医科大学精品课件：第192021章 抗高血压药.ppt

1、第,章,19、20、21,药理学教研室 左长清,抗高血压药,人民网 2005年,概 述,高血压： 成人在静息状态下： 收缩压140mmHg (18.7kPa) 或 舒张压90mmHg (12.0kPa),病因： 原发性高血压占90%，原因不明确 继发性高血压占510%,概 述,血压 = 心输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量 外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液 的粘滞度等 神经：交感神经 体液：肾素血管紧张素醛固酮系统,血压,概 述,1.利尿降压药：氢氯噻嗪 2.肾素-血管紧张素系统抑制药 3.钙通道阻滞药：硝苯地平 4.交感神经抑制药： 5.血管扩张药：,第一节

2、作用部位及分类,1）ACE抑制药： 卡托普利 (captopril) 2）AT1受体阻断药： 氯沙坦 (losartan),1）中枢性降压药：可乐定 (clonidine) 2）神经节阻断药：樟磺咪芬 3）去甲肾上腺能神经末梢阻滞药：利血平 (reserpine) 4）肾上腺素受体阻断药：,1）直接扩血管药： 肼屈嗪，硝普钠 2）钾通道开放药： 吡那地尔 3）5-HT受体阻断药：酮色林,第二节 常用抗高血压药物,第一线抗高血压药是：利尿药、肾素-血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、受体阻滞药。,特点: 基础药物 口服有效 降压作用确切、温和、持久、平稳 长期用药无耐受性,利尿药,血管紧张素原,

3、血管紧张素,血管紧张素,特异性受体 （AT1、AT2）,肾素,ACE,缓激肽,无活性肽,构成,ACE inhibitor,肾素血管紧张素系统抑制药,（一）增加外周血管阻力 直接收缩血管，升高血压 促进外周去甲肾上腺素能神经传递 增加中枢交感神经放电活动 刺激儿茶酚胺从肾上腺髓质释放,功能,肾素血管紧张素系统抑制药,（二）改变肾功能 对钠重吸收及排泄的直接作用 促进醛固酮从肾上腺皮质的释放 降低肾血流量,肾素血管紧张素系统抑制药,功能,（三）改变心血管结构 非血流动力学介导作用 血流动力学介导作用,肾素血管紧张素系统抑制药,功能,卡托普利 Captopril,肾素血管紧张素系统抑制药,1.抑制A

4、CE的活性 2.对血流动力学的影响 对动脉及静脉均有扩张作用，使外周阻力降低、血压下降,卡托普利,药理作用,3.抑制心肌肥厚和抗血管病理性重构作用 降低心脏前后负荷 减少Ang的生成 减轻醛固酮的促进心肌间质纤维化作用,药理作用,卡托普利,4.保护血管内皮细胞 减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成 5.增加胰岛素敏感性,药理作用,卡托普利,1.抑制循环及局部组织中的ACE,作用机制,卡托普利,2.减少缓激肽的降解 ACE与激肽酶是同一物质 3.抑制交感神经递质的释放,作用机制,卡托普利,1高血压 2充血性心力衰竭 3心肌梗死 4糖尿病肾病： （FDA指定的ACEI）,临床应

5、用,卡托普利,首剂低血压 咳嗽：频繁干咳 高血钾 妊娠和哺乳：畸胎、死胎 血管神经性水肿,不良反应,卡托普利,雷米普利片,起效缓慢，作用持续达24h,起效较快，作用超24h,依那普利,雷米普利,1.不引起反射性心率增快、直立性低血压也少见 2.不出现水钠潴留现象、不易产生耐受性 3.预防、逆转心肌、血管肥厚；保护肾脏 4.改善胰岛素抵抗、不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱,肾素-血管紧张素系统抑制药,抗高血压特点,疗效好，不良反应少，乐于接受,受体水平阻断RAS，作用专一 对AT1受体有高亲和力。 不影响ACE，不产生与缓激肽有关的咳嗽。 缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的对心血管保护作用。 AT

6、1受体拮抗药与ACEI合用，对减轻心肌重构、降压、降低血浆醛固酮和NE，有良好的相加作用；不良反应没有增加，好于一药单用。,血管紧张素受体阻断药,氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎替沙坦,钙通道阻滞药，又称钙拮抗药，是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。,钙通道阻滞药,胞外Ca2+内流 细胞膜钙通道 Na+/Ca2+交换 漏通道 胞内Ca2+释放,细胞内钙的调节,1.生理状态 参与多项生理、生化反应，细胞内的Ca2+在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用 2.病理状态 细胞内钙超载是触发细胞损伤的重要因素,Ca2+的病理生理意义,1.电压依赖性Ca2

