医科大学精品课件：3 拟胆碱药.ppt

1、第三章 外周神经系统药物,Peripheral Nervous System Drugs,外周神经,第三章 外周神经系统药物,局部麻醉药 local anesthetics,组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,抗胆碱药 anticholinergic drugs,拟胆碱药 cholinergic drugs,神经系统,中枢神经,外周神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传入神经：局部麻醉药,传出神经：传出神经系统药,概 述,传出神经,运动神经骨骼

2、肌,植物神经心肌、血管平滑肌、腺体,传出神经系统递质,去甲肾上腺素(NA),乙酰胆碱(Ach),递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,第一节 拟胆碱药,Cholinergic Drugs,乙酰胆碱的作用,（Acetylcholine，ACh） 化学递质 躯体神经 交感神经 节前神经元 全部 副交感神经,乙酰胆碱的生物合成,在突触前神经细胞内,乙酰胆碱的失活,被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活,胆碱受体的作用机理,神经冲动使乙酰胆碱释放，并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。,胆

3、碱能神经系统用药,拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶,胆碱受体的类型,毒蕈碱（Muscarine） （M-胆碱受体） 尼古丁（烟碱，Nicotine） （N-胆碱受体）,本节主要授课内容,1、氯贝胆碱 2、溴新斯的明,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M-和N-受体 产生M样作用及N样作用,氯贝胆碱,Bethanechol Chloride,结构与命名,（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,发现,先导物乙酰胆碱,Bethanechol,乙酰胆碱无临床实用价值,十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解 在 胃部 酸水解 在 血液 化学或胆碱酯酶水

4、解,对乙酰胆碱结构进行改造,目标 性质较稳定 较高选择性 Bethanechol是成功实例,乙酰胆碱分子三个部分,季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol 三个结构部分的最佳组合,“五原子规则”,活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （HCCOCCN）,乙酰氧基部分,活性下降 为丙酰或丁酰基等取代 抗胆碱作用 当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后,乙酰氧基部分,增加稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素,氨甲酰基的作用,不易被化学和酶促水解 由于氮上孤电子对的参与 羰基碳的亲电性较乙酰

5、基为低,拟胆碱药物的构效关系,氯贝胆碱作用,M胆碱受体激动剂 对 胃肠道和膀胱平滑肌 的选择性较高 对 心血管系统 几无影响 作用较乙酰胆碱 长 不易被胆碱酯酶水解,用途,胃肠道或膀胱功能异常 手术后 腹气胀 尿潴留 其他原因,研究热点,治疗阿尔茨海默病 （Alzheimers disease，AD） 和其它认知障碍疾病的药物 选择性中枢拟胆碱药较有前途,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆,溴新斯的明,Neostigmine Bromide,结构与命名,溴化-N,N,N-三甲基-3-（二

6、甲氨基）甲酰氧基 苯铵,结构特点,发展,对毒扁豆碱的结构简化,吸收与代谢,口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出 两个代谢物,乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶结合示意图,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,酶的复能,AChE处于酰化态无活性 复能 乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸 开发抗胆碱酯酶药具重要意义,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药,不可逆 胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡

7、 多用作杀虫剂和战争毒剂,溴新斯的明作用特点,AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶 由于氮上孤电子对，复能需要几分钟 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。 导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用,新型抗胆碱酯酶药,可逆性AChE抑制剂 在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状,主要内容,重点药物 氯贝胆碱 溴新斯的明 胆碱酯酶抑制剂 复能、可逆和非可逆 抗老年痴呆药,第二节 抗胆碱药,AnticholinergicDrugs,胆碱受体拮抗剂,作用 阻断乙酰胆碱与 胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过 度兴奋造成的病

8、理状态,M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）治疗消化性溃疡 散大瞳孔 散瞳 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等内脏绞痛等（平滑肌痉挛） ,神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 降低血压 治疗重症高血压见 “心血管系统药物” ,神经肌肉阻断剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药,M胆碱受体拮抗剂分类,1, 生物碱类 硫酸阿托品 2, 合成类 溴丙胺太林,硫酸阿托品,Atropin

9、e Sulphate,历史,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年分离 1880年阐明结构,结构和命名,（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐水合物,结构特点,莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体,莨菪烷（ Tropane ）,莨菪烷 3位羟基为莨菪醇（托品）（endo) 3位羟基为伪莨菪醇(exo) 手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性,莨菪酸,莨菪酸（托品酸，Tropi

