甘草酸制剂抗炎保肝课件.ppt

1、中国脂肪肝防治指南（科普版）与抗炎保肝药的临床应用大 纲p基础知识p脂肪肝的流行病学p脂肪肝的症状与危害p脂肪肝的诊断p脂肪肝的防治策略大 纲p基础知识p脂肪肝的流行病学p脂肪肝的症状与危害p脂肪肝的诊断p脂肪肝的防治策略 脂肪性肝病的定义 正常肝脏含脂量2%4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，光镜下每单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝脂肪肝的分类脂肪性肝病（FLD）酒精性肝病（ALD）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）轻症酒精性肝病酒精性脂肪肝 酒精性肝炎酒精性肝硬化非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）非酒精性脂

2、肪性肝炎（NASH）NASH相关肝硬化脂肪肝的的自然史及转归 5-10y 10-15y 10y单纯性脂肪肝 肝炎 肝硬化 肝病相 17%15-25%亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发McCullough 2005 Shneider 2006Ong JP,Younossi ZM.Clin Liver Dis 2007,11非酒精性脂肪性肝病的危险因素1.肥胖及相关疾病肥胖及相关疾病体质指数（BMI）=体重（千克）/身高（米）的平方（kg/m2）2.种族差异和遗传易感性种族差异和遗传易感性3.年龄与性别年龄与性别4.其他其他 更易合并糖、脂、激素代谢紊乱肥胖胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖糖尿病脂肪肝

3、高血压血脂紊乱高尿酸血症高粘滞血症冠心病脂肪肝与肥胖、代谢综合征NAFLDNAFLD与代谢综合征互为因果关系酒精肝的常见危险因素1.饮酒量和持续时间安全饮酒限量：男性210g/周，女性140g/周引起酒精肝限量：男性40g/日（女性20g/日），5年以上；或者2周内有大量饮酒史（每天摄入酒精80g）2.饮酒方式和习惯狂饮导致急性脑功能损伤、意外死亡和伤害。狂饮：两小时内饮用60g酒精（女性48g酒精）3.性别4.遗传和个体差异5.肥胖酒精摄入量（克）=饮酒量（毫升）*酒精含量（%）*酒精比重（0.8）40g=100ml（2两）*50%（50度）*0.8乙醛乙醛乙酸乙酸酒精酒精酒精酒精乙醛乙醛乙

4、酸乙酸肝脏对酒精的代谢急性饮酒急性饮酒慢性饮酒慢性饮酒ALDCYP2E1ALDCYP2E1氧化应激肝损伤肝损伤乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶大 纲p基础知识p脂肪肝的流行病学p脂肪肝的症状与危害p脂肪肝的诊断p脂肪肝的防治策略脂肪肝在中国形势很严峻Gu DF,et al.Lancet 2005;365:1398405Fan JG,Farrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in ChinaJ.J Hepatol,2009,50(1):204-210.展玉涛.儿童非酒精性脂肪性肝病研究进展J.实用肝脏杂志，

5、2006,9(2):101-103.范建高，贾继东脂肪性肝病诊疗进展M.人民卫生出版社，北京，第二版：72.p肥胖、糖尿病、酒精滥用是目前中国居民脂肪肝的三大病因，因此，脂肪肝发病率也越来越高！中国成人脂肪肝患病率为12.5%-35.4%p庄辉院士：我国脂肪肝患者至少有1.16亿，已超过慢乙肝患者(9300万)！p健康体检发现75%的血清转氨酶异常与脂肪肝有关l NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能异常和慢性肝病最常见的原因 普通成人NAFLD患病率为20%-33%，其中NASH和肝硬化分别占10%-20%和2%-3%肥胖症患者SFL患病率为60%-90%、NASH为20%-25、肝硬化为2%

6、-8%2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%-55%和27%-92%NAFLD流行病学中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）.中华肝脏病杂志,2010,18(3):163-166.大 纲p基础知识p脂肪肝的流行病学p脂肪肝的症状与危害p脂肪肝的诊断p脂肪肝的防治策略脂肪肝的症状与危害一点感觉没有怎么会有脂肪肝呢？脂肪肝的症状v 酒精性脂肪肝患者症状较轻，酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者症状较重，可有食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠等症状；较重者有发热、腹痛、黄疸、甚至出现可逆性门脉高压、腹水、胃肠道出血、肝性脑病。v 48%-100%

