医科大学精品课件：4循环系统.ppt

1、,circulatory system agents,循环系统药物,第四章,循环系统图,维持生命最重要的系统,按药效分类,抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药,按作用靶点分类,作用于受体（、Ang等）药物,作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等) 药物,酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,第一节 -受体阻滞剂 adrenergic receptor block agents,分布：皮肤、粘膜血管，内脏血管 效应：血管收缩,胃肠平滑肌松弛。,2受体,分布：突触前，后膜（20%）,效应：(前膜)抑制去甲肾上腺素释放（后）皮肤、粘膜

2、血管收缩，胃、肠平滑肌松弛,1受体,1受体,效应：心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加,分布：心脏,2受体,分布：支气管，血管平滑肌,效应：扩张血管，支气管,b-受体阻滞剂分类,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔 选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 代表药物：普萘洛尔,1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有和两型,普萘洛尔的发现,20世纪B

3、lack提出对冠心病治疗新思路,19561957年Black开始寻找和研究受体阻剂,3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现,普萘洛尔的发现,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向,1964年正式用于临床,进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向,盐酸普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐,1-(1-Methylethyl)amino-3- (1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride,盐酸普萘洛尔结构特点,有一氨基丙醇侧链

4、属于芳氧基丙醇胺类化合物 具有碱性，可与盐酸成盐,盐酸普萘洛尔结构特点,含有一手性碳（C2) 有手性碳为S型，左旋体 R型活性弱，药用外消旋体,对热稳定 对光、酸不稳定,在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,普萘洛尔的代谢途径,脱烷基,脱氨基氧化,普萘洛尔的合成路线,杂质检验,橙红色,盐酸普萘洛尔的临床用途,心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速) 心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用） 抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心

5、脏和,引入易水解基团,血浆半衰期8min，用于室性心律失常,艾司洛尔,诱发哮喘的副作用,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔每周只需服12次,波吲洛尔药效可持续96h,纳多洛尔每日只需服一次,前药化,二、选择性1受体阻滞剂,受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔。,4-取代苯氧丙醇胺类化合物,选择性1受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性1受体阻滞剂,醋丁洛尔,酒石酸美托洛尔,(S)-3-异丙氨基-1-

6、对-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇L(+)-酒石酸盐,(S)-1-对-(2-甲氧乙基)苯氧基-3-(1-甲基乙基氨基)-2-丙醇L(+)-酒石酸盐,美托洛尔药用外消旋体 酒石酸为右旋体，所以酒石酸美托洛尔也可测得右旋性 酒石酸美托洛尔极易溶于水,体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h 主要以代谢物形式经肾脏排出体外,脱甲基,去氨基,氧化,氧化,氧化,酒石酸美托洛尔的合成路线,三、非典型受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。 同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用 设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物 用于重症

7、高血压和充血性心力衰竭,非典型受体阻滞剂,拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。 卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。,拉贝洛尔,卡维地洛,b受体阻滞剂的构效关系,第二节 钙通道阻滞剂 calcium channel blockers,窦房结细胞 （自律细胞）,心室肌细胞 （工作细胞）,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙

8、通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮类: 地尔硫 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明,一、L-型Ca2+通道阻滞剂的作用机制,处于关闭状态，且此时即使有外来刺激也不能开放,静息态,处于关闭状态，但遇到适当刺激时通道可打开,允许离子顺浓度差通过,维拉帕米 地尔硫,硝苯地平,静息态,二、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及其构效关系,硝苯地平,选择性钙通道阻滞剂,硝苯地平,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯,dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-

9、dihydropyridine-3,5-dicarboxylate,硝苯地平理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,硝苯地平体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性,硝苯地平的合成,Hantzsch反应,硝苯地平临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过速及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。,苯磺酸氨氯地平,2-(2-氨乙氧)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙酯-

10、5-甲酯苯磺酸盐,氨氯地平,1,4-二氢吡啶环的4位C4有手性,左旋体活性是右旋体的1000倍，右旋体几乎无降压作用，且导致不良反应,氨氯地平的代谢转化,C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂,其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂,尼莫地平,尼群地平,对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和而持久；用于各型高血压，尤其是老年性高血压,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。,2,6-位取代基应为低级烷烃。,3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则