10、c acid） -羟甲基苯乙酸 天然的（-）-莨菪酸为S-构型,莨菪碱,（-）-莨菪碱（天仙子胺） 即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯,外消旋体,Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱,Atropine 来源,经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,理化性质,1, 碱性 2, 水解性 3, 鉴别反应,Atropine 碱性,Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) 9.8 在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应,Atropine

11、水解性,碱性时易水解 成莨菪醇和消旋莨菪酸 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.54.0 最稳定,鉴别反应,1，Vitali反应 2，重铬酸钾氧化 3，生物碱显色剂,Vitali 反应,莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 称Vitali反应,作用,临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 由于药理作用广泛,Atropine 早年的结构改造,atropine问题 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,Atropine

12、的结构改造产物,Atropine 类似物,氢溴酸东莨菪碱 甲溴东莨菪碱,Atropine 类似物,氢溴酸山莨菪碱 氢溴酸樟柳碱,合成 胆碱受体拮抗剂 M,溴丙胺太林 PropanthelineBromide 普鲁本辛（Probanthine）,作用,较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性,发现,从Atropine结构改造中发展,Atropine 的缺点,药理作用广泛，常引起多种不良反应 对Atropine结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的合成抗胆碱药,M受体拮抗剂与激动剂的比较,通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合 分子中其它部分与受

13、体的附加结合 产生拮抗剂与激动剂的区别,非酯键的抗胆碱药,属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹,构效关系,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗胃肠道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,N胆碱受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂 （心血管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂 （肌松药）,神经肌肉阻断剂,去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与

14、N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,合成N2胆碱受体拮抗剂,四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,右旋氯筒箭毒碱,d-TubocurarineChloride,作用特点,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,苯磺阿曲库铵Atracurium Besilate,泮库溴铵,作用特点,雄甾烷衍生物, 但

15、无雄激素样作用 无神经节阻滞作用，不促进组胺释放 治疗剂量，对心血管系统影响较小 较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等,结构特点,分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,第三节 拟肾上腺素药,Adrenergic Drugs,学习要求,1、掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构效关系。 2、掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化学名、结构、理化性质、体内代谢及用途。 3、熟悉去甲肾上腺素、多巴胺的结构和用途。,肾上腺素能神经系统药物,包括 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 主要作用于肾上腺素受体 或合并其他作用,肾上腺图,拟肾上腺素药分类,直接

16、作用药 混合作用药 间接作用药,是否与受体 发生作用,拟肾上腺素药,通过兴奋交感神经发挥作用的药物 (拟交感神经药) 拟交感胺 儿茶酚胺,间接作用药,药物不与肾上腺素受体结合发挥作用 能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围去甲肾上腺素浓度,肾上腺素受体激动剂的用途,主要学习药物,肾上腺素 盐酸麻黄碱 沙丁胺醇,肾上腺素,Adrenaline 副肾碱,结构与命名,（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,结构特点,*,邻苯二酚,苯乙胺,光学活性,去甲肾上腺素,（Norepinephrine，NE） 交感神经节后神经元的化学递质 在突触前神经细胞内生物合成,肾上腺素的生物合

17、成,理化性质,1, 还原性 2, 酸碱性 3, 消旋化,还原性,空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质 日光、热及微量金属离子能加速氧化 成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体 邻苯二酚,还原性,水溶液露置空气及日光中，会氧化变色 加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 储藏时应避光并避免与空气接触,酸碱性,pKa（HB+) 10.6 pK（HA) 8.9,消旋化,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与pH有关 -在pH4以下，速度较快 -水溶液应注意控制pH 消旋后活性降低 药典控制旋光度,*,构效关系,天然或合成药物均 以R构型为活性体,-苯乙胺的结构骨架 碳链增长或缩短均使作用降低,光

18、学活性体,R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体约强12倍 消旋体的活性只有左旋体的一半,光学异构体与受体结合,相似的拟肾上腺素药物,去甲肾上腺素 去氧肾上腺素,间羟胺 甲氧明,结构改造,结构改造在X、R1、R2、R3处进行,结构改造的目标,激动-受体为主 使血管收缩，血压升高 用于治疗休克和低血压,生物前体多巴胺,广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏1受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,生物前体,在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药称生物前体前药，简称生物前体,盐酸麻黄碱,Ephedrine Hydrochlorid

