以PKPD理念优化抗菌治疗方案-1课件2.ppt

1、2v根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；效果；v防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：大量研究显示：3药代动力学药代动力学(PK)vCmax(血药峰浓度血药峰浓度)vCmin(血药谷浓度血药谷浓度)vAUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积)vT1/2(半衰期半衰期)vV(分布容积分布容积)vCL(清除率清除率)药效学药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(防耐药

2、突变浓度防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90%TMIC90抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代

3、动力学与药效动力学参数合二为一研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一药代动力学与药效动力学药代动力学与药效动力学(PK/PD)PK/PD)4评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PDPK/PD相关参数相关参数vAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与：药时曲线下面积与MIC90之比值之比值vCmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与MIC90之比值之比值vTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过：超过MIC90的浓度维持的浓度维持时间，用小时表示时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过：超过MIC90浓度维持时间占浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（给药

4、间隔时间的百分率（%）AUC：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；Cmax：峰值血药浓度：峰值血药浓度0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物浓度时间时间(h)MIC时间依赖性时间依赖性TMIC给药间隔给药间隔浓度依赖性浓度依赖性100%=%TMIC评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PDPK/PD相关参数相关参数2022-12-44Dr Huande-Li *PK PK-PD PD 理论理论基于基于TDM/PK-PDTDM/PK-PD 的抗菌药物精准治疗的抗菌药物精准治疗 PKPK-PD PD 基本参数评价抗菌药物疗效的指标基本参数评价抗菌药物疗效的指标AUC 024/MPCC max/

5、MPCTmsw、T MPC、TMPC/TM MPC:疗效佳疗效佳,无突变无突变 MSW:疗效可疗效可,易突变易突变 MIC:无效无效,亦无突变亦无突变 Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentrationTime post-administration Selective period汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:73-75杀菌作用特性杀菌作用特性PK/PD参数参数抗菌药物抗菌药物浓度依赖性药物浓度依赖性药物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖

6、苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC-内酰胺类内酰胺类、克林霉素、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯类的利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种大部分品种时间依赖性且时间依赖性且具有明显的抗生素后效应具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC24/MIC阿齐霉素、四环素类、万阿齐霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性古霉素等糖肽类、链阳性菌素、酮类酯类及氟康唑菌素、酮类酯类及氟康唑8v抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系）的时间相关，与血药峰浓

7、度关系并不密切。并不密切。v当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。也不再增加。v对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素9时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物v-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素等。青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素等。v评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数

8、为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分）占给药间隔时间的百分率（率（%of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意10PK/PD parametersPK/PD parameters 时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短明显缩短11MICMIC对抗生素对抗生素PDPD的影响的影响12%TMIC%TMIC的临界值的临界值不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌

9、效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%13 TMIC TMIC与疗效的关系与疗效的关系v对于对于14%T%TMICMIC的最大化的最大化 v增加每次给药量增加每次给药量v增加每日给药次数增加每日给药次数v延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药u 选择充足的用量：安全性高的药物选择充足的用量：安全性高的药物u 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物值低的药物15A,增加每次给药量增加每次给药量v 通

10、过增加每次给药量可增加通过增加每次给药量可增加%TMICv 效果费用比上效果费用比上-不是首先推荐的方法。不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（高血药浓度（Cmax）大幅度提高，）大幅度提高，但但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。而有所增加。16B,增加每日给药次数增加每日给药次数v 增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%TMIC最大化最大化的更高效率的方法。的更高效率的方法。根据根据PK/PDPK/PD优化优化给药方案给药方案u碳青霉烯治疗碳青霉烯治疗HAP及及VAP给药方案给

11、药方案u碳青霉烯治疗血流感染给药方案碳青霉烯治疗血流感染给药方案HAP:医院获得性肺炎；医院获得性肺炎；VAP:通气相关性肺炎通气相关性肺炎碳青霉烯治疗重症院内肺炎的碳青霉烯治疗重症院内肺炎的PK/PDPK/PD评估评估Sakka SG et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310根据药代学和药效学原理碳青霉烯连续与间断静脉滴注在重症根据药代学和药效学原理碳青霉烯连续与间断静脉滴注在重症感染的一项随机对照实验感染的一项随机对照实验研究目的：研究目的：通过通过Monte Carlo模拟法评估碳青霉烯间断给药与持续给