11、激活钙通道。,若C4有手性，立体结构有选择作用。 4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。,二氢吡啶类药物立体结构,X-射线晶体学显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直,此构象是对钙拮抗必要的,二氢吡啶类药物的特点,扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过速及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。,地尔硫,三、苯并硫氮类钙通道阻滞剂,2-对甲氧基苯基,顺式,3-乙酰氧基,5-(2-二甲氨基）乙基,碱性，与盐酸成盐,酰胺,苯并七员环硫氮杂卓,地尔硫结构特点,有两个手性碳C2、C3 临床用顺式D-异构体 C2：S型，C3：S型,地尔硫结构特点

12、,盐酸地尔硫的代谢途径,地尔硫卓的用途,适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。 治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100，后者78。,苯并硫氮类药物的构效关系,四、苯烷基胺类钙通道阻滞剂,盐酸维拉帕米,人工合成的罂树碱衍生物,属苯烷胺类,脂肪叔胺氮原子呈碱性,含有一手性碳,药用外消旋体,维拉帕米的体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性； O-去甲基成为无活性代谢物； 半衰期为4-8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物

13、相似。,应用特点,临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用,五、其它类钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类 能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等,桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名,第三节 钠，钾通道阻滞剂 Sodium & Potassium Channels Blockers,心室肌细胞动作电位,心脏工作细胞动作电位0相除极主要是

14、Na+内流形成的,一、钠通道阻滞剂,钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。 钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用。,钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类,Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。 Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。 Ic类：为

15、重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。,（一） Ia类钠通道阻滞剂,从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱,硫酸奎尼丁,（9S）-6-甲氧基-辛可宁-9-醇 (9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol,奎宁环 quinuclidine,辛可宁 cinchonan,喹尼丁结构特点,含两个氮原子，喹啉不上的氮原子碱性弱，不易与酸成盐；喹核碱环上的氮原子为脂肪叔胺，碱性强，可与酸成盐 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S) 药用品为右旋体,翠绿色

16、,绿奎宁反应,硫酸喹尼丁应用,心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动,1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂盐酸美西律,1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐,1964年用作局部麻醉药物和抗惊厥药 1972年发现其抗心律失常作用 药用外消旋体,棕红色沉淀,白色沉淀,美西律 体内代谢,盐酸美西律的用途,缩短APD，相对延长ERP，降低心肌传导性；对正常窦房结和房室结无明显影响 用于室性心律失常，对心肌梗死和洋地黄中毒引起的室性心律失常效果较好,美西律的合成路线,1.3 Ic类钠通道阻滞剂,均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药

17、。,普罗帕酮 氟卡尼,二、钾通道阻滞剂,钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒,胺碘酮,又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆,钾通道阻滞剂代表药物,胺碘酮的发现,1961年，对Khellin 的结构改造得到胺磺酮。后被证明是一种新型抗心律失常药，其抗心律失常作用是通过阻

18、滞K+通道实现,1970s，作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用；用于其他药物治疗无效的严重心律失常,从植物阿米芹提取得到Khellin 用于治疗心绞痛等心血管疾病,（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐,盐酸胺碘酮理化性质,羰基鉴别反应,加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,碘分解,加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀,吸收与代谢特点,本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33-44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上脱乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。,胺碘酮的合成路线,胺碘酮的

19、临床用途,延长动作电位时程(APD)药(延缓复极） 不仅阻滞K+通道，还阻滞Na+、Ca2+通道，降低窦房结自律性，减缓传导，延长APD和ERP 对、受体有轻度阻断 广谱心血管疾病药，用于室上性、室性心律失常，尤其是房颤、房扑等效果明显。也可用于冠心病并发的心律失常,血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂,第四节,高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。 收缩压140mmHg 舒张压90mmHg,扩张血管,降低 血容量,利尿药 肾素-血管紧张素系统抑制药 钙通道阻滞剂 肾上腺素受体阻断药 交感神经抑制药 血管扩张药,抗高血压药,一、血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部

20、位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 合理药物设计的范例,血管紧张素转化酶(ACE),关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,453个氨基酸,无活性的10肽,活性的8肽,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Ang I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ang II,血管紧张素,导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量 最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强4050倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用,血管

21、紧张素对血压的调节作用,一、血管紧张素转化酶抑制剂,Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI,1954-1956年，Leonard T. Skeggs Jr.发现ACE,1965年，巴西科学家Srgio Henrique Ferreira 从南美蝮蛇毒液里分离出一种缓激肽增强因子,1967-1968年，John R. Vane 研究高血压的原因,1967-1971年，Ervin G. Erdos发现“kininase II”,并确定了其和ACE为同种物质,卡托普利的发现,1970年，Miguel Ondetti 合成出替普罗肽,1975年，Da

