多发性骨髓瘤治疗研究学习课件.ppt

1、多发性骨髓瘤中西医结合治疗策略选择概念 多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病,其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生,分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤。发病情况 我国发病率约1/10万。在血液系统恶性疾病中约占10%，占所有癌肿的1%左右。诊断时的中位年龄为60岁，40岁以下发病很罕见。男女之比约为3:2。多发性骨髓瘤的特点 骨髓内有异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼的破坏，血清出现单克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能受损。多发性骨髓瘤的病理生理6DC细胞遗传学改细胞遗传学改变和变和/或基因或基因突

2、变突变1细胞周期蛋白、癌基因和细胞周期蛋白、癌基因和肿瘤抑制基因表达失调肿瘤抑制基因表达失调1免疫监视失败免疫监视失败2-3免疫抑制免疫抑制2细胞因子和细胞因子和生长因子生长因子2基质细胞支持作用基质细胞支持作用,TNF-的产生的产生5MM 肿瘤细胞肿瘤细胞DC=树突细胞树突细胞;NK=自然杀伤细胞自然杀伤细胞;NKT=自然杀伤自然杀伤T细胞细胞;TNF-=肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子.1.Raab MS,et al.Lancet.2009;374:324-339.2.Cook G,Campbell JDM.Blood Rev.1999;13:151-162.3.Bernal M,et al.Hu

3、m Immunol.2009;70:854-857.4.Gupta D,et al.Leukemia.2001;15:1950-1961.5.Jourdan M,et al.Eur Cytokine Netw.1999;10:65-70.诊断标准有症状骨髓瘤的诊断标准：1)至少有10%的克隆骨髓浆细胞和（或）组织活检证明有浆细胞瘤。2)血清和（或）尿出现单克隆M蛋白 3)骨髓瘤相关的器官损害（至少一项或多项）:校正血清钙2.65mmol/L，肾功能损害（肌酐177umol/L），贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或100g/L），溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折，其他类型的终末器官损害

4、也偶有发生；若经过治疗，证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关可进一步支持诊断。无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）的诊断标准：1)血清单克隆M蛋白30g/L，2)骨髓单克隆浆细胞比例10%；3)无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨改变）。中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013版）多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤分期分期Durie-Salmon标准ISS标准以下所有：血红蛋白10g/dL(100g/L)血钙值正常或12mg/dL (2.8mmol/L)骨X线检查（正常骨结构）或仅有孤立性骨型浆细胞瘤 M成分产率较低 IgG值5g/dL (50g/L)；IgA值3g/dL (30g/L)；本周氏蛋白

5、4g/24h血清2微球蛋白3.5mg/L；血清白蛋白3.5g/dL (35g/L)非期或期非期或期符合以下一项或多项：血红蛋白8.5g/dL (85g/L)血钙值正常或12mg/dL (2.8mmol/L)晚期溶骨性病变 M成分产率较高 IgG值7g/dL (70g/L)；IgA值5g/dL (50g/L)；本周氏蛋白 12g/24h血清2微球蛋白5.5mg/L；子分类标准A肾功能正常 血肌酐水平2.0mg/dl (177umol/L)B肾功能异常 血肌酐水平2.0mg/dl (177umol/L)NCCN多发性骨髓瘤诊治指南（2014年第2版）多发性骨髓瘤治疗的目的v治疗目的 -针对疼痛的缓

6、解及其他疾病症状 -控制疾病的活动 -防止进一步的器官损伤 -延长无病生存期(DFS)-延长总生存期(OS)-尽可能长时间地维持正常活动能力和QOL多发性骨髓瘤的西医分型 依照增多的异常免疫球蛋白重链类型可分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。每一种可再根据轻链类型分为?、型，共14种。中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013版）中西医结合治疗MM 临床上本病应在西医诊断明确的基础上进行中医辨证治疗。中西医结合治疗多发性骨髓瘤，首先要选准切入点。主要根据疾病的危重情况和病情进展而具体选用中西医结合的治疗措施。中医治疗的重点健脾补肾，通络，扶正祛邪,补西医