12、药在重症肺炎患模拟法评估碳青霉烯间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的者体内的PK/PD特点特点研究方法：研究方法：患者给药方案：患者给药方案：20例患者随机接受碳青霉烯间断给药例患者随机接受碳青霉烯间断给药(1g q8h，给药，给药40min)或连续给药或连续给药(首剂首剂1g，给药，给药40min，4h后后2g/24h连续给药连续给药)，均给，均给药药3天天 血液标本采集：给药前及给药后血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本，采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数检测药物在患者体内的药代动力学参数 药效学分析：采用药效学分析：采用Monte C

13、arlo模拟法评估特定模拟法评估特定MIC值的目标达成率值的目标达成率Sakka SG et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310碳青霉烯浓度碳青霉烯浓度(mg/L)给药后时间给药后时间(h)连续给药组连续给药组(n=10)间断给药组间断给药组(n=10)给药后给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达，连续给药组的平均血药浓度达8.653.54mg/L，所有患者的平，所有患者的平均血药浓度均均血药浓度均2mg/LSakka SG et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTH

14、ERAPY.2007;51(9):33043310导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细；间断给药组：肠杆菌科细菌菌(n=8)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌、鲍曼不动杆菌(n=1)间断给药间断给药(1g q8h)或连续给药或连续给药(首剂首剂1g，之后，之后2g/24h)对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性菌活性l 当病原体的当病原体的MIC值较高时，值较高时，

15、连续给药可能获得更连续给药可能获得更好的抗菌活性好的抗菌活性 Sakka SG et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310碳青霉烯治疗碳青霉烯治疗VAP的的PK/PD评估评估Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.碳青霉烯在呼吸机相关肺炎患者碳青霉烯在呼吸机相关肺炎患者2h或或0.5 h持续输液的药效学对比持续输液的药效学对比研究目的：研究目的：对比碳青霉烯对比碳青霉烯2h或或0.5h输注在输注

16、在VAP患者体内的患者体内的TMIC时间时间研究方法：研究方法：入选年龄入选年龄18岁的岁的VAP患者，患者均接受三种不同碳青霉烯给药方案：患者，患者均接受三种不同碳青霉烯给药方案：0.5g 0.5h输注输注 q6h 给药给药24h；0.5g 2h输注输注 q6h 给药给药24h；1g 2h输注输注 q6h 给药给药24h评估参数：评估参数：评估参数包括：最大血浆浓度评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度、最小血浆浓度(Cmin)、清除半衰期、清除半衰期(T1/2)、清除速率常数清除速率常数(kel)、浓度、浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)、总清除率、总清除率(CLT

17、oT)、分布容积、分布容积(V)、血药浓度血药浓度4倍倍MIC的时间的时间(T4MIC)Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.给药给药1h后，碳青霉烯后，碳青霉烯1g 2h输注具有较高的平均血药浓度输注具有较高的平均血药浓度平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间时间(h)碳青霉烯碳青霉烯0.5g 0.5h输注输注碳青霉烯碳青霉烯1g 2h输注输注碳青霉烯碳青霉烯0.5g 2h输注输注Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicro

18、bial ChemoTherapy 2009;63:560563.Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.l 与与0.5h输注相比，碳青霉烯输注相比，碳青霉烯2h输注输注TMIC的时间更长的时间更长l 当当MIC=4mg/L时，碳青霉烯时，碳青霉烯1g 2h输注输注T4MIC的时间仍的时间仍高于给药间期的高于给药间期的60%l 研究表明，对于研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用碳青霉的病原体感染，可采用碳青霉烯烯1g q6h 给药给药2h的给药方案的给药方案比阿

19、培南比阿培南国内最新上市的碳青霉烯国内最新上市的碳青霉烯美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）亚胺培南硫霉素1994年1985年1980年1976年2002年2008年比阿培南（日本上市）厄他培南(怡万之,默沙东）比阿培南（天册，正大天晴）亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南第一代碳青霉烯第一代碳青霉烯,无无1-beta甲基甲基第二代碳青霉烯，增加第二代碳青霉烯，增加1-beta甲基甲基1位甲基位甲基C2位：位：三唑阳离子三唑阳离子 在在亚胺亚胺培南的基培南的基础础上，比阿培南增加了上，比阿培南增加了11位甲基位甲基