22、vid Cushman, Miguel Ondetti 合成出可以口服、非肽类的ACE抑制剂卡托普利,1970年，John R. Vane 发现从蛇毒液分离出的缓激肽增强因子可以抑制ACE，阻止Ang I向Ang II转化。从蛇毒液分离得到活性最强的替普罗肽,从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程,羧肽酶A与ACE假设的类比,Captopril与ACE相互作用,一、血管紧张素转化酶抑制剂,卡托普利,Captopril,1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,1-(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl-L-proline,S-型 L-型,S

23、-型,卡托普利结构特点,有两个手性碳,pKa = 3.7,卡托普利理化性质,呈酸性,pKa = 9.8,卡托普利水溶液易被氧化,浓度越高，pH值越大，越易被氧化；极少量的Cu2+、Fe3+可催化氧化,O,O,临床用途及不良反应,第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。 -SH引起的不良反应： 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； 味觉丧失、蛋白尿的副作用。,用-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，1984年在美国上市,同类药物依那普利,同类药物福辛普利,含

24、磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢； 如肾功能损伤，则在肝代谢； 无蓄积毒性。,ACEI类药物的构效关系,二、血管紧张素受体拮抗剂,Ang II受体拮抗剂的发展 沙拉新的发现,Ang II受体有多种亚型，AT1亚型对抗高血压最具临床意义。AT1主要分布于心、脑、血管、肾脏等，参与心肌、平滑肌收缩，调节醛固酮分泌,1970s初得到Ang II的类似物沙拉新(8肽)，但对受体选择性差，有部分激动作用，未能用于临床,Ang II受体拮抗剂的发展 先导结构的发现,1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗Ang II受体，

25、有较好的选择性，但作用很弱,得到可以口服，高活性的药物氯沙坦。其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。,Ang II受体拮抗剂的发展 结构改造,血管紧张素II受体拮抗剂-氯沙坦,2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1, 1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,2-Butyl-4-chloro-1-2-(1H-tetrazol-5-yl)1,1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-methanol,四氮唑基,具有酸性 pKa = 5-6,羟甲基,联苯基,咪唑（母核）,正丁基,氯沙坦的体内代谢,降压作用可持

26、续24h，用于原发性高血压,O,活性是原形药的10-14倍,氯沙坦作用特点,第一个上市的Ang II受体拮抗剂 Ang II受体拮抗剂直接阻断Ang II分子与相应受体的结合达到抗高血压作用 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用,Ang受体拮抗剂的构效关系,第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs,心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症.,常用抗心绞痛药,硝酸酯类 受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 其它,一、NO供体药作用机制,NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降

27、低血压； NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。,硝酸异山梨酯,1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯,2 HNO3 + 6 FeSO4 + 3 H2SO4,3 Fe(SO4)3 + 2 NO + 4H2O,FeSO4 + NO,Fe(NO)SO4,棕色,暗绿色,苦味酸 黄色,代谢,代谢,硝酸异山梨酯的代谢转化,硝酸异山梨酯的合成路线,硝酸异山梨酯的应用,用于冠心病、心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。,硝酸甘油,Nitroglycerin,1，2，3-丙三醇三硝酸酯,1,2,3-Propanetriol trinitrate,硝

28、酸甘油理化性质,带甜味的油状液体bp.145 有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状 在中性和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆,碱性下迅速水解为醇、烯或醛,理化性质鉴别反应,加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,硝酸甘油的生物转化和代谢,预防和治疗冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭和局部浅表性静脉炎。,硝酸甘油的应用,其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物,无肝脏首过效应，生物利用度达100%。,单硝酸异山梨醇,2. 非硝酸酯类药物,吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后24min即可起效，持续有效时间为67 hr；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，

29、无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。 硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。,吗多明,硝普钠,第六节 强心药 cardiac agents,慢性心功能不全是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。因常伴有显著的静脉充血，也称为充血性心力衰竭(CHF),强心苷类 非强心苷类 作用于受体的药物 减负荷药,抗心力衰竭药,强心药简介,亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力 临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF） 研究开发较困难