7、之不足,延缓肾脏损害的发展。治疗原则（一）、对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含造血干细胞移植）以及维持治疗，达到MR及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度的缓解；不建议在治疗有效的病人变更治疗方案；未获得MR的患者，应变更治疗方案。（二）、对适合自体造血干细胞移植的患者，应尽量采用含新药的诱导治疗+造血干细胞移植；诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物（如烷化剂和亚硝基脲类药物）。中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013版）骨髓瘤治疗1-3首选方案其他方案移植候选者主要治疗方案（2周期后疗效评估）硼替佐米/地塞米松（1类推荐）硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松硼替佐米/阿霉素/地塞米

8、松（1类推荐）硼替佐米/来那度胺4/地塞米松硼替佐米/沙利度胺/地塞米松来那度胺4/地塞米松（1类推荐）Carfilzomib6/来那度胺4/地塞米松地塞米松（2B类推荐）脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类推荐）沙利度胺/地塞米松（2B类推荐）非移植候选者主要治疗方案（2周期后疗效评估）硼替佐米/地塞米松来那度胺/小剂量地塞米松（1类推荐）马法兰/强的松/硼替佐米（MPB）（1类推荐）马法兰/强的松/来那度胺（MPL）（1类推荐）马法兰/强的松/沙利度胺(MPT)（1类推荐）地塞米松（2B类推荐）脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类推荐）马法兰/强的松(MP)沙利

9、度胺/地塞米松（2B类推荐）长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）（2B类推荐）维持治疗硼替佐米来那度胺5（1类推荐）沙利度胺（1类推荐）硼替佐米+强的松（2B类推荐）硼替佐米+沙利度胺（2B类推荐）干扰素（2B类推荐）类固醇（2B类推荐）沙利度胺+强的松（2B类推荐）适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲）的使用以避免影响干细胞储存NCCN多发性骨髓瘤诊治指南（2014版第2版）补救性治疗7首选方案其他方案重复主要诱导治疗（如果复发间隔6个月）硼替佐米（1类推荐）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/来那度胺/地塞米松硼替佐米/脂质体阿霉素（1类推荐）硼替佐米/沙利度胺/地

10、塞米松Carfilzomib8环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松环磷酰胺/来那度胺/地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）硼替佐米（VTD-PACE）大剂量环磷酰胺来那度胺/地塞米松9（1类推荐）泊马度胺8/地塞米松9沙利度胺/地塞米松9苯达莫司汀硼替佐米/伏立诺他来那度胺/苯达莫司汀/地塞米松1.经选择的方案，但不包括所有方案2.建议接受硼替佐米治疗的患者进行带状疱疹预防，已有周围神经病变或有很高风险出现周围神经病变的患者可考虑皮下给予硼替佐米。3.建议接受沙利度胺为基础或来那度胺加地塞米松治疗的患者进行预防性抗

11、凝。4.在长时间采用来那度胺前考虑采集外周血干细胞。5.发生继发性肿瘤的风险看来有所增加，尤其在移植后采用来那度胺维持治疗时。维持治疗的获益和发生继发性肿瘤风险应同患者讨论。6.尚未确定该治疗方案中的最佳剂量。7.根据临床复发的情况考虑选择合适的方案。8.适用于已行至少2种前治疗（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）并在末次治疗结束后60天或之内被证实发生病情进展的患者。9.类固醇不耐受的患者可考虑采用来那度胺、泊马度胺或沙利度胺单药治疗。NCCN多发性骨髓瘤诊治指南（2014版第2版）支持治疗（一）骨病的治疗：使用口服或静脉双膦酸盐：氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠。有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫

