溃疡性结肠炎(徐昌青).pptx

1、中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组,炎症性肠病诊断与治疗的共识 （2012 年广州） 徐昌青 山东省千佛山医院 消化内科,临床诊断,UC 缺乏诊断的“金标准” 结合临床表现、内镜和病理组织学进行综合分析 在排除感染性和非感染性结肠炎的基础上作出诊断,临床表现,肠道表现： 持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状,病程多在4-6 周以上； 肠外表现：皮肤黏膜、关节、眼、肝、胆。,结肠镜检查,黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、充血、水肿、质脆、自发或接触出血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙、呈细颗粒状； 病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡； 可见结肠袋变浅、变钝或消失

2、以及假息肉和桥黏膜等。 内镜下黏膜染色技术-识别黏膜病变 放大内镜技术-观察黏膜微细结构,黏膜活检组织学,活动期 固有层内弥漫性急、慢性炎细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞等，尤其是上皮细胞间中性粒细胞浸润及隐窝炎，乃至隐窝脓肿； 隐窝结构的改变，隐窝大小、形态不规则，排列紊乱，杯状细胞减少等； 可见黏膜表面糜烂，浅溃疡形成和肉芽组织增生。,黏膜活检组织学,缓解期 黏膜糜烂或溃疡愈合； 固有膜内中性粒细胞浸润减少或者消失，慢性炎性细胞浸润减少； 隐窝结构改变可加重，如隐窝减少、萎缩，可见潘氏细胞化生。,其它检查,钡剂灌肠检查： 黏膜粗乱和(或)颗粒样改变； 肠管边缘呈锯齿状

3、或毛刺样，肠壁有多发性小充盈缺损； 肠管短缩，袋囊消失，呈铅管样； 另：结肠镜检查遇肠腔狭窄镜端无法通过时，要高度注意癌变，必要时可行CT或MRI结肠显像。,疾病评估,病变范围：,疾病评估,严重程度：,疾病评估,肠外表现：皮肤黏膜表现（口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病）、关节损害（如外周关节炎、脊柱关节炎等）、眼部病变（如虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等）、肝胆疾病（脂肪肝、原发性硬化性胆管炎、胆石症等）、血栓栓塞性疾病等。 并发症：中毒性巨结肠、肠穿孔、下消化道大出血、肠道梗阻（完全或不完全）、上皮内瘤变和癌变。,鉴别诊断,急性感染性肠炎、阿米巴肠病、肠道血吸虫病； 其他：肠结核、真菌性肠炎、抗

4、生素相关性肠炎、缺血性结肠炎、放射性肠炎、嗜酸粒细胞性肠炎、过敏性紫癜、胶原性结肠炎、白塞病、结肠息肉病、结肠憩室炎以及HIV感染合并的结肠病变； UC 合并艰难梭菌或巨细胞病毒感染； 与CD鉴别：,治 疗,治疗原则： 诱导并维持临床缓解及黏膜愈合 防治并发症 改善患者生存质量,治 疗 1.,活动期的治疗： A.对病情进行全面评估 B.制定治疗方案-病情严重程度和病变累及范围 C.调整治疗方案-根据对治疗的反应及对药物的耐受,治 疗 2.,1.轻度UC：氨基水杨酸制剂、 激素 2.中度UC：氨基水杨酸制剂、激素、硫嘌呤类药物、英夫利昔单抗（？） 注：对病变局限在直肠或直肠乙状结肠的远段结肠炎的

5、治疗，强调局部用药的重要性（病变局限在直肠用栓剂、局限在直肠乙状结肠用灌肠剂），口服与局部用药联合应用疗效最佳,治 疗 3.,3.重度UC 一般治疗：补液、防治水电解质酸碱平衡紊乱、输注红细胞、胃肠外营养；大便培养：排除肠道细菌感染；慎用止泻剂、抗胆碱能药物、阿片制剂、NSAIDs 等以避免诱发结肠扩张；对中毒症状明显者可考虑静脉用广谱抗菌药物 静脉用激素：排除感染性腹泻，短期冲击治疗,治 疗 4.,需要转换治疗方案的判断： 静脉用冲击量激素治疗约5 -7天仍然无效或欠佳的患者，应转换治疗方案 所谓“无效”，除了观察排便频率和血便量外，还要参考全身状况、腹部体检及血清炎性反应指标进行判断,治