30、： 有多种疾病可造成心力衰竭； 病理过程尚未完全阐明。,强心药特点及其分类,特点：结构差别大，作用机制各不相同。 分类： 硝酸酯类 血管紧张素转化酶抑制剂 多巴胺类 钙敏化药：匹莫苯 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农 非特异性受体激动剂：多巴酚丁胺 强心苷类：地高辛,强心苷代表药物：地高辛,狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷,来源,地高辛是强心苷类药物典型代表 从毛花洋地黄的叶中提取得到,结构特点,五元不饱和内酯环，属强心甾烯,顺式稠合,反式稠合,D,C,B,A,糖基由三个-D-洋地黄毒糖组成,糖基部分的结构,糖基由三个D洋地黄毒糖组成,CH3,CH3,CH3,甲基与苷键在环的同侧为型,1，4-糖甙,N

31、aOH,作用机制,抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶(钠泵)活性，使Na+-K+交换减少，使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使Ca2+内流，膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用,临床应用及其安全性,主要用于各种充血性心力衰竭 安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近 使用时需加强血药浓度检测 中毒时会引起各种心律失常 临床仍以天然强心甙类为主,其他天然强心苷类药物,西地兰（毛花苷丙）,天然及半合成强心苷类药物构效关系,其他类型强心药,磷酸二酯酶抑制剂,多巴胺非特异性 受体激动剂,钙敏化药,第二节 钙通道阻滞剂 calcium channel blockers,调血脂药的分类,羟甲戊

32、二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,发现,1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin),抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血

33、浆胆固。因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。,发现,西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。,洛伐他汀是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,发现,mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）; lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）; 对药物的疗效和作用机制进行了研究。,活性较强，副作用较低,毒性较低,洛伐他汀,洛伐他汀,洛伐他汀的理化性质

34、,洛伐他汀贮存过程，其六元内酯环上的羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物,氧化,洛伐他汀的理化性质,内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少,体内活化,lovastatin是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂,洛伐他汀的代谢,作用机制和临床应用,当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。 细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。 用于原发性高胆固醇血症

35、和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。,同类药物阿托伐他汀,多取代吡洛衍生物 全合成品，药用其钙盐 辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。,活性必需,甲基可以用-OH等代替，仍可保持活性,可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉代替,侧链可以改变，仍保持活性,以乙基为好，也可为乙烯基,他汀类药物的构效关系,二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物,按结构可分为： 苯氧基烷酸类：吉非贝齐 烟酸类：烟酸 其他类,吸收抑制剂,外源性(小肠),吸收,胆固醇,内源性(

36、肝脏),生物合成,胆酸,代谢,树脂类药物,胆固醇酯、维生素D、甾体激素,生物转化,促进,他汀类药物,阻断,阻断,降胆固醇药物的作用部位及作用机制,1. 苯氧基烷酸类,苯氧基烷酸类降脂药的发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。 设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱。,1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。 药效学研究却意外发现其主要能降TG。 不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用C

37、lofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。,苯氧基烷酸类降脂药的发现,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床的约30个。 吉非贝齐是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物， 能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。,苯氧基烷酸类降脂药的发现,核受体PPAR-,诱导脂蛋白酯酶基因表达,脂蛋白酯酶增加,促进CM、VLDL中TG水解,苯氧基烷酸类药物（贝特类药物）,激活,降TG的苯氧基烷酸类药物作用机制,苯氧基烷酸类药物的构效关系,5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,2，2-二甲基-5-（2

38、，5-二甲基苯氧基）戊酸,吉非贝齐,吉非贝齐的代谢,苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特,口服生物利用度高，约90%被吸收， 能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%， 可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。,2. 烟酸类,烟酸即VB5 或 维生素PP 1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL； 降脂作用与其维生素作用无关。 羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。,烟酸,烟酸衍生物,烟醇,烟酸肌醇酯,降TG的烟酸类药物作用机制,3. 其他类,依西咪贝 为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。 右旋甲

39、状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。 考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。,依西咪贝,右旋甲状腺素,考来烯胺,第八节 抗血栓药 antithrombotic drugs,血栓形成过程,抗血栓药分类,1,抗血小板药,2,抗凝血药,3,溶血栓药,多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班,多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等,多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等,一、抗血小板药,血小板膜有多种受体、如凝血酶受体、ADP受体、5羟色胺受体等