19、e 麻黄素,结构与命名,（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,结构特点,与肾上腺素类药物相比,苯环上无酚羟基,-碳甲基,光学异构体,二个手性中心，四个异构体 （-）Ephedrine （）Ephedrine （-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine） （）Pseudoephedrine 均具肾上腺素作用，但强度不同,来源,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法 从麻黄中分离提取,鉴别反应, -氨基-羟基化合物的特征反应 高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺 苯甲醛具特臭 甲胺 可使 红石蕊试纸 变蓝,临床作用,用于 支气管哮喘

20、过敏性反应 低血压 及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、 焦虑、失眠、心悸等反应,构效关系,麻黄素的特殊管理,沙丁胺醇,阿布叔醇 Salbutamol,N-取代基作用的解释,在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而受体结合部位没有这样的口袋 取代基增大有助于 和受体的疏水键合， 使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,作用特点,选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7,构效关系,其他b2-受体激动剂,吡布特罗

21、pirbuterol,特布他林 terbutaline,克仑特罗 clenbuterol,福莫特罗 formoterol,主要学习内容,1，重点药物 肾上腺素 盐酸麻黄碱 沙丁胺醇 2，拟肾上腺素药物的构效关系 3，拟肾上腺素药物的理化性质,第四节 组胺H1 受体拮抗剂,Histamine H1Receptor Antagonist,组胺的结构,4（5）-（2-氨乙基）咪唑 N1=N，N3=N，侧链N=N,Histamine 的生理作用,重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程,组胺受体,H1、H2和H3受体,组胺 H1受体 作用的效应,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌

22、收缩 严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起毛细血管舒张 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 参与变态反应,组胺 H2和H3受体 作用的效应,H2受体 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成密切相关 H3受体 已在中枢神经和一些外周组织中发现作用尚不明确,抗组胺药物分类,抗组胺药的历史,1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断,H1受体拮抗剂的发展,第一代H1受体拮抗剂 非镇静性抗组胺药,第一代H1 受体拮抗剂,易于通过血脑屏障进入中枢 脂溶性较高 产生中枢抑制和镇静的副作用 选择性不够强 呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色

23、胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用,非镇静性抗组胺药,难以通过血脑屏障进入中枢 引入亲水性基团 克服镇静作用 对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用 Clemastine和Loratadine,H1受体拮抗剂的分类(按化学结构）,1、乙二胺类H1受体拮抗剂,抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,2、氨基醚类H1受体拮抗剂,。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的 中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、 头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的 发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，

24、其S构型体的活性通常高于R构型体。,氨基醚类H1受体拮抗剂,氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,3、丙胺类H1受体拮抗剂,与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,马来酸氯苯那敏,Chlorphenamine Maleate 氯苯吡胺 扑尔敏,结构特点,丙胺类,光学活性,S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小 R-构型（左旋）为消旋体的1/90 扑尔敏为消旋,合成,代谢,吸收迅速而完全 排泄缓慢 作用持久 极

25、性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 及未知的,作用,作用较强，用量少，副作用小 适用于小儿 用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病,副作用,嗜睡 口渴 多尿 等,丙烯类似药物,E型体的活性 Z型体,4、三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。,X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定,氯雷他定 Loratadine,为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有

26、抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,氯雷他定 Loratadine,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。,5、哌嗪类 H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。,盐酸西替利嗪,结构和化学名,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,结构特点,哌

27、嗪类抗组胺药 一氮原子上带二苯甲基 有时苯环对位有氯取代 另一氮原子上取代基的变换较多,来源,安定药羟嗪的主要代谢产物 氧化,合成,作用特点,选择性作用于H1受体 作用强持久 非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障 进入中枢的量极少 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小,临床作用,抗过敏药 吸收很快和很好 绝大部分以原形经肾消除,哌嗪类抗组胺药,去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特,6、哌啶类H1受体拮抗剂,咪唑斯汀,Mizolastine,结构特点,一个芳环、三个含氮杂环 以碳-氮键的方式连接 两个胍基掺入在杂环中 氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中 只具有很弱的碱性 整体

