医科大学精品课件：8.1抗生素(二).ppt

1、三、非经典的-内酰胺抗生素 及-内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉烷类 单环-内酰胺类抗生素,-内酰胺酶,-内酰胺酶为细菌产生的自身保护性酶。 是细菌产生耐药性的主要机制。,-内酰胺酶抑制剂:,Clavulanic Acid Sulbactam,它能有效抑制细菌所产生的-内酰胺酶， 而其本身也有一定的抗菌活性。,克拉维酸钾ClavulanatePotassium,又名棒酸,由-内酰胺和氢化噁唑骈合 ClavulanicAcid的环张力比Penicillins要大得多 C-6 无酰胺侧链存在 易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻 在氢化噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯

2、基醚结构,【结构特点】,不可逆竞争性抑制内酰胺酶,【作用机制】,【复方制剂】,克拉维酸+阿莫西林 -治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染,奥格门汀,舒巴坦钠 Sulbactam Sodium,青霉烷砜类 一种不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂,广谱的酶抑制剂 与阿莫西林合用时，能显著提高抗菌作用，治疗对阿莫西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染,【制剂及前药】,舒他西林 双酯结构的前体药物 Ampicillin与Sulbactam 1：1 以次甲基相连形成 口服后迅速吸收 非特定酯酶的作用水解 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam 优力新/舒安新 Sulbacta

3、m+Ampicillin,三唑巴坦,新的不可逆的竟争性-内酰胺酶抑制剂 抑酶谱的广度和活性远远超过克拉维酸 和舒巴坦,【其它-内酰胺酶抑制剂】,氨曲南 Aztreonam,单环-内酰胺类抗生素,在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于-内酰胺环打开 C-2位的-甲基可以增加Aztreonam对-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基,【结构特点】,【抗菌谱】,抗菌谱广（G-G+），耐酶，能透过 血脑屏障，副反应少,【临床应用】,呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等,耐受性好，副作用发生机会少 未发生过敏性反应 与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性

4、过敏反应 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱-内酰胺抗生素的一个新的方向,【氨曲南的特点】,【小结】,1、抗生素的分类 2、-内酰胺类抗生素 的结构特点 3、青霉素G的结构、性质、作用机制（抑制细菌 细胞壁的合成）、缺点、结构改造的思路及 各类半合成青霉素的代表药物的名称 4、苯唑西林钠结构特征及作用特点：既耐酸 又耐酶 5、阿莫西林的结构、作用特点：广谱,6、头孢菌素类药物的结构特点及稳定性、 结构改造的部位,会判断合成所需的基本原料是 7-ACA还是7-ADCA 7、头孢氨苄的结构、临床应用 8、克拉维酸钾的结构、作用机制及复方制剂 9、舒巴坦钠形成的前药 10、氨曲南的结构特征,第二节

5、 四环素类抗生素 Tetracycline Antibiotics,四环素是由放线菌产生的或半合成的具有四个环基本骨架的一类广谱抗生素。 可分为天然（即由放线菌直接产生）和半合成两类：,天然的有：金霉素、土霉素、四环素,基本骨架：氢化并四苯,四环素 Tetracycline,（1）酸碱性,两性化合物，能与酸或碱成盐,临床上用其盐酸盐,【理化性质】,（2）稳定性,干燥条件下固体比较稳定，但遇日光变色 酸性和碱性的条件下不够稳定,酸性消除,6,5a,C-6上的羟基和C-5a上的氢反式消除反应,无活性,酸性异构化C4上-N(CH3)2,脱水产物及差向异构体的活性减弱或消失，并导致毒副作用,碱性异构化

