医学精品课件：难治性产科APS治疗艺术.修改2.pptx

1、难治性产科抗磷脂综合征的治疗艺术,北医三院风湿免疫科 刘湘源 郑晓娟 刘蕊,北医三院是中国第一例试管婴儿(郑萌珠)诞生地 每日因流产不孕的患者非常多,背 景,2,张丽珠,由于免疫系统对磷脂(细胞膜成分)发生异常自身免疫，产生抗体所引起的一组征候群 主要症状: 动脉或静脉血管栓塞、血小板减少及与妊娠相关的胎儿死亡、早产和自发性流产等,抗磷脂综合征定义,3,4,抗磷脂抗体,内皮细胞,粘附分子表达 组织因子产生增多,血栓形成,与凝血调节蛋白(蛋白C、血浆、凝血素) 相互作用,其他促凝情况如炎症、雌激素等,补体激活,血栓形成前状态,组织因子产生增多,糖蛋白2b-3a表达 血栓素A2产生增多,单核细胞,

2、血小板,Guillermo Ruiz-Irastorza,et al. Lancet,2010,376:1498-1509,抗凝治疗仍为孕期抗磷脂综合征的一线治疗,抗磷脂综合征孕期抗凝推荐英文版,6,J Alijotas-Reig. Lupus,2013, 22, 617,难治性产科抗磷脂综合征定义,难治性产科APS,发生率：20% 治疗意义：帮助成功妊娠,Bramham K, Thomas M, Nelson-Piercy C, et al. First trimester low dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibo

3、dy-related pregnancy loss. Blood, 2011;117:6948-51.,女性，35岁，复发性流产5次，无血栓形成史和血小板降低病史 化验:抗ACL(+),抗2-GPI-1(+),ANA1:80(+), ds-DNA(-),补体和血尿常规正常 以阿司匹林100mg/d+低分子肝素钙(速必凝)6000IU, 皮下注射,每日1-2次治疗无效 怎么办？,难治性产科抗磷脂综合征患者举例,8,可能的治疗新方法,J Alijotas-Reig.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the st

4、ate of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus ,2013, 22, 617,抗凝抗血小板治疗,J Alijotas-Reig.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus ,2013, 22, 617,抗凝抗血小板治疗,Girardi G, et al. Nat Med,2004,10:1

5、222-1226.,分子量 抗Xa/IIa比值 生产国家 普通肝素 0.5-3.5万 1.0 低分子肝素标准 1.5(抗凝更好,半衰期更长,生物利用度更好,副作用更小) 依诺肝素(Enoxaparin) 41704500 4.1(3.35.3) 法国 那曲肝素(nadroparin) 43004470 3.5(2.54.0) 英国 达肝素(dalteparin) 41706400 2.4(1.93.2) 美国 亭扎肝素(tinzaparin) 6100 1.9 丹麦 阿地肝素(ardeparin) 6460 美国 舍扎肝素(certoparin) 2.4 瑞肝素(reviparin,第二代)

6、3.5 德国 贝米肝素(第二代) 西班牙,低分子肝素的分类,12,速必宁=那屈肝素钙,占全球90%,低分子肝素的分子量并非越低越好,依诺肝素,阿地肝素,低分子肝素分子量集中在3000-8000最佳,分子量在3000-8000D间 达肝素:71.5% 依诺肝素:50.2% 那屈肝素:62.8%,高效凝胶渗透色谱法测定不同低分子肝素的分子量分布曲线,Hiroaki KOMATSU, et al. Biol. Pharm. Bull. 1993;16(12):1189-1193,达肝素和亭扎肝素减少出血风险作用较好,0.01,0. 10,1.00,10. 00,100. 00,1,1,2,4,亭扎肝

7、素,瑞威肝素,依诺肝素,达肝素,Lisa R. Dolovich, et al. Arch Intern Med.2000;160:181-188,低分子肝素更好,普通肝素更好,低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较,研究数量,相对风险,达肝素导致的肝素诱发性血小板减少发生率低,HIT：肝素诱导的血小板减少症,Rodger L. Bick, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2005;19:1-51,达肝素：分子量多集中在3000-8000D间，出血风险低，肝素诱发性血小板减少发生率低 亭扎肝素：阻断滋养层细胞凋亡比依诺肝素(enoxaparin)钠好，出血风险

8、低 磺达肝癸钠(X因子选择抑制剂)：可用于难治性APS者 (动物实验能保护内皮受损,结合2GP1),难治性产科抗磷脂综合征选达肝素和亭扎肝素可能更好,17,抗凝抗血小板治疗,常规：许多医师习惯性给固定剂量的低分子肝素 方法：随着孕妇孕程延长和体重增加，低分子肝素用量随之增加。妊娠早期、中期和晚期分别予以70,80,90U/kgw,同时予以小剂量阿司匹林(0.1g/d) 结果： 97%孕妇成功分娩,抗凝抗血小板治疗,治疗时机,不同种低分子肝素,不同剂量的肝素,双联抗血小板-双嘧达莫 (潘生丁,dipyridamole),实验：能调节胎盘组织中抗血管生成因子和血管生成因子间的平衡 临床应用：用于A