12、脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。低剂量放疗（10-30 Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。（二）高钙血症：水化、碱化、利尿 使用双膦酸盐 糖皮质激素和（或）降钙素中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013版）支持治疗（三）肾功能不全：水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄。有肾功能衰竭者，应积极透析。避免使用非甾体消炎药。避免使用静脉造影剂。长期接受双膦酸盐治疗的患者需要监控肾功能。（四）贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗。（五）感染：如反复感染，或出现威胁生命的感染可考虑静脉使用免疫球蛋白。如使用大

13、剂量地塞米松，应考虑预防肺孢子菌肺炎和真菌感染。如果有条件，可接种肺炎和流感疫苗。使用硼替佐米患者应该预防性使用抗病毒药物。（六）凝血/血栓：（七）高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013版）现有的新药诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径现有的新药诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径蛋白酶体抑制剂的独特机制q硼替佐米：硼替佐米：Caspase8途径Caspase9途径NF-kB途径途径q免疫调节剂：免疫调节剂：Caspase8途径多发性骨髓瘤：治疗现状5年死亡率：75%；10年死亡率：95-98%复发:疗效短暂 生存期1-3年复发及难治:对所有治疗 抵抗通常为

14、致死性生存6-9个月 诊断:生存期3-5年 生存期12个月 不治疗一线:VAD MP 移植 二线:难治:支持或姑息治疗试验性治疗 缓解率50-75%全部都会复发临床需要有效的治疗方法VELCADE可满足这项需要复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案序贯应用而递减。染色体畸变65例患者男：29名，女：36名。中位年龄60岁（范围37-79）cIg-FISH检测 t(4;14)：16/65(24.6%),t(14;16)：4/65(6.1%),t(11;14)：6/35(17.1%),del(13q)：36/65(55.4%),del(16q)：12/65(18.5%),de

15、l(17p)：8/65(12.3%),del(1p)：6/60(10.0%),amp(1q)：31/65(47.7%)t(4;14):男性37.9，女性13.9（P=0.030）并且amp(1q)在男性中占69.0%在女性中占13.9%(p=0.001)研究发现初诊MM患者的染色体畸变与性别和年龄相关，t(4;14)和amp(1q)是多见于男性和年轻患者。t(4;14)和amp(1q)也是依赖于年龄（p=0.023和P=0.043）。年龄60岁有42%具有t(4;14)或t(14;16)之中的异位，而60岁的只占18%。通过2014年EHA会议泊马度胺+低剂量地塞米松是硼替佐米和来那度胺治疗失

16、败后的MM患者的一种新的治疗难治性患者持续优先治疗（在治疗期间或60天内的疾病恶化）以及经过硼替佐米和来那度胺两个周期治疗失败的（单独或联合）A:泊马度胺（4mg,1-21天）+地塞米松组(每周40mg)28天为一疗程，（n=302名）B:大剂量地塞米松组（40mg，1-4天、9-12天、17-20天，年龄大于75岁的患者剂量为20mg），（n=153名）A比B明显地延长了无进展生存期和总生存期，其无进展生存期中位数不受细胞学影响随机分成2:12014年EHA会议苯达莫司汀+泼尼松+硼替佐米对新诊断的、未治疗的MM患者的疗效49名新诊断未治疗的MM苯达莫司汀60mg/m2 在第1、2天，硼替佐

17、米1.3mg/m2在1、4、8和11天，泼尼松100mg在1、2、4、8、11天使用，（BPV）。B组（n=15）由中等或严重肾功能不全（GFR 15-59ml/min）A组（n=19）由肾功能正常或轻度肾功能不全（GFR=60ml/min）C组（n=15）由肾功能衰竭/肾透析治疗患者（GFR 15ml/min）.大多数患者（n=40,82%）至少在1个BVP治疗周期后：缓解情况：5sCR，9nCR，12VGPR，14PR；还可引起M蛋白快速减少。A组反应较B组和C组快；对幸存者进行13个月观察发现：A组：PFS 92%，OS 94%。B组：PFS 83%，OS 93%。C组：PFS 66%，