7、分非酒精性脂肪肝病患者无肝病症状，多在唱过体检中因肝功能异常、肝脏肿大等被偶然发现v 有些患者即使发生脂肪性肝炎甚至肝硬化，症状有时仍可能缺失无症状无症状 病变轻病变轻n 脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧等附加打击耐受性下降；还可以诱发和加剧胰岛素抵抗；n 脂肪肝可能会促进慢性病毒性肝炎肝纤维化进展并影响其对干扰素的抗病毒治疗应答；n 脂肪肝作为供体移植后可能产生原发性移植肝无功能；n NAFLD患者死亡率较普通人明显增高，主要死因为代谢相关恶性肿瘤、心血管相关疾病及肝病。脂肪肝的危害范建高.脂肪性肝病的治疗现状及展望.药品评价,2007,4(2).NAFLD的危害n NAFLD患者死亡率明

8、显高于普通人l Adams等对420例NAFLD患者随访7.6年发现，53例（12.6%）患者死亡，总死亡率显著高于普通人群！l 一项超过11.1年的随访观察显示：NAFLD死亡率约45%，死亡率显著高于普通人！Adams LA,Lymp JF,Sauver JSt,et al.The Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease:A Population-Based Cohort StudyJ.Gastroenterology,2005,129(1)113121.Vuppalanchi R,Chalasani N.Nonalcohol

9、ic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis:selected practical issues in their evaluation and managementJ.Hepatology,2009,49:306-317.p Adams等对420例NAFLD患者随访7.6年发现，53例患者死亡！n 代谢相关恶性肿瘤致死率最高！Adams LA,Lymp JF,Sauver JSt,et al.The Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease:A Population

10、-Based Cohort StudyJ.Gastroenterology,2005,129(1)113121.28%25%13%0%5%10%15%20%25%30%代谢相关恶性肿瘤心血管疾病肝病53例NAFLD死亡患者死亡率分布情况NAFLD的危害n 心血管系统疾病致死率也很高l 14年长期临床研究：NAFLD患者死于心血管疾病的患者是一般人群的2倍！l Adams研究：NAFLD患者死于心血管疾病者占25%，位居死因第二位！1 Vuppalanchi R,Chalasani N.Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steat

11、ohepatitis:selected practical issues in their evaluation and managementJ.Hepatology,2009,49:306-317.2 Bugianesi E.Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and cardiac lipotoxicity:another piece of the puzzleJ.Hepatology,2008,47:2-4.NAFLD的危害大 纲p基础知识p脂肪肝的流行病学p脂肪肝的症状与危害p脂肪肝的诊断p脂肪肝的防治策略脂肪肝的诊断v 询问病史v 影像学检查

12、 B超、CT、MRI、瞬时弹性测定仪（FibroScan和FibroTouch）等v 血液学检查v 肝活检病理学检查 金标准大 纲p基础知识p脂肪肝的流行病学p脂肪肝的症状与危害p脂肪肝的诊断p脂肪肝的防治策略戒除劣习合理膳食控制体重适量运动心情愉悦中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486治疗措施：改变生活方式长期基础治疗可降低NAFLD患者转氨酶作者作者治疗治疗研究设计研究设计病例数病例数疗程疗程转氨酶转氨酶肝组织学肝组织学Andersen,1991饮食开放414-23月改善脂肪变

13、改善，纤维化无改善Ueno，1997饮食+锻炼开放153月改善脂肪变改善Kugelmas,2003饮食+锻炼开放83月改善N/AZhu,2003饮食+锻炼开放3412月改善N/AHickman,2004饮食+锻炼开放3115月改善N/AHuang,2005饮食开放1612月无显著差别NASH评分改善（9/15）基础治疗尚存的问题n 患者依从性较差，效果并不持久;30.95%36.90%44.05%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%饮食治疗运动治疗复诊84例NAFLD患者基础治疗依从性（治疗2-30年）基础治疗依从