6、（C6-OH）内酯结构,6,（3）与金属离子形成螯合物,钙或镁离子黄色不溶性的钙盐或镁盐 铁离子红色络合物 铝离子黄色络合物,Tetracyclines的钙离子络合物,影响药物的吸收 不利于钙离子、铁离子的吸收 黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 小儿 牙齿变黄色 孕妇 产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 小儿和孕妇及哺乳期妇女 应慎用或禁用,Question:四环素类药物能否与牛奶等富含 Ca2+、Fe3+的食物一同食用？,【作用机制】,能与细菌蛋白体30S亚基结合，干扰细菌 蛋白质的合成。,【抗菌谱】,对G+、G-均有作用 对某些立克次体、病毒、原虫都有一定作用,【缺点】,-耐药现象 较严重 -

7、毒副作用 较多 -有一定的骨髓抑制作用,增加稳定性 解决耐药性,【结构改造】,美他环素 （甲烯土霉素）,米诺环素,【小结】,1、四环素的结构特征、理化性质（酸碱条件下不 稳定、与金属离子络合）、作用机制（抑制细菌核 糖体蛋白质的合成）,第三节 氨基糖苷类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics,该类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和某些细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。,结构通性,氨基环醇 氨基糖（单糖或多糖）,2-脱氧链霉胺 2-Deoxystreptamine,放线菌胺 Spectinamine,碱性 脂溶性低,苷,分类,链霉素 卡那霉素类 庆大霉素类 新霉素类,新霉素

8、核糖霉素 巴龙霉素,链霉素（Streptomycin）,第一个氨基糖甙类抗生素,链霉胍,链霉糖,N-甲基葡萄糖,有三个碱性中心，可和酸成盐，临床用硫酸盐,【临床应用】,对结核杆菌的抗菌作用很强 治疗各种结核病 结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核 对尿道感染、肠道感染、败血症等有效 与Penicillin 合用有协同作用,【缺点】,耐药性 对第八对脑神经有损害 肾毒性,卡拉霉素（Kanamycin ）,含三个组分：A、B、C， 使用以A组分为主的硫酸盐,广谱 对G-杆菌、G+菌和结核杆菌都有效 临床上用于败血病，心内膜炎，呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等 对听觉神经和肾脏有毒性,【简介】,稳定性较

9、好 -加热或酸碱条件下不失去抗菌活性 对R因子酶不稳定 -氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷磷酸转移酶（APH） 氨基腺核苷转移酶（ANT） 氨基糖苷乙酰转移酶 （AAC）,【稳定性】,【结构改造】,对特定的羟基或氨基进行改造 寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖甙类 抗生素,【结构改造】,阿米卡星（Amikacin）,将氨基羟丁酰基侧链引入Kanamycin A分子的链霉胺 L-（-）型 （）型抗菌活性降低一半,对Kanamycin敏感菌有效 对Kanamycin有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用 对上述细菌所产生的各种转移酶稳定 血药浓度较Kanamycin高 毒性较小，注射给药,阿米卡星优点

10、,【小结】,1、氨基糖苷类药物：链霉素的缺点 2、卡拉霉素产生耐药性的原因及结构改造 的方法，改造后的药物名称：阿米卡星,第四节 大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics,【简介】,由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素 结构特征 内酯结构的十四元或十六元大环 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙,麦迪霉素,红霉素,螺旋霉素,对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 -可丧失或降低抗菌活性,【稳定性】,大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化，产生空间阻碍 增加对酸的稳定性 增高血药浓度 延长作用时间 降低毒性 乙酰螺旋霉素 双乙酰麦迪霉素 红霉素乙酯,【结构改造】,红霉素

11、Erythromycin,红色链丝菌产生 已分离出A、B、C三种成分 -三者的差别 A：C-12=-OH，C-3=-OCH3 B： C-12=-H，C-3=-OCH3 C: C-12=-OH，C-3=-OH,【来源】,红霉内酯环,克拉定糖,去氧氨基糖,碱性甙,【结构特点】,【结构特点】,红霉内酯环,14原子大环 -无双键 -偶数碳上有六个甲基 -9位羰基 -C-3、C-5、C-6、C-11、 C-12共有五个羟基 C-3与克拉定糖相连 C-5与氨基去氧糖连接,不稳定性 多个羟基及9位羰基 在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合,【理化性质】, 水溶性小，只能口服,酸性条件下易发生分子内脱水