28、分子相对稳定,作用,对H1受体有高度特异性和选择性 起效快、强效和长效 有效抑制其它炎性介质的释放 抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润 对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用,主要学习内容,重点药物 马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪 抗组胺药的基本结构 非镇静性抗组胺药,思考题,1.组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出一例药物名称。 2.写出化学名为N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。 3.根据H1受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药物的基本结构。,第五

29、节 局部麻醉药,local anesthetics,Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼,局部麻醉药作用机理,降低神经细胞兴奋性 不影响静息电位 阻断钠离子传导, 发挥作用 与钠离子通道的某个（些）位点结合 结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究,局部麻醉药分类,酯类（普鲁卡因） 酰胺类（利多卡因） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,一、酯类,共同的基本结构 酯的两部分 芳香酸 氨基醇,重点药物的学习内容,1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质

30、5，作用和代谢 6，同类药物 7，药物的构效关系,Procaine结构与命名,4-氨基-苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoicacid -2-（diethylamino）ethyl ester monohydrochloride,结构特点,构成酯的两部分,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例,古柯树叶,1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛,可卡因,1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine 1884年作为局部麻醉药正式应用于临床,可卡因的缺点,有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水

31、溶液不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,可卡因的结构简化,简化爱康宁的结构,合成的a-优卡因和-优卡因，都具有局部麻醉作用 莨菪烷双环结构非必要,苯甲酸酯类的研究,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用 启示: Benzocaine和Cocaine在结构上有联系,氨基苯甲酸酯类的研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用 奥索卡因（Orthocaine）和新奥索卡因（O

32、rthoformNew） 溶解度较小，不能注射； 若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用.,氨基苯甲酸酯类的研究,合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine,氨代烷基侧链 的重要性,Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构-相当于氨代烷基侧链的作用,Procaine 临床应用,至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,合成,性状,白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感 mp. 154157 易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶

33、于乙醚 其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应,还原性,在空气中稳定 对光线敏感，宜避光贮存,水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,鉴别反应,Procaine显芳伯胺的反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐 加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,Procaine 的结构改造,水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短,苯环上的变化,位阻 酯基的水解减慢 局部麻醉作用增强,部分酯类局部麻醉药,羟普鲁卡因 氨布卡因 美布卡因 丙美卡因,碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解,苯甲酸酯类局麻药的结构通式:,结构通式:,电子等排原理: 指和分子中的某些原子或基团具有类似的 电子

34、或立体构型的一些基团,用这些基团取代原 有分子中的那些原子或基团后,可使药物分子的 理化性质发生改变,从而影响药物的活性.,苯甲酸酯类局麻药的通式: 从普鲁卡因修饰得到的药物,构效关系,.活性 芳环上氨基以对位最强 .麻醉作用时间. X,构效关系,. N=3 最好 .氨基为仲胺，叔胺较好；烷基以C3-C4局部麻醉作用最强。,二、酰胺类,基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,盐酸利多卡因,LidocaineHydrochloride,结构与命名,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物,结构特点,酰胺键较酯键稳定 两个邻位均

35、有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢,合成,其它酰胺类局部麻醉药,丙胺卡因 吡咯卡因 甲哌卡因 布比卡因,三、其它类,用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,盐酸达克罗宁 DyclonineHydrochloride,氨基酮类,结构和命名,1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐,结构特点,以电子等排体-CH2-代替-O- 成酮类化合物,作用特点,很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久 毒性较Procaine低 只作表面麻醉药 由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉

36、注射,氨基醚类,二甲异喹和普莫卡因,氨基甲酸酯类,地哌冬和卡比佐卡因,脒类,非那卡因,四、局部麻醉药的构效关系,结构骨架,局部麻醉药的亲脂部分,局部麻醉药的亲水部分,局部麻醉药的中间部分,与全身麻醉药的区别,局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障 对脂溶性的要求与全身麻醉药不同,对脂溶性的要求,亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡 有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位 脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间 易于穿透血管壁，药物易被血流带走 使局部浓度很快降低,小结,重点药物 普鲁卡因和利多卡因 局麻药的分类 局麻药的基本结构 局麻药的构效关系,思考题,1、普鲁卡因的发现过程给我们哪些启示？ 2、根据普鲁卡因的稳定性，配制注射液时应注意什么？ 3、为什么利多卡因比普鲁卡因稳定性高？ 4、写出普鲁卡因、利多卡因的合成路线。 5、利多卡因和普鲁卡因酰胺除了局麻作用以外。还有什么作用？,