14、性基础治疗依从性总评分总评分39.42！张雯琦,钱 萍,许 美.非酒精性脂肪肝病患者基础治疗依从性调查J.护理学杂志,2009,24(19):32-34.基础治疗尚存的问题n 对于正常或不伴2型糖尿病者，基础治疗无助于脂肪肝的消退;n 单纯基础治疗很少能使脂肪性肝炎逆转;n 大多数肥胖患者减肥失败,少数患者在体重下降后反而出现肝组织炎症、坏死及纤维化加重。n 对于肥胖症患者，若没有5%-10%的体重下降，其肝脏酶学指标异常和脂肪性肝炎难以好转贾继东,白启轩.非酒精性脂肪性肝病治疗策略J.临床内科杂志,2008,25(11):733-735.田艳丽,陆伦根.保肝药在脂肪性肝病治疗中的地位J.临床

15、肝胆病杂志,2010,26(3):253-254.抗炎保肝药的应用l FLD至今没有特效药物l NAFLD一线治疗措施 通过节食和运动等手段以控制体重增长和减少腰围，从而治疗并存的血脂紊乱和糖尿病l 基础治疗对儿童NAFLD患者更适用 肥胖儿童不适合采用药物和手术减肥及饥饿疗法治疗措施：药物治疗v 胰岛素增敏剂 二甲双胍,噻唑烷二酮v 减肥药 orlistat,Sibutramine,Rimonabantv 调脂药 Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FAv 降压药 Sartanic agentsv 抗炎保肝药辅助治疗 PPC,甘草酸制剂，UD

16、CA,VitE,VitC，NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 v 抗炎细胞因子 PTX，Infliximab(在AH中有临床研究报告)v 肠道微生态调整剂 Problotics抗炎保肝辅助脂肪肝治疗的必要性v 脂肪肝合并明显炎症和肝纤维化时，病因治疗效果不明显，即使减肥成功、坚持戒酒也难保证脂肪肝患者完全康复。v 对于“一胖生百病”的脂肪肝患者，长期服用控制代谢紊乱的多种药物的同时，加用保肝药，可提高基础治疗的依从性及安全性。v 对脂肪性肝炎和肝硬化患者而言，改变生活方式的非药物治疗与药物治疗同等重要，针对代谢综

17、合征的药物治疗与抗炎保肝药物治疗同等重要指南推荐：抗炎保肝药是脂肪性肝炎患者综合治疗的重要组成部分，不可缺少 的治疗选择，可起到抗炎、保肝、防治纤维化的功效抗炎保肝辅助脂肪肝治疗的必要性v 酒精性肝炎通常发生在慢性酒精性肝损害的基础上，此时 即使完全戒酒，也难以保证重症酒精性肝炎患者免于死亡，或轻中度酒精性肝炎患者完全康复。v 因此，多数酒精性肝炎患者而言，抗炎保肝药不是可有可无的，且必须应用一段时间v 脂肪肝合并糖尿病时，由于口服降糖药物大多在肝脏代谢，故在治疗过程中，故在治疗过程中，需加强血糖和肝功能监测，以免发生低血糖和药物性肝损伤。v 从预防心血管病死亡的获益来看，长期使用他汀类药物长

18、期获益更多。联合使用抗炎保肝药物，有助于医患沟通，并增加他汀药物的依从性。v 脂肪肝患者出现血清转氨酶异常，提示可能发生脂肪性肝炎。但只要不同时存在血清白蛋白下降、总胆红素升高，以及凝血酶原时间延长，就可放心使用二甲双胍和他汀类药物，联合使用抗炎保肝药物，有助于患者肝损伤的康复，并增加降脂、降糖药物治疗依从性。抗炎保肝辅助脂肪肝治疗的必要性中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.指南推荐需保肝抗炎的患者v 肝活检病理学检查确诊的酒精性肝炎和非酒精性肝炎v 临床特征、实验室检查和影像

19、学检查提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，如血清转氨酶持续升高、合并代谢综合征、血糖控制不佳的2型糖尿病，以及肝脏瞬时弹性检测提示有进展性肝纤维化v 拟服用的其它药物可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案顺利实施，或在基础治疗过程中出现血清转氨酶升高或胆汁淤积者v 酒精肝患者戒酒3个月后，仍有肝酶学指标异常v 合并自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病者l 保肝抗炎药 甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等；l 降酶药 垂盆草、联苯双酯、双环醇如护肝片等 1.迅速降低血清转氨酶水平，对肝脏保护意义不大，停药反跳 2.掩盖疾病真相