9、PS导致的脑血栓形成和灾难性APS 副作用:双联抗血小板未见胎儿畸形 产科难治APS：是一个新选择,可能的治疗新方法,J Alijotas-Reig.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus ,2013, 22, 617,羟氯喹老药新作用,Autoimmunity Reviews ,2013, 12: 7527,可能机制：(1)阻滞抗2GP1抗体结合到滋养层细胞(阻碍抗2

10、GP1抗体介导的人胎盘滋养层细胞系分化和TLR4表达); (2)修复AnxA5的抗凝活性,羟氯喹用于抗磷脂综合征,22,Autoimmunity Reviews ,2013, 12: 7527,AnxA5,较新研究:羟氯喹降低狼疮者抗磷脂抗体和狼疮抗凝物持续阳性风险,23,羟氯喹,可能的治疗新方法,J Alijotas-Reig.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus

11、,2013, 22, 617,APS母亲胎盘床内有大量炎细胞浸润，故激素治疗可能有一定疗效 抑制补体活化途径 降低NK细胞数量,激素强的松最便宜药,26,J.L. Rodrguez Garca， M.A. Khamashta Clinical advances of interest in the diagnosis and treatment of patients with antiphospholipid syndrome. Rev Clin Esp, 2013,213(2):108-13,对照研究 阿司匹林或强的松(40 mg/d)联合低分子肝素两组间活婴率相同(75%),但强的松组早

12、产率增加 与单用阿司匹林对比,强的松(20mg/d)+阿司匹林联用组早产率增加,中大剂量激素引起早产增多,27,Am J Obstet Gynecol,1992;166:1318-23. Am J Obstet Gynecol, 1993,169:1411-7.,小剂量激素效果是否会更好,28,小剂量激素提高活产率,29,方法：18例难治性者予阿司匹林+低分子肝素外,从怀孕到孕14周予强的松10mg/d 结果：活产率从4%(4/97)升到60%(14/23) 机制：能上调HLA-C、HLA-E 和 HLA-G表达,减轻母体和胎儿间的炎症反应,可能的治疗新方法,31,结论：与单用丙球组(39.5

13、%,15/38)相比,低分子肝素+阿司匹林组(72.5%,29/40)的活产率明显增高,丙球-最昂贵的药,部分文献报道：疗效差,免疫球蛋白 vs 低分子肝素+小剂量阿司匹林,32,结论:与单用丙球组(57%)相比,(低分子肝素+阿司匹林)组的活产率(84%)明显增高,33,结论：与低分子肝素+阿司匹林+安慰剂组(9例)相比, 低分子肝素+阿司匹林+丙球组(7例) 组活产率、孕周、出生体重和并发症无太大区别,(低分子肝素+阿司匹林)组与(低分子肝素+阿司匹林+丙球)比较,34,结论：与(阿司匹林+激素)组相比,(丙球+阿司匹林+激素)组的产科结局改善,婴儿出生平均体重高,妊娠高血压(5%对14%

14、)和糖尿病(5%对14%)发生率降低,也有文献报道：疗效好,丙 球,也有文献报道(丙球+ASA+激素)治疗组较( ASA+激素)治疗组产科结局改善,部分文献报道单用丙球组较联合应用ASA+低分子肝素组相比产科结局差,结论尚不统一,J Alijotas-Reig.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus ,2013, 22, 617,多种药物联合治疗情况？,36,一旦发现妊

15、娠开始用药(一般5周) 强的松：5mg tid 阿司匹林：50mg Qd 低分子肝素: 5000 IU Qd IVIG: 10g/d, 连用5天,1个月后重复,根据病情重复2-3次,(强的松+阿司匹林+LMWH+IVIG)联合治疗？,37,强的松+阿司匹林,强的松+阿司匹林+LMWH+IVIG,VS,Xiao J, Xiong J, Zhu F, et al. Effect of prednisone, aspirin, low molecular weight heparin and intravenous immunoglobulin on outcome of pregnancy in

16、women with antiphospholipid syndrome. Exp Ther Med, 2013,5(1):287-291,联合治疗组与常规组的一般情况相似,38,联合组,n=42(%),常规组n=87(%),此前妊娠次数,此前活产数,流产次数,年龄,参数,Xiao J, Xiong J, Zhu F, et al. Effect of prednisone, aspirin, low molecular weight heparin and intravenous immunoglobulin on outcome of pregnancy in women with ant