6、疗 5.,转换治疗方案的选择： 一、转换药物的 “拯救”治疗，依然无效者手术治疗； 二、立即手术治疗 环孢素（CsA）：有效者待症状缓解改为口服（不应超过6 个月），逐渐过渡到硫嘌呤类药物维持治疗；57 天无效者要及时转手术治疗 IFX 立即手术治疗：密切沟通，权衡利弊。对中毒性巨结肠者一般宜早期手术,缓解期的维持治疗 6.,需要维持治疗的对象： 除轻度初发病例外，均应接受维持治疗 维持治疗的疗程： 氨基水杨酸制剂维持治疗的疗程为35 年或更长。对硫嘌呤类药物及IFX 维持治疗的疗程未有共识， 视患者具体情况而定，但是一定要先停硫嘌呤类药物及IFX ，后停激素。,缓解期的维持治疗 7.,维持治

7、疗药物： 激素不能作为维持治疗药物（？） 氨基水杨酸制剂 硫嘌呤类药物 IFX：以IFX 诱导缓解后继续IFX 维持 其他： 肠道益生菌、中药治疗（？）,外科手术治疗 8.,绝对指征： 大出血、穿孔、癌变、完全梗阻以及高度疑为癌变 相对指征： 积极内科治疗无效的重度UC， 合并中毒性巨结肠内科治疗无效者宜更早行外科干预； 内科治疗疗效不佳和（或）药物不良反应已严重影响生存质量者，可考虑外科手术。,疗效评定 1.,临床疗效评定： 缓解：临床症状消失, 结肠镜复查见黏膜大致正常或无活动性炎性反应； 有效： 临床症状基本消失，结肠镜复查见黏膜轻度炎性反应； 无效：临床症状、结肠镜复查均无改善。,疗效

8、评定 2.,改良的Mayo 评分：,疗效评定 3.,与激素治疗相关的特定疗效评价 激素无效：经泼尼松或相当于泼尼松0.75 mg/（kgd）治疗超过4 周，疾病仍处于活动期； 激素依赖：虽能保持疾病缓解，但激素治疗3 个月后，泼尼松仍不能减量至10 mg/d；在停用激素3 个月内复发。,脐血干细胞移植在难治性溃疡性结肠炎临床应用研究,山东省千佛山医院 主任医师 山东大学 医学院 教 授,徐昌青,难治性溃疡性结肠炎概念,不同地域、不同版本，概念不尽相同。 名称：难治性溃疡性结肠炎、顽固性溃疡性结肠炎、激素依赖性溃疡性结肠炎等。 一般认为：正规治疗36个月，疗效不明显或反复发作，临床表现仍在中度以

9、上，或虽有效果，但呈高度的激素依赖、再次使用激素无效等。,难治性UC与干细胞,UC的治疗过程始终伴随着一对孪生问题：如何控制溃疡炎症与促进溃疡愈合。 2009年5月，一例AIH、肝硬化并UC(轻度)的病人，在进行脐血干细胞肝脏移植后，术后发现不仅肝功能明显好转，UC症状也有了显著改善。,干细胞的概念,干细胞是不均一的细胞群体，缺乏直接的形态学特征干细胞是能够长期存活，具有不断的自我繁殖能力和多向分化潜能，几乎存在于所有组织中的原始细胞,其表面无血型分子、无MHC分子。按其来源分类 胚胎干细胞(embryonic stem cell)； 成体干细胞(somatic stem cell)； 诱导多

10、能干细胞 ips(Induced pluripotent stem cells),干细胞的特点（1）,干细胞长期存活不断地自我繁殖的特性： 干细胞不论在体内还是体外培养都能表现为长期存活，不断地自我繁殖。只有长期存活，才能用于临床治疗。,干细胞的特点（2）,可塑性： 成体干细胞，可以跨系跨胚层分化为所有的组织细胞类型的特性，称为可塑性。这是成体干细胞能够治疗各种细胞损伤性疾病的理论基础。,干细胞的特点（3）,化学趋向性： 在病理情况下，成体干细胞向病理部位迁移，成为病理部位的前体细胞，并分化为终末成熟细胞。不仅可以利用干细胞来修复组织的损伤，而且可以把它作为多种疾病细胞替代治疗和基因治疗的理想

11、载体。,骨髓、脐带血、外周血的比较,CFV-GM粒单系集落生成细胞 CSF集落刺激因子,骨髓? 脐血？,从人骨髓中获取成体干细胞属于有创操作，其分化潜能随着年龄的增长而下降。 研究证明脐血中的确存在成体干细胞(MSCs) ，特性也与BM-MSCs相似。 MSCs还具有低免疫原性的特点，并较少受到伦理学的限制。,干细胞分离注意事项：,全部分离操作必须在万级洁净实验室、千级工作面、局部百级超净工作台内完成，以保证整个分离过程的无菌操作；必须保证在操作过程中使用的其他容器及所有接触脐血的物品无菌!,干细胞分离注意事项：,由从事细胞分离的专业人员按试剂盒说明书要求操作分离干细胞，储存在专用试管中，在2