40、。凝血酶等与其相应受体结合可激活血小板，使血小板形成并释放TXA2、ADP、5羟色胺。它们都可使血小板聚集。 抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体或血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活，从而抑制血小板的黏附和聚集。,（S）-2-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-乙酸甲酯,(S)-methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno3,2-cpyridin-5(4H)-yl)acetate,代表药：氯吡格雷,噻吩并四氢吡啶,手性碳：S型,氯吡格雷结构特点,前药,原形无活性,氯吡格雷的代谢转化,氯吡格雷的应用,选择性不可逆

41、地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。 预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。,阿司匹林 aspirin,老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间. 1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成。 分子水平上对药物作用靶点进行研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应证。,其他抗血小板药物,替罗非班,奥扎格雷,普拉格雷,二、抗凝血药,维生素K催化凝血因子II、VI

42、I、IX、X转变为活性型，使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为-羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+结合点，其再与血浆Ca2+结合后，这些凝血因子才具有凝血活性。 维生素K拮抗剂因其结构与维生素K相似，能阻止维生素K代谢，致使维生素K缺乏，导致有关凝血因子合成减少,3-(3-氧代-1-苯基丁基）-4-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮钠盐,4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-benzobpyran-2-one sodium salt,代表药：华法林钠,维生素K,华法林,结构与维生素K相似，为维生素K拮抗剂,属香豆素类化合物,苯并吡喃-2-酮,手性碳,药用外消旋体,S型异构

43、体,R型异构体,华法林的代谢转化,治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病。 治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。,华法林钠的应用,其他抗凝血药,戊聚糖钠 戊糖的甲基化衍生物，新型合成类凝血酶抑制剂，生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少，2002年首次在美国上市，临床用于预防静脉血栓，特别是外科手术后静脉血栓的形成。 阿加曲班 凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。,戊聚糖钠,阿加曲班,其他抗凝血药,都是2008年首次上市的口服抗凝血药，均可用于防治深静脉血

44、栓及和肺动脉血栓的形成。 利伐沙班 属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子抑制剂。 达比加群酯 属苯并咪唑衍生物，为前体药物，需在体内水解成达比加群才能抑制凝血酶活性，体外、体内实验和临床各项研究均显示其具有良好的疗效及药动学特性。,利伐沙班,达比加群酯,第九节 其他心血管系统药物 other miscellaneous circulatory system agents,其他心血管系统药物,一、作用于肾上腺素受体的药物,肾上腺素受体 突触前2受体（中枢2受体） 兴奋时，去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。 突触后1受体 被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。,1. 非选择性受

45、体拮抗剂,酚妥拉明 phentolamine 咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连。 短效抗高血压药。 主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象及充血性心力衰竭的治疗。,2. 选择性1受体拮抗剂,哌唑嗪 prazosin 喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连。 专一性1受体拮抗剂，对2受体无影响， 产生降压作用的同时，不引起心排出量增加 还能降低心脏负荷，用于充血性心力衰竭,3. 2 受体激动剂,可乐定 中枢性降压药，副作用较多，已少用。 甲基多巴 兴奋突触后膜2受体，使去甲肾上腺素分泌减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。,二、作用于血管平滑肌的药物,肼

46、曲嗪 hydralazine 1950年发现，为历史上第一个口服有效的降压药。 舒张小动脉平滑肌，增加心排出量和肾血流量。 主要的不良反应有头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，还可以引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎等免疫性疾病。 现已少用。,三、作用于交感神经末梢的药物,利血平 reserpine 萝芙木树根提取物几种生物碱之一。 在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物。 1918年，发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用。 reserpine从提取物分离和鉴定出来，作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用。,利血平的理化性质,在光和热的影响下，C-3位上发生差向异构

47、化现象，生成了3-异利血平，为无效异构体。 在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸。 在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3，4-二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物。 需避光保存。,利血平的作用机制和临床应用,抑制转运Mg2+-ATP酶的活性， 进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放。 导致神经末梢递质耗竭， 肾上腺素能传递受阻。 为历史悠久的抗高血压药。 用于轻、中度高血压，兼有安定作用。 副作用较多，鼻塞、嗜睡和腹泻等。,作用机制相似的其他药物,胍乙啶 guanethidine，用其硫酸盐 具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用， 起到和reserpine相似的耗竭神经递质的作用，降低血压。 不能透过血脑屏障，没有中枢神经反应，但会出现体位性低血压等其他反射反应。,