17、iphospholipid syndrome. Exp Ther Med, 2013,5(1):287-291,联合治疗组的活产率明显增高,39,活产,胎儿丢失,流产,胎儿死亡,死产,常规治疗组,联合治疗组,总例数,P值,参 数,Xiao J, Xiong J, Zhu F, et al. Effect of prednisone, aspirin, low molecular weight heparin and intravenous immunoglobulin on outcome of pregnancy in women with antiphospholipid syndrome

18、. Exp Ther Med, 2013,5(1):287-291,40,总并发症,早产,先兆子痫,胎儿生长受限,胎膜早破,妊娠糖尿病,分娩时周数,早产儿,平均体重,联合组,n=41(%),常规组n=73(%),P值,联合治疗组的产科总并发症明显降低,联合组,n=41(%),常规组 n=87(%),P值,总例数 n=129(%),参 数,参 数,联合治疗组的出生体重明显增高,Xiao J, Xiong J, Zhu F, et al. Effect of prednisone, aspirin, low molecular weight heparin and intravenous immu

19、noglobulin on outcome of pregnancy in women with antiphospholipid syndrome. Exp Ther Med, 2013,5(1):287-291,可能的治疗新方法,42,与抗磷脂抗体相关的致病机制,与血栓相关机制 抑制蛋白C活性（获得性蛋白C耐受） 抑制蛋白S协因子活性/抑制抗凝血酶III活性 单核细胞和内皮细胞上的组织因子上调 组织因子抑制剂受抑/组织纤溶酶原激活物受抑制 内皮细胞前列环素合成降低 Von Willebrant合成增高 诱导血小板激活和聚集 Annexin A5 抵抗 抑制2糖蛋白I活性 血栓调节素水平降低

20、 微粒形成和转运增多 促炎细胞因子合成,非血栓性损害机制(滋养层损害） 滋养层浸入受损 滋养层凋亡增高及-hCG水平降低 TNF、IL-6和IL-1增高，IL-3水平降低 原位补体典型和替代途径激活 Fc和C4依赖性蛋白增高 原位过敏毒素产生,主要是C3a/C5a诱导性中性粒/单核细胞激活 及组 织因子过表达 外周C3和C4补体蛋白水平降低 高浓度炎细胞,尤其是巨噬细胞、中性粒细胞和可能的蜕膜 NK细胞,Autoimmunity Review, 2013, 12:752-757,生物制剂,TNF-在APS发病机制中起到一定作用 阿达木单抗和依那西普在治疗反复流产和试管婴儿失败者中取得了很好疗效

21、 目前尚缺乏在产科APS患者用生物制剂的临床经验 也有用抗TNF治疗诱发APS的个案报道,J Alijotas-Reig.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus,2013, 22, 617,44,羟氯喹,氟伐他汀,B细胞治疗,利妥昔单抗,贝利木单抗/BAFF阻断剂,补体抑制剂,依库珠单抗(eculizumab),去纤苷(Defibrotide ),抗血小板制剂,地拉卓(

22、Dilazep),阿昔单抗（Abciximab）,协同刺激抑制剂,阿巴西普(CTLA4-Ig),细胞内通路抑制剂,SB203580,MG132或SN50,细胞表面受体,抗细胞因子治疗,抗TNF,抗磷脂综合征的免疫调节治疗新药,治疗药物,分子靶位,研究资料,疗 效,参考文献,Autoimmunity Review, 2013, 12:752-757,己酮可可碱(pentoxifylline),45,临床应用： 主要用于缺血性脑血管病后脑循环改善，同时可用于周围血管病 作用机制： 非特异性外周血管扩张剂,降低大脑血管阻力,促进大脑氧和葡萄糖 代谢,降低血粘度,增加毛细血管流量 产科应用： 对于激素

23、替代治疗反应差的卵巢早衰妇女，能增加妊娠成功机率,结论：己酮可可碱有可能应用于产科APS,Bick RL. Clin Appl Thromb Hemost2001; 7: 241258. Letur-Konirsch H, Delanian S. Fertil Steril2003; 79: 439441.,维生素D,Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y.Ann Rheum Dis 2007; 66: 11371142.,维生素D,47,Agmon-Levin N, Blank M, Zandman-Goddard G,et al. Ann Rheum Dis,201

24、1; 70:145150.,维生素D,安全性:孕妇治疗安全* 有效性:均能有效降抗磷脂抗体量，避免血栓及防止aPL干扰滋养层植入和胎盘形成 局限性:研究来自日本和意大利,散在病例回顾性研究,缺大样本RCT研究,血浆置换和免疫吸附,*Bosch TTher Apher Dial 2005. *Agnese Bontadl,et,al. Journal of Clinical Apheresis.2012,妊娠并APS者经多次血浆置换后抗心磷脂抗体明显降低*,第五步： + TNFi,难治性产科APS可能的治疗策略总结,J Alijotas-Reig.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus,2013, 22, 617,个人微信号:liuxiangyuan2014,