12、-8容器内，留取少许做细胞计数、CD系统检测、细菌培养、内毒素检测。,干细胞分离常用方法,密度梯度离心法:将脐血滴加在Ficoll-Hypaque或Percoll分离液表面进行密度梯度离心，分离出脐血中的MSCs 。 贴壁筛选法:利用MSCs容易在塑料材料上贴壁生长的特性，将其与造血系统细胞及淋巴细胞分离; 流式细胞仪分选法:利用MSCs大小或细胞表面的特殊标志，采用流式细胞仪对其进行分选; 免疫磁珠分离法:利用表面覆盖有特异性抗体的磁珠与MSCs结合，再用永久磁铁吸引出MSCs 。,干细胞分离原理：,主要是利用改变细胞膜电位（离子浓度）产生的血沉现象，采取负收集混合法分离并收集细胞。,干细胞

13、来源：,采集胎盘脐血，脐血要求：健康足月产妇，新生儿体重大于3公斤，留脐血60-100ml存放脐血袋内，放置2-8保存（12小时）。,干细胞的检测：,干细胞终制品有核细胞存活率必须大于96%，有核细胞收集率大于85%（我院有核细胞收集计数大于 2.0108 ）。,干细胞移植术的临床应用观察,病例的选择与分组 手术过程 疗效观察,入组病例选择,选择2009年12月到2013年12月在我科住院治疗的难治性溃疡性结肠炎患者147例(年龄大于18岁，病史一年以上，正规治疗半年以上无效、效差)，均符合济南会议UC诊断标准。并经医院学术委员会、伦理委员会批准、备案。患者入院后行常规化验、肠镜及病理学检查。

14、,病例分组情况,两组患者在性别、年龄及病情严重程度等均具有可比性，统计学无差异。,术前相关准备,两组患者入院后完善相关检查、明确诊断，并给予常规药物治疗；术前行肠镜及病理学检查。 经与患者及其家属沟通，征得知情同意的情况下，治疗组采用脐血干细胞移植治疗，对照组常规治疗。,介入治疗过程,在介入治疗室内，病人首先进行肠系膜下动脉造影记录、摄像，后注入干细胞（慢速，2ml/min）；少数病人采用经髂内动脉到直肠中、下动脉注入。 术后股动脉穿刺点压迫止血24小时。,肠系膜下动脉造影,正常人 UC患者 由此可见：UC患者血管末端明显增粗、增多、扭曲、紊乱，直肠有多处造影湖，,术后处理：,术后常规监护、治

15、疗，特别用药：生长激素4u皮下14天；继续常规治疗。,我院已治疗患者疗效观察,目前工作情况： 干细胞移植术后2-3周出院，分别于术后4周、12周及24周复查肠镜及病理学检查，并对其疾病活动指数进行记录分析。,一.术后病情观察：,术后1-2周内，患者均未出现干细胞治疗相关的明显不适，未出现新的不良反应，同时，病人精神状态、体力、食欲明显好转。,二.短期疗效（14周）：,治疗组患者在行干细胞移植1周内，患者症状显著改善，大便次数显著减少，腹痛明显缓解，便血减轻。患者行干细胞移植后4周来院复查，症状基本消失，无阳性体征。,三. UC进行量化积分评价表：,脐血干细胞治疗UC的临床表现计分对比：,与术前

16、比较：* P 0.05 * P 0.01 与对照组比较：# P 0.05 # P 0.01,四.Sutherland疾病活动指数评分 ：,溃疡性结肠炎疾病活动指数评分的变化：,与术前相比：* P0.05 t=-36.77； * P0.01 t=-32.72； * P0.01t=-37.74； 与对照组相比：# P0.05 t=-3.33； # P0.01 t=-2.19； # P0.01t=-2.67；,五.其他项目,1.治疗组平均住院天数（28.174.51天）较对照组（26.913.36天），无明显差别。 2.患者住院满意度显著提高！ 3.患者个人生活质量提高！ 4.患者家庭和谐度、幸福指

17、数提高！,结肠镜检查及病理检查（治疗4、12、24周时）,治疗组： 除靠近肛门处有轻度炎症外，其余结直肠部位（尤其是原病变显著的直肠、乙状结肠）炎症基本消失，血管纹理清晰，较少出现炎性息肉； 病理检查：未见明显炎症细胞浸润、隐窝脓肿或上皮破坏。,对照组： 大多数患者有复发倾向，肠道粘膜出现出血、糜烂、溃疡、炎性息肉，严重者可出现肠道狭窄，少数处于病情缓解期的患者肠道内仍有颗粒样改变； 病理检查：多数患者有慢性或急性炎症细胞浸润、隐窝脓肿形成或肠上皮细胞的破坏。,术前与术后肠镜检查对比,病例一,术前肠镜示: 多发炎性息肉、粘膜充血、糜烂及溃疡形成,直 肠,乙状结肠,直 肠,乙状结肠,术后4周肠镜