18、OS 73%；v这个联合治疗的策略是容易耐受的，几乎没有血液学和非血液学的副作用。2014年EHA会议 多发性骨髓瘤异基因移植后髓外复发的影响因素 分析了一个回顾性、持续的、单中心的同期群体，79名(70名MM，9名浆细胞白血病患者)接受异基因造血干细胞移植的患者，其中位年龄是50岁（36-65岁）。移植后，8例（42%）行病理检查；其他患者MRI(47%)、CT扫描（42%）、超声诊断（10%）。髓外复发（EMR）：1位患者复发在软组织未涉及骨病变（EMS），17位患者为骨浆细胞瘤(EMB)。1位患者二者都被发现。EMR在allo-SCT后出现的中位时间为1.3年(0-2.1年),大多数是首

19、次复发(84%)。vEMR显著增长率因素：1).CD4 淋巴细胞数量比allo-SCT前高出0.212G/L；2).移植前未应用来那度胺。v患者在allo-SCT后复发，在EMR组中的平均生存时间是1.57年（0.26；3.01），其生存时间与不伴有EMR的组相比，没有明显的差别（1.56年0.63;2.58）。2014年EHA会议MM的中医病因先天禀赋不足后天失养久病体虚，肾之精气亏虚，督脉虚损，风寒湿毒之邪或风湿热毒之邪气血运行不畅，痰瘀内生，痰瘀邪毒相互搏结，闭阻经络，经脉筋骨失于濡养而发病。侵袭机体MM的中医病名及辨证分型 多发性骨髓瘤临床表现繁多，起病缓，病程长，以骨痛为主要表现，当

20、属中医“腰痛”，“骨痹”，“虚劳”，“骨蚀”等范畴。本病之病名早在黄帝内经中就有记载，如素问长刺节论篇曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”；灵枢刺节真邪曰：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内著，.内伤骨为骨蚀”。多发性骨髓瘤临床证型不离肾虚为本、痰毒为标。但目前，其辨证分型尚未能形成统一意见。MM的中医病机 多发性骨髓瘤的病位在骨髓，以肾脏为主，其为本虚标实之证，肾脾肝三脏亏损为本，毒蕴血瘀痰湿为标，肾虚毒蕴血瘀贯穿疾病始终。总而言之，其病因病机离不开虚、瘀、痰、毒四方面。M M 最常见的并发症为骨病和肾病,中医认为肾精亏虚，痰瘀邪毒痹阻，经脉筋骨失于濡养则骨痛，属“不

21、通则痛”之本虚标实之证；肾病以蛋白尿多见,中医认为初期以正虚邪盛，肺气闭郁，三焦水道失司为主，后期则真元亏虚，失于固涩为重。中医辨证分型、辨病治疗十分必要，但临床一般是在西医明确诊断(辨病)的基础上进行辨证论治，才能更好的治疗。中医治疗多发性骨髓瘤 本病辨治应从肾虚毒瘀论治，补肾扶正为主，化湿解毒逐瘀为辅。常用中药代表方（摘自文献）：补肾化瘀解毒方：杜仲、桑寄生、山药、山茱萸、黄芪、茯苓、当归、赤芍、延胡索、丹参、制没药、败酱草、银花、白花蛇舌草等组成。（董学斌等）；益肾化瘀泄浊解毒方：生地、熟地、山萸肉、菟丝子、续断、桑寄生、金毛狗脊、丹参、益母草、全蝎、水蛭、虎杖、白花蛇舌草、山慈菇、薏苡