7、+通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel） 最具药理学意义 T型钙通道（transient calcium channel） N型钙通道（neuronal calcium channel） 2.受体操纵Ca2+通道（ROC）,Ca2+通道类型及分子结构,L型钙通道,Ca2+通道类型及分子结构,1.选择性钙通道阻滞药 I类 苯烷胺类 如：维拉帕米(verapamil) 加洛帕米 噻帕米 II类 二氢吡啶类 如：硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平 尼群地平 氨氯地平 尼莫地平 III类 地尔硫卓类 如：地尔硫卓 (diltiazem) 克仑硫卓

8、 二氯夫利,Ca2+通道阻滞药分类,2.非选择性钙拮抗药 IV类 氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪，桂利嗪 利多氟嗪 V类 普尼拉明类 如：普尼拉明 VI类 其他类 如：哌克昔林,Ca2+通道阻滞药分类,Resting State Open State,Inactive State,A,I,A,A,I,I,A: Activation Gate I: Inactivation Gate,作用机制,钙通道阻滞药,（一）钙通道阻滞药与钙通道的结合方式,作用机制,钙通道阻滞药,（二）钙通道阻滞药的作用特点 1.电压依赖性 2.频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物,作用机制,钙通道阻滞药,（一）对心脏的作用 1

9、. 负性肌力作用 2. 负性频率和负性传导作用 3. 保护缺血心肌作用 4. 抗心肌肥厚作用,药理作用,钙通道阻滞药,（二）对平滑肌的作用 1.血管平滑肌 舒张动脉血管，增加冠状动脉流量 2.其他平滑肌 松弛支气管平滑肌，也能松弛胃肠道、 输尿管及子宫平滑肌。,药理作用,钙通道阻滞药,（三）抗动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害，抑制平滑 肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺 应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。,药理作用,钙通道阻滞药,（四）对红细胞和血小板的作用 1.对红细胞膜有稳定作用 降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力， 降低血液粘滞度。 2.对血小板活化有

10、抑制作用 阻止血小板的聚集与活性产物的合成、释放。,药理作用,钙通道阻滞药,（五）对肾脏的作用 1.降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小 球滤过率。 2.抑制肾小管对水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。 3.抑制肾脏肥厚 （六）逆转肿瘤细胞对某些药物的耐药性,药理作用,钙通道阻滞药,1.防治心绞痛 变异型心绞痛 劳累型心绞痛或稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛,临床应用,钙通道阻滞药,2.抗高血压 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力 二氢吡啶类药硝苯地平用于控制严重高血压 维拉帕米和地尔硫卓可用于轻、中度高血压,临床应用,钙通道阻滞药,抗高血压优点,1.主要降低外周血管阻力和后负荷，而不减

11、少心输出量 2.降低血压的同时，并不降低重要部位（心、脑、肾）的血流量 3.可预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚 4.对血脂、血糖、尿酸及电解质等无不良影响,临床应用,钙通道阻滞药,3.治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的 心律失常有良效。,临床应用,钙通道阻滞药,临床应用,4.脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛,钙通道阻滞药,5.其他,临床应用,钙通道阻滞药,1.常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿 2.严重的不良反应如低血压 3.心力衰竭、心动过缓或心脏停搏,不良反应,钙通道阻滞药,（异搏定）,【药理作用】 1

12、.抑制心脏作用 2.舒张血管作用 3.减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的 耐药性作用,维拉帕米（verapamil）,常用的钙通道阻滞药,（异搏定）,维拉帕米（verapamil）,常用的钙通道阻滞药,【临床应用】 1.室上性心动过速 2.心绞痛 3.高血压,(心痛定),【药理作用】 1.对心脏的作用 2.对平滑肌的作用,硝苯地平（nifedipine）,常用的钙通道阻滞药,【临床应用】 1.抗心绞痛 变异型心绞痛首选 2.抗高血压 不同程度高血压 3.肺动脉高压症 4.其他：雷诺综合征,(心痛定),硝苯地平（nifedipine）,常用的钙通道阻滞药,特点： 亲脂性大，对脑血管选择性高，扩脑血管作用