18、示：肠粘膜充血、水肿，溃疡、较大息肉消失,术后12周肠镜示：粘膜基本正常，血管纹理清晰,直 肠,乙状结肠,术后24周：结肠各段粘膜正常，血管纹理清晰,病 例 二,术前：多发炎性息肉、粘膜充血、糜烂及溃疡形成,术后4周：炎症、糜烂、溃疡基本消失，息肉较前减少,术后28周：炎症、糜烂、溃疡消失，息肉较前明显减少,术后19月：粘膜糜烂、溃疡消失，少量息肉，轻度炎症,术前与术后病理检查对比,术前：隐窝脓肿形成,（10X10倍） （40X10倍）,术后4周：慢性炎性细胞浸润,（10X10倍） （40X10倍）,术后12周：正常,（10X10倍） （40X10倍）,术后24周：正常,（10X10倍） （4

19、0X10倍）,术后治疗情况,患者行脐血干细胞移植后，目前尚未发现任何不良反应，病人服用少量激素及氨基水杨酸药物维持；对照组仍要服用较大量激素及氨基水杨酸药物，依从性较差，病情易反复。,干细胞治疗溃疡性结肠炎的机制,脐血干细胞在移植受体的迁移和定置 脐血干细胞具有多向分化的潜能，可直接分化成肠粘膜上皮细胞 参与肠道免疫调节 成体干细胞可以促进肠道损伤部位微环境的重建,脐血干细胞在移植受体的迁移和定置,近年来研究，成体干细胞有向心、肝、肾、皮肤等损伤组织迁移并修复病变组织的特性，其定向迁移考虑与细胞生长因子、Wnt信号通路、基质金属蛋白酶家族(MMPs)等有关。,脐血干细胞具有多向分化的潜能，可直

20、接 分化成肠粘膜上皮细胞,实验证实：将DAPI标记的胎儿骨髓成体干细胞种植到肠结缔组织块表面培养12天后，可发现组织块表面生长的标记细胞有细胞角质蛋白（CK）和CK20的表达，CK是上皮细胞共同的标志，而CK20则是肠粘膜上皮细胞的标志之一。,脐血干细胞具有多向分化的潜能，可直接 分化成肠粘膜上皮细胞,韩钦等人发现：在肠道放射性损伤小鼠模型中，经尾静脉注射的骨髓成体干细胞可以归巢到损伤肠道部位，多分布于肠道粘膜上皮，并分化为潘氏细胞和少量杯状细胞，参与肠道上皮细胞的损伤修复。,干细胞参与肠道免疫调节,成体干细胞比较天然且无免疫原性，可以逃避机体的免疫反应 ; 成体干细胞具有抑制初起和记忆性T细

21、胞的作用 ; 据研究，成体干细胞对B细胞、NK细胞、树突状细胞等均有免疫调节作用 。,干细胞促进肠道损伤部位微环境的重建,肠上皮下肌成纤维细胞（ISEMFs）产生多种细胞因子，构成肠道干细胞的微环境，从而使肠道干细胞发挥其特定的功能。 成体干细胞可能分化为ISEMFs ，通过改善肠道干细胞微环境,促进上皮修复和新生血管形成。 成体干细胞在一定条件下可以分化成血管内皮样细胞。,干细胞移植术与常规治疗的比较,控制急性中、重度炎症效果较好; 息肉发生率降低; 与激素及免疫抑制剂相比，副作用小，安全性高 。到目前观察，未出现不良反应; 缓解期持续时间较长，依从性好 。,目前尚存在的问题（一）,脐血干细

22、胞移植术作为一种溃疡性结肠炎的新型治疗措施，工作开展时间不久，病例数量少，随访时间短，三年以上远期疗效如何，还有待于进一步随访。除此之外，仍存在一些问题需要我们去解决，如选择患者的指征、常规药物剂量、干细胞治疗的最佳时机及干细胞在机体内发挥作用的具体机制等。,目前尚存在的问题（二）,1.全部病人的有效率大约在80%左右，仍有近20%的病人疗效欠佳。原因？对策？ 2.糖皮质激素、免疫抑制剂如何配合？ 3.确有难以治疗的病人，在连续三次干细胞移植后仍要服用较大激素量（甲强龙每日20mg）。 有严重并发症的病人是否适合做干细胞？,医院新落成的八万平米的内科综合楼,徐昌青联系方式 网址： xcqys 手机号码： 13791120628,