22、仁、炒白术、茯苓（吴玉霞等）；雄黄、三七粉、青黛三药治疗MM的临床应用 雄黄:化瘀解毒，主要成份为硫化砷,具有较好的抗菌、抗病毒、抗肿瘤等作用，临床上使用中药雄黄治疗肿瘤越来越普遍 将含雄黄的复方制剂或单味雄黄用于治疗血液系统肿瘤及部分实体瘤，取得了可喜的成果。青黛:具有清热解毒、凉血消斑的功效；现代药理研究显示：其具有抗癌作用，其有效成分甲异靛具有抑制肿瘤细胞增殖及促进肿瘤细胞分化而达到对肿瘤的治疗作用。三七:别名“参三七”、“田七”,含有三七皂苷、黄酮、挥发油、氨基酸、糖类等有效成分。三七活血化瘀,祛腐生新,止痛散结,祛邪而不伤正,被张锡纯誉为“理血妙品”,可使瘀血暗消于无形,无破血之弊,

23、有强壮之功。现代研究表明三七能够促进多功能造血干细胞的增殖，具有抗肿瘤的作用。临床上三药联合应用取得了很好的效果。根据三药最安全的服用剂量进行用药（具体用药方法：雄黄 0.2g、青黛 0.3g、三七粉 3g，三药水冲服，日一次），10天为一疗程，每个疗程后停药5天左右进行再次用药。服用雄黄、青黛、三七粉的过程中，部分患者可能会出现消化道反应（如恶心、呕吐、纳差等），但尚未发现对肝肾及心功能有明显的影响。常用中成药抗肿瘤:复方苦参注射、华蟾素活血化瘀：大黄蛰虫丸、血府逐瘀胶囊升白细胞：地榆升白片、芪胶升白胶囊、参芪十一味颗粒升血小板：江南卷柏片、血康胶囊并发症辨治 肾病和骨病是M M 常见的并发

24、症,目前中医对两者的临床治疗有一定研究,尤其肾病西医多以对症支持治疗为主,缺乏确实有效的办法,中医可以发挥重要的作用。并发症的中医辨治原则仍以该病的基本病机为基础,随证变通。肾病 肾病的治疗除补肾活血之外，重视化湿泄浊，且应该分期论治。初期中期晚期正虚邪盛-祛风宣肺真元亏虚失摄补肾健脾肾功能不全益肾健脾化瘀泄浊解毒骨病 骨病的治疗仍以补肾解毒、活血化痰为主，首先应辨明阴阳，分证论治；其次活血化痰之药重在搜剔，多用白附子、制南星、炙僵蚕、全蝎、蜈蚣、地鳖虫、炮穿山甲等，能通络，对骨髓瘤细胞浸润引起的顽固性骨痛有奇效，需加用清热解毒之药（犀角、生地、丹皮清热凉血止血，黄连、黄芩、公英、蛇舌草、连翘

25、清热解毒祛瘀）,有助于杀伤肿瘤细胞。其它并发症 M M 的其他并发症如淀粉样变性西医也缺乏有效的治疗手段，难以逆转器官的病理改变，中医可根据具体情况辨证治疗，如：出血明显者可加仙鹤草、茜草、三七粉活血止血；口干甚者加生石膏、知母生津止渴；气血亏虚者可用当归，党参，茯苓等；可尝试改善患者的症状，提高生活质量。阿胶性味归经：甘，平。归肺、肝、肾经。功效：补血，止血，滋阴润燥。临床常用的中药：临床常用的中药：40熟地性味归经：甘，微温，归肝、肾经。功效：补血养阴，填精益髓。41黄芪性味归经：甘，微温，归肺、脾、肝、肾经。功效：益气固表、敛汗固脱、托疮生肌、利水消肿。半枝莲性味归经：味辛；苦；性寒。归肺经；肝经；肾经。功效：清热解毒；散瘀止血；利尿消肿。白花蛇舌草性味归经：苦甘，寒。无毒。入心经、肝经、脾经。功效：清热解毒、消痛散结、利尿除湿。雄黄性味归经：辛、温，有毒。入心经、肝经、胃经。功效：解毒，杀虫。青黛性味归经：咸、寒。入肝经、肺经。功效：清热解毒，凉血止血，清肝泻火。三七粉性味归经：性温，味甘微苦，入肝、胃、大肠经。功效：止血，散瘀，消肿，定痛。