12、环合,【抗菌谱】,对G+有很强的抗菌作用 对G-百日咳杆菌、流感杆菌、 淋球 菌、脑膜炎球菌等亦有效 而对大多数肠道G-杆菌则无活性,【临床应用】,耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性 链球菌引起的感染的首选药物,【结构改造】,水溶性前药成盐，增加水溶性 与乳糖醛酸成盐，可注射用,酯类前药将5位的氨基糖2氧原子 上制成各种酯的衍生物,5,半合成衍生物,C-9羰基进行改造,罗红霉素抗菌活性强，口服吸收迅速， 组织分布广，肺组织浓度高， 副作用小，多用于儿科,阿齐霉素 对G-杆菌作用强，组织浓度 较高，t1/2长,克拉霉素 耐酸，血药浓度高而持久，与红 霉素相比体内活性强，毒性小， 用量小,6,C-6

13、位改造,C-8位改造,氟红霉素,泰利霉素（Telithromycin）,第一个酮内酯类抗生素,【小结】,1、大环内酯类抗生素的结构特征 2、红霉素的结构特征、理化性质、缺点（不 耐酸，水溶性小）、对其结构改造的思路和方 法及代表药物,第五节 氯霉素类抗生素 Chloramphenicol Antibiotics,主要有氯霉素和甲砜霉素 氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌Streptomyces Venezuelae培养滤液中得到，确立分子结构后次年即用化学方法全合成，并应用于临床,氯霉素 Chloramphenicol,【结构特点】,2个手性中心 4个旋光异构体 仅1R，2R（-）或D（-）苏

14、阿糖型（Threo）有抗菌活性，临床使用,【立体化学】,【理化性质】, 稳定性 干燥条件下较稳定， 水溶液在中性、弱酸性（pH 4.57.5）较稳定, 水解性,强碱性（pH 9以上） 氯水解 强酸性（pH2以下） 酰胺水解,【作用机制】,氯霉素作用于细菌细胞中核糖体的50S亚基，能特异性地阻止mRNA与之结合，从而干扰细菌蛋白质的生物合成中的延伸阶段。,氯霉素对G-的作用强于G+。可用于治疗伤寒与副伤寒、斑疹伤寒。 主要副作用：骨髓抑制，引起再生障碍性贫血（发病率低，但死亡率高）；婴儿用药容易导致灰婴综合征。,【临床应用】,【结构改造】, 前药成酯（3位-OH） -降低毒性，改善味觉，增加酯溶

15、性,甲砜霉素(Thiamphenicol) -抗菌活性增强,【合成类似物】,【小结】,氯霉素的稳定性和水解性，缺点及 改造方法,头孢氨苄合成的一个主要原料是 a. 6APA b. 6ACA c. 7ACA d. 7APA e. 7ADCA,各种青霉素在化学上的主要区别在于 a. 形成不同的盐 b. 不同的酰基侧链 c. 分子的光学活性不一样 d. 分子内环的大小不同 e. 聚合的程度不一样,青霉素分子中所含的手性碳原子数应为 A.一个 B.两个 C.三个 D.四个 E.五个,青霉素结构改造的目的是希望得到 a. 耐酶青霉素 b. 广谱青霉素 c. 价廉的青霉素 d. 无交叉过敏的青霉素 e. 口服青霉素,.属于半合成抗生素的药物有 a. 氨苄青霉素 b. 氯霉素 c. 土霉素 d. 盐酸米诺环素 e. 强力霉素,下列哪些药物属于 -内酰胺酶抑制剂 a. 氨苄西林 b. 克拉维酸 c. 噻替哌 d. 舒巴坦 e. 阿卡米星,思考题,1、简述-内酰胺抗生素的分类、结构特点及其作用机制 2、举例说明耐酶、耐酸和广谱青霉素的结构特点 3、举例说明如何对Erythromycin进行结构改造以使其增加水溶性和酸稳定性 4、6-APA 7-ACA 7-ADCA是如何得到的？,