20、，忽视戒酒、饮食控制、减肥等的重要性 3.脂肪肝患者血清转氨酶升高的特点是”低水平、长时间、难治愈”，转氨酶水平可能不为所动中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.中国脂肪性肝防治指南(科普版)M.第一版，上海：上海科学技术出版社.2015:124-127.指南推荐的保肝抗炎药物指南推荐的保肝抗炎药物l 指南建议 1.通常选用1-2种抗炎保肝药，最多不超过3种，以免增加肝脏负担，根据不同病情及病因，脂肪性肝炎患者应用抗炎保肝药的疗程通常要1-2年。2.由于肝组织病理学的改变普遍落后于血液生化学指标的改善，故在生化指标改善后，不能立即停用抗炎保肝药 3.在肥胖、嗜酒等损肝因素持续存在的情况下

21、，治标的保肝药物可能需要长期，甚至终身使用。指南推荐的保肝抗炎药物l 指南建议（酒精性肝炎）Maddrey判别函数32分32-54分其他症状无肝性脑病、住院第一周TBiL下降、Maddrey评分下降合并肝性脑病的重症患者，无糖皮质激素禁忌症合并急性胰腺炎、胃肠道出血、活动性感染、肾功能衰竭等重症患者治疗方法坚持戒酒、纠正营养失衡、甘草酸制剂抗炎保肝（6-12个月以上）抗炎保肝+静滴甲基泼尼松龙（40mg/天）【若治疗1周临床症状、生化指标改善，继续治疗3周，否则停用激素】不宜使用激素，只能使用抗炎保肝+“人工肝”综合治疗获益肝功能指标改善、缩短住院时间严重程度、近期严重程度、近期生存率、以及对

22、生存率、以及对激素治疗的反应激素治疗的反应Maddrey判别函数=凝血酶原时间延长（秒）*4.6+总胆红素（毫克/分升）甘草酸1 Ohtsuki K,Abe Y,Shimoyama Y,et al.Biol Pharm Bull,1998,21(6):574-578.2 Kawada N,Hasegawa I,Sakagami Y,et al.Jin flammation.1989,9(1):29.3 Hao Yuan,Wan-Sheng Ji,Ke-Xiang Wu,et al.World J Gastroenterol,2006,12(28):4578-4581.甘草酸推荐抗炎保肝药：甘草

23、酸抗炎保肝机制图甘草酸制剂能有效阻断炎症级联反应关键酶PLA2甘草酸增加前列环素释放，抑制血栓素、白三烯等炎症介质释放0100200300400500600700800900正常组模型组甘草酸组PGI2TXA2LTB4LTC4(Pg/g)与模型组比较：*P0.01*甘草酸对Galn+FCA慢性肝损伤小鼠模型肝匀浆液PGI2、TXA2、LTB4和LTC4的影响（n=30）茹仁萍,吴锡铭,方红英.甘草酸18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响J.中国药业,2001,10(9):29.推荐抗炎保肝药：甘草酸抗炎保肝机制1甘草酸制剂具有抗氧化、抗自由基的作用010203040506070M

24、DA(nmol/mg pro)GSH(mg/g pro）SOD(U/mg pro)正常组模型组甘草酸制剂组与模型组比较：*P0.05，*P0.01甘草酸制剂对NASH大鼠肝脏匀浆液MDA、GSH和SOD浓度的影响刘梅梅,王 栋,陈晓蓉.甘草酸二铵脂质复合物对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报,2010,45(6):770-773.推荐抗炎保肝药：甘草酸抗炎保肝机制2甘草酸制剂抑制CYP2E1酶活性，从而减轻氧应激程度0.0360.02100.0050.010.0150.020.0250.030.0350.04安慰剂组甘草酸组与安慰剂组比较：*P0.05*甘草酸对体内CYP2E1酶活性