20、，C C2 2位上改成位上改成三三唑阳唑阳离子离子，左，左侧链为侧链为三水化合物三水化合物。三水化合物三水化合物NSN+NNH3COHHCH3OCOO-H独特的结构带来独特的优势独特的结构带来独特的优势1甲基增加了对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定性,因而只需单方使用三唑阳离子增加了对细菌膜的穿透性对G-菌(特别是铜绿假单胞菌)抗菌力增强降低肾毒性由于更难与-氨基丁酸受体(GABA)结合,中枢安全性更高新碳青霉烯类抗生素比阿培南 中国临床药理学杂志第21卷第5期-Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384PDPD促使中性粒细胞吞

21、噬铜绿作用更强促使中性粒细胞吞噬铜绿作用更强Ref：新鮮分離緑膿菌薬剤感受性生体防御因子相互作用 日本化学療法学会雑誌2004；VOL.52 NO.1发发光指光指数数亚胺亚胺、帕尼、美、帕尼、美罗罗、比阿培南、比阿培南对对人体中性粒人体中性粒细细胞胞对铜绿对铜绿假假单单胞菌胞菌MSC399MSC399的的吞吞噬噬作用影作用影响响比比较较，比阿培南，比阿培南显显示更强的促示更强的促进进作用，作用，与与帕尼、美帕尼、美罗罗培南比培南比较较有有显显著差著差异异。抗鲍曼不动杆菌是亚胺培南的抗鲍曼不动杆菌是亚胺培南的2 2倍倍Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,

22、1994,521523 比阿培南靶组织穿透能力高比阿培南靶组织穿透能力高Ref:Respiratory Medicine(2006)100,324331试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的比阿培南的血浆和胸膜液的AUCAUC更更高高Pancreas 2008;36:125132Pancreas 2008;36:125132PKPK良好的脑脊液移行性良好的脑脊液移行性葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg100mg/kg药物后几种药物后几种-内酰胺内酰胺类药物的类药物的CmaxCmax

23、、AUCAUC及及T1/2T1/2。比阿培南的。比阿培南的CmaxCmax、半衰期明显高于美罗培南、半衰期明显高于美罗培南36碳青霉烯延长滴注时间增加组织穿透性碳青霉烯延长滴注时间增加组织穿透性Cmax（ug/ml)AUC（ug*h/ml）肺组织穿透性（%）Eiki Kikuchi,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2009：27992803比阿培南的PK/PD优化治疗蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰阴性菌感染给药方案中华临床感染病杂志，2016比阿培南的PK/PD优化治疗蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰阴性菌感染给药方案中华临床感染病杂志，2016比

24、阿培南的PK/PD优化治疗蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰阴性菌感染给药方案中华临床感染病杂志，20162016-日本JAID/JSC感染性疾病治疗指南Mikasa K,et al.J Infect Chemother.2016 Jul;22(7 Suppl):S1-S65.2016-日本JAID/JSC感染性疾病治疗指南Mikasa K,et al.J Infect Chemother.2016 Jul;22(7 Suppl):S1-S65.2016-日本JAID/JSC感染性疾病治疗指南Mikasa K,et al.J Infect Chemother.2016 Jul;22(7 Supp

25、l):S1-S65.根据根据PK/PDPK/PD研究，推荐以下用量研究，推荐以下用量每每 0.3g0.3g比阿培南溶解于比阿培南溶解于100ml100ml生理盐水或葡萄糖注生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次射液中静脉滴注。每次30603060分钟。对肝功能不全，肾功分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率能正常或肌酐清除率 50 mL/50 mL/分的老年患者无需调整剂分的老年患者无需调整剂量量 根据根据PK/PDPK/PD研究，推荐以下用量：研究，推荐以下用量：滴注滴注3 3小时疗效最佳小时疗效最佳 怀疑为肠杆菌科细菌感染：怀疑为肠杆菌科细菌感染：300mg q6h300mg q6h 高度怀疑有铜绿假单胞菌感染：高度怀疑有铜绿假单胞菌感染：600mg q8h/q6h600mg q8h/q6h参考文献：Chemotherapy 2008;54:386394 J Infect Chemother(2007)13:332340 选择选择=结果结果汇报结束汇报结束 谢谢观看谢谢观看！欢迎提出您的宝贵意见！欢迎提出您的宝贵意见！