的分化的分化控制控制Treg的功能的功能联合生物治疗联合生物治疗激发机体肿瘤免疫的综合措施激发机体肿瘤免疫的综合措施激发机体肿瘤免疫的综合措施激发机体肿瘤免疫的综合措施1.SATA3抑制剂抑制剂抑制抑制MDSC、TAM 的产生；的产生；

33、2.低剂量化疗低剂量化疗 肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡 活化活化DC、TA被被DC交叉提呈给交叉提呈给T细胞细胞 清除清除Treg、TAM、MDSC等等3.CD40拮抗剂和拮抗剂和TLR配体（配体（CpG ODN）活化活化DC4.CTLA-4、PD-1等的封闭抗体等的封闭抗体促共刺激分子表达促共刺激分子表达5.OX40拮抗剂等，阻断拮抗剂等，阻断Treg的抑制作用，活化的抑制作用，活化T细胞细胞总结总结肿瘤微环境中免疫抑制因素肿瘤微环境中免疫抑制因素l肿瘤相关的髓系抑制细胞肿瘤相关的髓系抑制细胞(TAMCs)：TAM、MDSC、Tie 2+(TEM)、TANsl肿瘤相关的淋巴系抑制细胞肿瘤相关的淋巴系抑制细胞：Tregl肿瘤相关的免疫抑制因子：肿瘤相关的免疫抑制因子：1）TGF-、IL-10、VEGF、CCL2、IL-1、TNF-a a等等 2）CTLA-4、PD-L1等等 3）Arg 1/iNOS、IDO、COX2/PEG2 Pathways of polarized activation of TAMCs