13、强 治疗脑血管痉挛、脑缺血、蛛网膜下腔出血 不良反应的发生率低,尼莫地平（nimodipine）,常用的钙通道阻滞药,【临床应用】 1.抗高血压：轻、中度高血压 2.抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 3.抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑 4.治疗肥厚型心肌病,地尔硫卓（diltiazem）,常用的钙通道阻滞药,普萘洛尔(propranolol) 卡维地洛(carvedilol),受体阻断药,药理作用 阻断心脏1受体，减少心输出量 阻断肾脏1受体，抑制肾素分泌 阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜2受体，抑制其正反馈作用 阻断中枢受体，发挥中枢降压作用 增强PGI2的合成,受体阻断药,普萘洛尔(p

14、ropranolol),单独应用可治疗轻、中度高血压 与噻嗪类尿药及血管扩张药合用，治疗中、重度高血压 对伴有心排出量和肾素活性偏高者，以及对伴有心绞痛和脑血管病变者效果较好 个体差异较大；不可突然停药,受体阻断药,普萘洛尔(propranolol),可乐定 Clonidine,【药理作用】 中枢性降压作用 镇静作用 抑制胃肠运动和分泌作用,中枢性抗高血压药,可乐定 Clonidine,【作用机制】 1.激动中枢咪唑啉受体（I1受体），外周交感神经张力(主要降压作用点) 2.激动中枢抑制性神经元突触后膜2受体 3.增强迷走神经的反射性心率减慢作用 4.激动外周交感神经末梢突触前膜2受体及其相邻

15、的咪唑啉受体，产生负反馈作用,中枢性抗高血压药,【临床应用】 中度高血压，常用于其他降压药无效时 静脉滴注给药用于高血压危象,可乐定 Clonidine,中枢性抗高血压药,莫索尼定（moxonidine）,第二代中枢性降压药 激动中枢咪唑啉受体而发挥降压作用 生物半衰期较长，每日一次用药 用于轻、中度高血压患者 对2受体作用弱，不良反应较少,中枢性抗高血压药,去甲肾上腺素能神经末梢阻断药,利血平（reserpine） 抑制囊泡的摄取功能使囊泡空虚,哌唑嗪 (prazosin) 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪（doxazosin） 乌拉地尔（urapidil）,受体阻断药,受体阻断药,

16、高度选择性阻断突触后膜1受体容量血管和阻力血管扩张血压下降,哌唑嗪 (prazosin),【特点】 不引起心率加快、对心输出量无影响。 不损害肾功能、不增加肾素分泌 降血脂：降低血浆TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL，减轻冠脉病变。 对糖耐量无影响,受体阻断药,【临床应用】 轻度至重度原发性高血压或肾性高血压 强心苷、利尿药治疗无效或疗效欠佳的充血性心力衰竭患者,哌唑嗪 (prazosin),【不良反应及注意事项】 部分病人首次给药后出现“首剂效应”，即症状性体位性低血压，表现晕厥、心悸、意识消失 措施：首剂量0.5mg，睡前服用可避免,（一）直接扩血管药 1.舒张血管平滑肌外周阻力BP

17、 2.扩张血管，反射性交感神经兴奋，增加心率、心力，CO和心肌耗氧量 3.提高血浆肾素活性和水钠潴留,血管扩张药,硝普钠（Sodium Nitroprusside）,硝普钠NO鸟苷酸环化酶cGMP生成抑制PKC磷酸化Ca2+内流、Ca2+释放胞浆内Ca2+动脉和静脉均舒张，BP,应用 - 高血压危象、高血压脑病 - 严重高血压合并心肌梗塞或左心衰竭,特点,- 起效快（约1min），作用强 - 短效停药5min内血压回升 - 需iv drip,硝普钠（Sodium Nitroprusside）,不良反应 - BP头痛、心悸、出汗、呕吐 - 滴注过快可导致过度降压， - 过量可致氰化物中毒，产生恶

18、心、耳鸣 肌痉挛 药液应新鲜配置并避光使用,硝普钠（Sodium Nitroprusside）,激活平滑肌细胞的k（ATP）胞内K+外流胞膜超极化Ca2+内流小A舒张BP,钾通道开放药,用于轻、中度高血压(吡那地尔) 用于难治性的严重高血压(米诺地尔),确切降压 稳定血压 阻断RAS,高血压治疗的新概念,1. 根据病情程度选药 2. 根据合并症选药 3. 按药物作用特点联合用药 4. 平稳降压 4. 个体化治疗,抗高血压药的合理应用,思考题,1抗高血压药物可分为哪几类？每类各举一代表药 2抗高血压药物通过哪些环节起作用？ 3试述ACE抑制药的药理作用和作用机制？ 4简述钙通道阻滞药对心肌的主要药理作用,