25、的影响安慰剂组甘草酸组单个受试者反应CYP2E1酶活性指标涂江华.甘草酸对CYP450酶的影响及其机制研究.中南大学 博士论文，2010，5推荐抗炎保肝药：甘草酸抗炎保肝机制3甘草酸制剂有效抑制TNF-的活性，减轻TNF-介导的毒性反应Exp Biol Med(Maywood).2007 Feb;232(2):235-45推荐抗炎保肝药：甘草酸抗炎保肝机制4甘草酸制剂抑制HSC活性及ECM合成，从而减轻肝纤维化程度0.247330.1643300.050.10.150.20.250.3对照组甘草酸组Western印记法检测-SMA蛋白、型和型胶原蛋白表达水平*与对照组比较：*P0.01懂 玲,

26、孙剑勇,朱新宇.甘草酸对肝星状细胞增殖、活化及细胞外基质合成的影响J.中国临床医学,2006,13(1):70-71.推荐抗炎保肝药：甘草酸抗炎保肝机制5多烯磷脂酰胆碱对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，最终使肝功能和酶活力由损伤回复正常刘梅等.肝脏.2006,11:43-45.补充丢失磷脂修复细胞完整结构修复细胞膜 推荐抗炎保肝药：多烯磷脂酰胆碱机制1参与提高各类脂代谢酶活性，协同降酯多烯磷脂酰胆碱Gunderman KJ.SZCZECIN.1993:36-37-68.推荐抗炎保肝药：多烯磷脂酰胆碱机制2 胰岛素抵抗脂肪组织FFA和FFAS 脂肪变性CYP2E1诱导表达R

27、OS/RON氧应激氧化负荷脂质过氧化细胞坏死 HSC活化纤维化库普弗细胞激活巨噬细胞激活LPS敏感性促炎因子炎症TNF/Leptin-氧化/VLDL膜结构破坏LPO炎症反应滥用药物缺血再灌营养改变体重急降铁负荷氧应激FFALPS等等EMS二次打击一次打击甘草酸和多烯磷脂酰胆碱对NAFLD的治疗作用天晴甘平：甘草酸和磷脂酰胆碱的完美结合潘 浩,窦爱霞,张燕华,等.甘草酸二铵脂质配位体治疗高脂饮食大鼠非酒精性脂肪性肝病疗效观察J.肝脏,2009,14(5):401-403.基础实验表明 天晴甘平治疗8周后高脂饮食所致NAFLD大鼠 血清ALT、AST、TG、TC、LDL水平显著降低临床实验表明 天

28、晴甘平治疗16周后NAFLD患者症状及B超检查均显著改善42.50%17.50%85.40%39.60%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%症状改善B超改善对照组治疗组与对照组比较：*P0.01*张国强.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效J.医学信息,2008,21(8):1394-1395.88例NAFLD患者治疗16周后症状及B超改善情况改善率（%）马巧玉.-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物胶囊治疗脂肪肝的临床观察J.中华传染病杂志,2009,27(1):55-57.临床试验表明 天晴甘平治疗脂肪肝24周后患者血清ALT、-GGT、TC均较多烯磷脂酰胆碱

29、组大幅下降-1.47-13.81-25.36-85.85-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100ALT-GGT-0.28-1.43-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20TC多烯磷脂酰胆碱组天晴甘平组天晴甘平与多烯磷脂酰胆碱治疗24周后脂肪肝患者血清生化指标下降情况比较肝活检证实：天晴甘平可明显改善NAFLD 肝组织病理损伤天晴甘平治疗24周后脂肪肝患者肝活检病理切片比较马巧玉.-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物胶囊治疗脂肪肝的临床观察J.中华传染病杂志,2009,27(1):55-57.天晴甘平v 甘草酸制剂和多烯磷脂酰胆碱是非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010)、中国脂肪肝防治指南（科普版）推荐的抗炎保肝药物v 天晴甘平是甘草酸二铵与磷脂酰胆碱的完美结合，拥有抗炎、膜修复、调节质代谢的作用v 天晴甘平显著改善脂肪肝患者肝功能，作用全面，疗效持久建 议l 指南建议的需保肝抗炎的几类患者，在条件允许情况下，尽可能选用抗炎保肝药，疗程通常1-2年；l NAFLD患者，应避免同时使用多种保肝药，以免增加肝脏负担，建议选用1-2种抗炎保肝药；l 加强患者健康教育，重视脂肪肝的危害，特别是疾病进展的危害。